Кожные пробы с аллергенами обычно положительны при обеих формах наследования. Этиотропная терапия заболевания не разработана. Лечение носит симптоматический характер. Необходима пожизненная профилактическая антибиотикотерапия. Прогноз для жизни сравнительно благоприятный, пациенты могут доживать до 18–20 лет.

1.3.3.Группа III. Преимущественно дефициты антител

Дефициты антител — наиболее частые формы ПИД. Снижение антителообразования может быть обусловлено:

нарушением количества и дифференцировки В-клеток;

нарушением ответа В-клеток на сигналы Т-лимфоцитов.

В классификации 2022 г. в этой группе выделяют 46 заболеваний в четырех подгруппах:

Подгруппа 1. Заболевания, для которых характерно резкое снижение всех изотипов сывороточных иммуноглобулинов с глубоким снижением или отсутствием В-клеток, агаммаглобулинемия. В эту подгруппу ходят BTK-дефицит (Х-сцепленная агаммаглобулинемия), дефицит тяжелых цепей µ, дефицит IgA, дефицит Igβ, BLNK-дефицит, дефицит транскрипционного фактора Е47.

Подгруппа 2. Заболевания, для которых характерно резкое снижение как минимум двух изотипов сывороточных иммуноглобулинов с нормальным или низким числом В-клеток, фенотип ОВИН. В эту подгруппу входит ОВИН с неизвестным генетическим дефектом, PIC3CD-дефицит, PIC3R1-дефицит, CD19-дефицит, CD81-дефицит, CD20-дефицит, CD21дефицит, TACI-дефицит, дефицит BAFF-рецептора, NFKB1-дефицит, NFKB2-дефицит и другие фенотипы.

Подгруппа 3. Заболевания, для которых характерно резкое снижение сывороточных IgG и IgA с нормальным или высоким IgM и с нормальным числом В-клеток. В эту подгруппу входят AID-дефицит, UNGдефицит и др.

Подгруппа 4. Дефициты изотипов, легких цепей или функциональные дефициты с обычно нормальным числом В-клеток. В эту подгруппу входят заболевания, вызванные мутациями и делециями тяжелых цепей иммуноглобулинов (хромосома 14q32), дефицит каппа-цепей,

29

изолированный дефицит субклассов IgG, селективный дефицит IgA, дефицит специфических антител с нормальным уровнем В-клеток и иммуноглобулинов, селективный дефицит IgM, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.

Манифестация иммунодефицита имеет место, как правило, с 6- месячного возраста, когда снижается уровень пассивно полученных от матери IgG.

В отличие от пациентов с Т-клеточным дефицитом, имеющих повышенную чувствительность к оппортунистическим инфекциям, пациенты с дефицитом антител обычно не страдают от грибковых и вирусных инфекций (за исключением пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией, чувствительных к энтеровирусам с развитием энтеровирусного энцефаломиелита). У пациентов с гипогаммаглобулинемией имеют место рецидивирующие бактериальные инфекции преимущественно респираторного и пищеварительного тракта. Возбудители инфекционных заболеваний — в основном пиогенные бактерии (например, Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aureginosae).

Большинство пациентов с дефицитами антител могут вести нормальный образ жизни при условии постоянной заместительной иммуноглобулинотерапии и профилактики антибиотиками. В ряде случаев требуется дополнительная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При поздней диагностике и отсутствии адекватного лечения первичные дефекты антител могут привести к развитию серьезных патологий

иранней смерти пациента. Некоторые формы дефицита антител могут быть вторичными по отношению к Т-клеточному дефициту, что ухудшает прогноз

иизменяет подходы к терапии.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Впервые заболевание описано в 1952 году О. Брутоном. Встречается с частотой 1–5:1 000 000 новорожденных. Заболевание обусловлено нарушением процессов дифференцировки и созревания В-лимфоцитов в костном мозге.

Наиболее частой является Х-сцепленная форма заболевания, которую вызывают мутации гена протеинкиназы Btk . Ген BTK экспрессируется во всех гемопоэтических клетках, за исключением ПК и Т-лимфоцитов. В результате мутации задерживается созревание В-клеток на уровне пре-В- лимфоцитов.

Описаны случаи сходные по клиническим признакам, однако имеющие аутосомно-рецессивный характер наследования с мутациями в других генах, продукты которых обеспечивают функционирование BCR: выявляют мутации разных генов на хромосомах 10, 14, 22, 17, кодирующих тяжелые - цепи иммуноглобулинов и адаптерный белок SLP-65.

Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного

30

отсутствия иммуноглобулинов в крови до снижения их концентрации и уменьшения количества зрелых В-лимфоцитов.

Полная блокировка созревания В-лимфоцитов является прогностически неблагоприятной. Характерный признак этого дефекта — отсутствие клеток, экспрессирующих иммуноглобулиновые рецепторы.

Клинические проявления Х-сцепленной агаммаглобулинемии возникают только у мальчиков, начиная со второго полугодия жизни. В первые шесть месяцев жизни дети растут и развиваются нормально, их вакцинация происходит без осложнений. Первые клинические симптомы возникают в 7– 11 месяцев и проявляются бактериальными инфекциями. У 50% больных детей выявляют кишечные инфекции, в дальнейшем у детей сохраняется неустойчивый стул; затем присоединяются бактериальные инфекции респираторного тракта (пневмония, обструктивный бронхит), острый пиелонефрит, пиодермия, гнойный конъюнктивит, а также сочетания указанных заболеваний. К 2–3 годам бактериальные инфекции принимают затяжной, рецидивирующий характер (на 1 больного приходится от трёх до восьми очагов хронической бактериальной инфекции). При отсутствии своевременной диагностики формируются стойкие бактериальные очаги хронической инфекции. Характерно возникновение тяжелых пиогенных инфекций: синуситов, отитов, бронхитов, пневмоний, пиодермий, септических артритов (бактериальных или хламидиозных), септицемий, менингитов, энцефалитов. Хронические заболевания дыхательных путей (хронический бронхит, хроническая пневмония) развиваются у 87% больных. Почти половина больных детей в раннем возрасте переносит деструктивную пневмонию. В 75% случаев пневмония осложняется экссудативным гнойным плевритом и поражением ЛОР-органов в виде гнойных гайморитов, отитов.

На коже возникают фурункулы, абсцессы, флегмоны. Выявляют также гнойные конъюнктивиты, септический эндокардит, парапроктиты, пиелонефрит, хроническую диарею и мальабсорбцию и др. Возбудителями синопульмональных инфекций чаще всего становятся Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus. Mycoplasma служит частой причиной развития инфекционных заболеваний респираторного и урогенитального тракта. Кроме того, в 5–8% случаев микоплазмы вызывают рецидивирующие конъюнктивиты. Диарею вызывают кишечные бактерии или Giardia lamblia. Например, Giardia lamblia вызывают хроническую диарею и мальабсорбцию, Campylobacter jejuni также может быть выделен у больных с диареей, персистирующей многие недели.

Клеточный иммунный ответ у больных не страдает, поэтому туберкулез, вирусные и грибковые инфекции выявляются не чаще, чем в остальной популяции. Исключение составляют вирусные гепатиты, инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, вызывающими персистирующий менингоэнцефалит. Хронический менингоэнцефалит может быть ассоциирован с дерматомиозитом или существовать отдельно от него. Усугубляют тяжесть течения воспалительного процесса энтеровирусы и

31

Ureaplasma urealyticum. С возрастом у таких детей выявляют отставание в росте; в результате хронической бронхо-легочной патологии возникает деформация пальцев рук (симптом «барабанных палочек»), изменяется форма грудной клетки, отмечается гипоплазия лимфатических узлов и миндалин. Хронические синуситы выявляют более чем у 30% больных. Рецидивирующие бронхиты и пневмонии могут развиваться даже на фоне проводимой заместительной терапии иммуноглобулинами и зачастую приводят к развитию бронхоэктазов. Это происходит ввиду того, что вводимые IgG с трудом достигают слизистых оболочек и не могут обеспечить эффективную защиту от локальных инфекционных поражений, осуществляя при этом защиту от системных инфекций (таких как сепсис, менингит, менингоэнцефалит).

У20% больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией развиваются артриты, возбудителями которых могут быть пиогенные бактерии, хотя в большинстве случаев причина их остается невыясненной. Симптомы артритов купируются при проведении заместительной терапии иммуноглобулинами в сочетании с антибактериальным лечением. У 10–25% больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией выявляют нейтропению.

Убольных детей при иммунизации живой полиомиелитной вакциной, как правило, наблюдают продолжительное выделение вакцинного вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью

Следует отметить, что для больных агаммаглобулинемией аллергические заболевания не характерны. Признаки аутоиммунных нарушений выявляют редко. Злокачественные новообразования у пациентов

сХ-сцепленной агаммаглобулинемией возникают в 4,2% случаев. К редким проявлениям заболевания относят гломерулонефрит, алопецию, амилоидоз.

Диагностические критерии заболевания включают:

низкое содержание IgG в сыворотке крови (меньше 2 г/л);

низкое содержание сывороточных IgА, IgМ, вплоть до полного отсутствия (меньше 0,02г/л);

низкое содержание или отсутствие естественных антител к широко распространенным антигенам (один из доступных тестов при подозрении на гуморальный иммунодефицит);

содержание СD19+ В-клеток в периферической крови меньше 1–

2%;

показатели Т-клеточного иммунного ответа в пределах нормы;

пролиферативная активность мононуклеаров периферической крови на аллогенную и митогенную стимуляцию сохраняется.

В пунктате костного мозга у больных количество про-В-клеток

нормальное или даже повышенное, но В-клетки в последующих стадиях развития отсутствуют или количество их весьма незначительно.

При гистологическом исследовании лимфоидной ткани выявляют отсутствие герминативных центров в фолликулах лимфатических узлов и

32

селезенки, а также плазматических клеток.

В лечении больных с агаммаглобулинемией применяют пожизненную заместительную терапию ВВИГ. Детям с впервые выявленным диагнозом агаммаглобулинемии, либо не получавшим ранее адекватной заместительной терапии, а также после всех серьезных инфекционных эпизодов заместительную терапию следует проводить в режиме насыщения (иммуноглобулины внутривенно 2 раза в неделю по 15–20 мл/кг в месячной дозе до 120 мл/кг). При достижении уровней IgG не ниже 4–6 г/л и при подавлении активности инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии внутривенными иммуноглобулинами — 1 раз в месяц по 15–20 мл/кг.

Практически все случаи бактериальных инфекционных осложнений при агаммаглобулинемии требуют антибактериальной терапии. Продолжительность курса антибиотикотерапии в 2–3 раза превосходит стандартный.

Общая вариабельная иммунная недостаточность(ОВИН)

Впервые диагноз ОВИН был поставлен в 1953 году, но до настоящего времени генетические эффекты, приводящие к этому заболеванию, не известны. Диагноз ОВИН устанавливают при исключении других генетических дефектов антител, если у пациента снижены уровни иммуноглобулинов как минимум двух изотипов (сывороточные IgG и IgA и/или IgM) в два раза и более по сравнению со нормой. Хотя большинство случаев ОВИН носит спорадический характер, в 10–20% отмечают семейные случаи, при этом у 80% пациентов выявляют аутосомно-доминантное наследование.

При синдроме ОВИН выявляют дефекты поздней стадии В-клеточной дифференцировки, но природа их остается неизвестной. Уменьшение количества CD27+ В-клеток памяти в периферической крови служит критерием для выделения разных подгрупп ОВИН. Расстройства соматического гипермутагенеза, резко уменьшающие образование высокоаффинных антител, — другой признак нарушения терминальной В- клеточной дифференцировки у больных с ОВИН. Нарушения соматической гипермутации выявляют у 77% пациентов с ОВИН, страдающих частыми тяжелыми инфекционными заболеваниями респираторного тракта.

Недавние исследования предполагают, что гены, ответственные за ОВИН, располагаются на хромосоме 6. Попытки идентифицировать эти гены привели в последние годы к открытию ряда моногенных дефектов, включая ICOS-дефицит, TNFRSF13B-дефект и CD19-дефицит.

Напомним, что ICOS --- белок семейства иммуноглобулиноподобных костимулирующих поверхностных молекул CD28, продуцируемый только активированными Т-клетками. ICOS взаимодействует с ICOS-лигандом (ICOSL) на поверхности АПК, усиливая активационный сигнал. Связывание ICOS на Tfh-клетках с ICOSL на В-клетках играет важную роль в регуляции

33

дифференцировки В-клеток в герминативных центрах, обеспечивая достаточное время контакта для активации CD40 (на В-клетках) и лиганда CD40 (CD40L на Т-клетках) и способствуя переключению классов иммуноглобулинов, созреванию аффинности и образованию плазматических клеток.

Белок CD19 входит в состав В-клеточного рецепторного комплекса и участвует в антигензависимой активации В-клеток. Мутации гена, кодирующего CD19, вызывают снижение гуморального иммунного ответа на антигенную стимуляцию.

Ген TNFRSF13B (от англ. tumor necrosis factor receptor superfamily, member 13B, член суперсемейства рецепторов факторов некроза опухоли), локализован на хромосоме 17 и кодирует рецептор для факторов TNFSF13 и TNFSF13B. Белок TNFRSF13B опосредует активацию факторов транскрипции NF-AT, NF-kB и AP-1 и вовлечен в стимуляцию функций B- и T-лимфоцитов и регуляцию гуморального иммунного ответа. У пациентов с мутациями в этом гене выявляют гипогаммаглобулинемию, нарушение гуморального ответа на иммунизацию, низкий уровень В-клеток памяти в периферической крови. Клинические проявления включают рецидивирующие инфекции, аутоиммунные заболевания, лимфопролиферацию, спленомегалию, малигнизацию.

Помимо нарушений со стороны В-клеток, у больных с ОВИН выявляют различные дефекты функций Т-клеток. У 25–30% пациентов с ОВИН увеличено по сравнению с нормой количество CD8+ Т-клеток и снижено соотношение CD4+/CD8+ Т-клеток. У таких пациентов часто развивается спленомегалия и аутоиммунные заболевания.

Абсолютное число NK-клеток в периферической крови большинства пациентов снижено. У некоторых больных с ОВИН выявляют также нарушения функционирования ДК и экспрессии TLR.

К основным клиническим проявлениям ОВИН относят рецидивирующие инфекции, аутоиммунные заболевания, лимфомы, разные формы рака. Первая симптоматика может проявляться в различном возрасте, начиная от детского и до пожилого. Возрастные пики манифестации отмечаются между одним–пятью и 18–25 годами. В отличие от больных агаммаглобулинемией, у больных с ОВИН миндалины и лимфатические узлы нормальных размеров или увеличены; примерно у 25% пациентов развивается спленомегалия.

Почти все пациенты с ОВИН имеют в анамнезе острые, хронические или рецидивирующие инфекции (особенно пневмонии, синуситы и отиты). К моменту выявления ОВИН у 90% пациентов манифестируют хронические синуситы и у 70% — рецидивирующие средние отиты; 75–85% пациентов к этому времени неоднократно перенесли пневмонию.

У 37,5–73% больных с ОВИН повышен риск развития рецидивирующих бактериальных пневмоний и бронхоэктазов. Этих больных относят к подгруппе ОВИН, со снижением числа В-клеток памяти и уровня

34

антипневмококковых IgM-антител (в ответ на вакцинацию). Бронхиальную астму выявляют у 9–15% пациентов с ОВИН.

Неказеозные гранулематозные инфильтраты в легких, трудно отличимые от саркоидоза, выявляют у 5,4–22% пациентов. Кроме того, гранулемы обнаруживают в лимфоидных органах и тканях.

Упациентов с ОВИН могут развиваться лимфоидные интерстициальные пневмонии, выявляемые при сканировании. Наличие гранулем в легких и лимфоидных интерстициальных пневмоний утяжеляет прогноз заболевания, а так же повышает вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний.

Для пациентов с ОВИН характерна высокая частота воспалительных и инфекционных кишечных заболеваний. Диарея водянистого характера периодически возникает у 20% больных, причем 10% из них имеют тяжелые формы энтеропатии типа мальабсорбции с потерей массы тела. Патология пищеварительного тракта у этих пациентов включает нодулярную лимфоидную гиперплазию, воспаление толстого кишечника (язвенные колиты, язвенные проктиты). Часто у этих больных обнаруживают лямблиоз

игастриты ассоциированные с Helicobacter pylori. Около 10% пациентов с ОВИН имеют серьезные нарушения функции печени, вирусные гепатиты В и С, первичный биллиарный цирроз.

Примерно 20–25% больных с ОВИН имеет одно или более аутоиммунных заболеваний (например, аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению, ревматоидный артрит, болезнь Крона).

Упациентов с ОВИН повышена частота малигнизации, особенно развитие лимфом. В возрасте от 30 до 50 лет малигнизация имеет место у 11– 13% пациентов. У этих пациентов частота развития всех форм рака увеличивается в 1,8–5 раз, но чаще всего развиваются рак желудка, лимфомы

ирак кожи. Доброкачественные новообразования включают нодулярную лимфоидную гиперплазию, спленомегалию и генерализованную лимфоаденопатию.

Диагностика ОВИН : наиболее важны следующие лабораторные показатели:

суммарная концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови ниже 3,0 г/л;

низкая концентрация сывороточных IgG (до 3,5–4,0 г/л, в 2 раза ниже нормального уровня для соответствующего возраста);

низкий уровень IgA (характерно для большинства пациентов);

низкий уровень IgM (наблюдается примерно у 50% больных);

низкое количество или отсутствие специфических антител после иммунизации белковыми (дифтерийный, столбнячный анатоксины) или полисахаридными антигенами (пневмококковая вакцина);

количество В-клеток в периферической крови в норме или

снижено;

35

количество Т-клеток в периферической крови снижено (у примерно половины пациентов с ОВИН) и нарушен пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и антигены;

наличие гипогаммаглобулинемии.

Дифференциальная диагноста ОВИН. В связи с тем, что не известны генетические нарушения, приводящие к большинству случаев ОВИН, то при наличии гипогаммаглобулинемии необходимо исключить все хорошо диагностируемые причины этого патологического состояния. У мальчиков с ОВИН должны быть исключены такие ПИД, как:

Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный дефицит переключения классов иммуноглобулинов

Следует помнить, что разные формы агаммаглобулинемии проявляются обычно вскоре после рождения, тогда как ОВИН чаще манифестирует после двух лет.

Иммунологические показатели могут меняться в течение жизни больного, постепенно ухудшаясь. Наряду с дефицитом иммуноглобулинов у пациентов с ОВИН выявляют существенные нарушения клеточного иммунного ответа и изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов: уменьшение количества CD4+ и повышение содержания CD8+ Т-клеток, повышение содержания активированных Т-лимфоцитов.

В основе лечения больных ОВИН лежит заместительная терапия иммуноглобулинами. Требуется введение иммуноглобулинов по 400–600 мг/кг каждые 3–4 нед. Показано, что доза 600 мг/кг каждые 4 нед поддерживает уровень IgG в сыворотке выше 5,0 г/л. Пациентам со структурными нарушениями в легких необходим уровень IgG до 7,0–8,0 г/л. Высокие дозы иммуноглобулинов бывают необходимы пациентам с тяжелыми хроническими синопульмональными инфекциями для предотвращения развития бронхоэктазов. Большинство пациентов с ОВИН и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией положительно отвечают на лечение высокими дозами внутривенных иммуноглобулинов в сочетании с коротким курсом ГКС.

Помимо заместительной терапии, используют длительное антибактериальное лечение.

Прогноз у пациентов с ОВИН зависит от частоты инфекций, структурных нарушений в легких, возникновения аутоиммунных заболеваний и успешности профилактики инфекций.

Другие ПИД, связанные с дефицитом изотипов или легких цепей иммуноглобулинов

К этой группе заболеваний относят изолированный дефицит

36

субклассов IgG, дефицит IgA и IgG субклассов, делеции тяжелых цепей иммуноглобулинов, дефицит легких -цепей.

Дефицит субклассов IgG впервые описан в 1970 г. У большинства пациентов уровень IgM в норме. У некоторых больных возможна ассоциация со сниженным уровнем IgA. Патогенез заболеваний этой группы до конца не ясен. У большинства пациентов выявляют нарушение экспрессии -генов. Частота встречаемости дефицитов субклассов IgG варьирует: на долю нарушений IgG4 приходится 40% от всех дефицитов этой группы, на IgG2 — 28%, на IgG3 — 17%, на IgG1 — 14%. Изолированный дефицит IgG1 встречается крайне редко.

У пациентов с низким уровнем одного или более субклассов IgG часто развиваются рецидивирующие инфекционные заболевания органов дыхания и ЛОР-органов (например, отиты, синуситы, бронхиты, вызванные инкапсулированными бактериями). Серьезные системные инфекции (сепсис, пневмония, менингиты) не характерны. Сочетанный дефицит IgG2 и IgG3 имеет высокую степень ассоциации с ювенильным сахарным диабетом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, СКВ и атопической патологией. Для селективного дефицита IgG1 характерна высокая частота респираторных инфекционных заболеваний, наличие атопии, а также врожденные кардиопатии и аутоиммунные процессы. У некоторых пациентов наблюдаются частые вирусные инфекционные заболевания.

ПИД с дефицитом субклассов IgG чаще проявляются c 6-месячного возраста. Дефицит подклассов IgG не служит показанием к заместительной терапии иммуноглобулинами. Пациенты с бессимптомным течением не нуждаются в лечении. У некоторых детей дефицит субклассов IgG может восстанавливаться спонтанно. Однако у пациентов с клиническими проявлениями возможно прогрессирование заболевания вплоть до развития ОВИН. Пациентам необходимо ежегодно проводить оценку уровня субклассов IgG. При возникновении респираторных инфекционных заболеваний необходимо раннее применение антибиотиков

Дефицит специфических антител с нормальной концентрацией иммуноглобулинов и нормальным числом В-клеток

Для дефицитов специфических антител (SAD; англ. specific antibody deficiency) характерны нормальная концентрация иммуноглобулинов и субклассов IgG, но нарушен специфический IgG-опосредованный ответ на большинство полисахаридных антигенов (например, полисахаридные антигены пневмококка). Дефицит синтеза специфических антител — это наиболее характерный ПИД у детей, страдающих повышенной чувствительностью к инфекционным заболеваниям в первые два года жизни. Природа этого синдрома не известна.

Больные с дефицитом специфических антител нормально растут и развиваются, но при этом чаще других детей у них выявляют рецидивирующие бактериальные инфекции органов дыхания (например,

37

синуситы, отиты, бронхиты). Менее характерны такие заболевания, как пневмонии, сепсис или менингит. Повышена частота развития аллергических заболеваний (аллергический ринит).

Детям младшего школьного возраста рекомендуют повторить исследование специфических антител с интервалом в один год, так как показатели могут спонтанно восстановиться до нормы. У взрослых необходимо проводить наблюдение в динамике, так как возможно прогрессирование заболевания и развитие ОВИН.

В случае персистирования инфекции необходима заместительная терапия иммуноглобулинами.

1.3.4. Группа IV. Заболевания, связанные с нарушением иммунной регуляции

Иммунодефициты, связанные с иммунной дисрегуляцией, включают дефицит антител, Т-клеточный дефицит, дефект фагоцитов, комплемента и других факторов. Молекулярные и клеточные механизмы, отвечающие за нарушение регуляции иммунитета, варьируют при разных формах ПИД. Нарушения регуляции иммунного ответа могут вызвать различные клинические проявления, включая лимфопролиферацию, фебрильный воспалительный ответ и аутоиммунные реакции. В большинстве случаев триггерами этих процессов служат инфекции.

В классификации 2022 года охарактеризовано 7 подгрупп ПИД, связанных с нарушением иммунной регуляции (Stuart G. Tangye et al, Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classifcation from the International Union of Immunological Societies Expert Committee Journal of Clinical Immunology (2022) 42:1473–1507). Информация об этих подгруппах приведена в таблице

Таблица 4 Примеры заболеваний иммунной дисрегуляции (цит по S. G. Tangye et al.,

2022)

AD — аутосомно-доминантный; AR — аутосомно-рецессивный. XL - X-сцепленный. LYST - регулятор лизосомального транспорта, от англ. lysosomal trafficking regulator.

Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы

Это группа генетически детерминированных заболеваний с аутосомнорецессивным типом наследования, связана с нарушениями цитотоксичности ЦТЛ и NK-клеток. Мутации нарушают созревание, миграцию, стыковку литических гранул с цитолитическим синапсом, их слияние с плазматической мембраной или атаку на клетки-мишени, вызывая цитотоксическую дисфункцию. Неспособность иммунной системы устранить клетки-мишени приводит к стойкой активации и усиленной пролиферации ЦТЛ и NK. Неконтролируемая секреция цитокинов (например, IFN активированными ЦТЛ и NK-клетками приводит к избыточному воспалению и стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и инфильтрацию ими тканей.

Типичные проявления гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза — лихорадка, гепатоспленомегалия, панцитопения, неврологические симптомы.

41

Выделяют две группы гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов: семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛ) и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с гипопигментацией.

В группу СГЛ входит 10 заболеваний, разделенных на две подгруппы: СГЛ с гипоили без гипопигментации.

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Симптомы СГЛ впервые описаны в 1952 году. Примерно 70% случаев СГЛ связаны с дефектом гена перфорина, 13% - с дефектом гена, кодирующего белок-регулятора везикулярного транспорта UNC13D. Еще два варианта встречаются реже и связаны с мутациями в генах STX11 и STXBP2, кодирующих белки, задействованные во внутриклеточном транспорте, слиянии мембран и дегрануляции.

Хотя СГЛ может возникать во всех возрастных группах, в 70–80 % случаев он дебютирует у детей в возрасте от двух до шести месяцев (часто после перенесенной инфекции). СГЛ с началом в неонатальном периоде встречается в 4% случаев. У большинства пациентов болезнь начинается с лихорадки, резистентности к антибиотикотерапии, часто в сочетании с бледностью кожных покровов, рвотой, потерей массы тела. Гепатоспленомегалию и лимфоаденопатию выявляют у 30% пациентов. У некоторых больных возникают отеки, пурпура, кровотечения и неспецифическая кожная сыпь. Неврологическая симптоматика, которая может появиться в любой период заболевания, проявляется раздражительностью, выбуханием родничка, гиперили гипотонией, вплоть до комы.

Диагностические критерии включают восемь основных признаков, причем для подтверждения диагноза необходимо обнаружить у больного не менее пяти из перечисленных критериев:

1)лихорадку;

2)спленомегалию;

3)цитопению (содержание нейтрофилов в крови меньше 1000/мкл, тромбоцитов — меньше 100 000/мкл);

4)гипертриглицеридемию и/или гипофибриногенемию;

5)гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке, лимфатических

узлах;

6)снижение активности NK-клеток;

7)содержание ферритина в сыворотке крови больше 500

нг/мл;

8) содержание растворимых молекул CD25 больше 2400

U/мкл.

Генетический анализ помогает установить диагноз.

Лечение - пациентам требуется обязательная аллогенная трансплантация костного мозга, без этого они погибают в течение одного года. На сегодняшний день лечение первой линии основано на

42

использовании комбинированной иммуносупрессии и химиотерапии. В частности, используют антитимоцитарный глобулин, циклоспорин А, дексаметазон, трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток. Для купирования симптомов заболевания применяют антимикробные препараты. клеток. Такой подход позволяет достичь пятилетней выживаемости у примерно 55% пациентов. Однако, несмотря на значительные усилия по улучшению исходов СГЛ, у многих пациентов по-прежнему наблюдаются неблагоприятные исходы или рецидивирующее заболевание.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с гипопигментацией

возникают у пациентов с дефектами генов, которые кодируют белки, вовлеченные в созревание, транспорт или слияние с мембраной цитолитических гранул. В эту группу заболеваний входят аутосомнорецессивные заболевания с гипопигментацией кожи и роговицы, такие как синдром Чедиака–Хигаси, синдром Грисцелли тип II, синдром Германски– Пудлака, дефицит p14. Клинические проявления этих синдромов крайне вариабельны. Наблюдается поражение различных органов и систем. У больных выявляют дерматологические, гематологические, иммунные нарушения, а также нарушения гемостаза. Выраженность альбинизма варьирует от уменьшения пигментации кожи и волос до тяжелой гипопигментации кожи и глаз с одновременными симптомами фотофобии и нистагмом. Отмечают также кровотечения, неврологические нарушения, прогрессирующую задержку умственного развития, периферические нейропатии. Пациенты чувствительны к пиогенным инфекционным заболеваниям.

Упациентов с синдромом Грисцелли II более выражена гипопигментация, часто выявляют серый цвет волос, «светящуюся» кожу. Дефекты тромбоцитов не характерны.

Упациентов с синдромом Германски–Пудлака также гипопигментирована кожа и склера; кроме того, у них наблюдается тенденция к кровотечениям, дисморфизм лица, задержка развития, фиброз легких, нейтропения и повышенная частота бактериальных инфекций.

Убольных с дефицитом p14, помимо гипопигментации кожи и радужки, отмечают невысокий рост и рецидивирующие бронхолегочные инфекционные заболевания.

Наличие гипопигментации у пациентов позволяет заподозрить дефекты лизосомального транспорта. Световая микроскопия выявляет, что в волосах больных нарушено распределение гранул меланина. Наблюдается пониженное содержание NK-клеток и ЦТЛ либо их полное отсутствие. Характерны дисморфизм, кровотечения, задержки развития.

Перспективное направление в лечении гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов с гипопигментацией — трансплантация аллогенных стволовых клеток. Симптоматическая терапия включает применение антибактериальных препаратов, гемостатических методов и средств, а также

43

использование цитокина GM-CSF при появлении эпизодов нейтропении.

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром (Х-ЛПС)

Х-ЛПС первого типа впервые был выявлен в 1969 году. Заболевание выявляют с частотой 1:1 000 000 у мальчиков в возрасте от 5 мес. до 5 лет. В основе заболевания лежит дефект гена SH2D1A, расположенного на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq25) и кодирующего белок SH2-домен содержащий белок 1A (его также называют SAP, от англ. signal leukocyte activation molecular associated protein). Дефекты SAP приводят к нарушению передачи активационного сигнала от В-лимфоцитов, инфицированных ВЭБ, к Т-лимфоцитам и NК-клеткам. Результатом этого является индуцированная вирусом поликлональная активация В-лимфоцитов и развитие лимфопролиферации.

X- ЛПС второго типа — обусловлен мутацией гена, кодирующего Х- сцепленный ингибитор апоптоза XIAP. Показано, что лимфоциты пациентов с этим типом синдрома отличаются повышенной чувствительностью к апоптозу.

Клинические симптомы на первом году жизни обычно не проявляются. В типичных случаях манифестация Х-ЛПС начинается в результате инфицирования ВЭБ. Почему триггером заболевания служит именно этот вирус в настоящее время не ясно. Фульминантный инфекционный мононуклеоз выявляют у 50–60% пациентов с Х-ЛПС, и чаще всего он возникает между вторым и третьим годами жизни, но может манифестировать и в более позднем возрасте. Первые проявления мононуклеоза такие же, как у пациентов без иммунодефицита (лихорадка, фарингиты, лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия), но выражены они в более тяжелой форме. В дальнейшем заболевание прогрессирует и развиваются тяжелые формы гепатитов, гипоплазии костного мозга с симптомами тромбоцитопении и анемии, заболевания ЦНС. У каждого третьего пациента с Х-ЛПС в возрасте около 5 лет развиваются лимфомы (чаще В-клеточные). В ряде случаев возникают некрозы в печени, что служит прогностически неблагоприятным фактором. Прогрессирующая поликлональная активация В-лимфоцитов может вызывать изменения в костном мозге — вытеснение других видов клеток и развитие цитопении.

В настоящее время выделяют несколько вариантов клинического течения Х-ЛПС:

1)неконтролируемое течение инфекционного мононуклеоза;

2)развитие гемоцитопении в виде апластической анемии, агранулоцитоза, тромбоцитопении, аплазии кроветворения;

3)развитие лимфом (неходжкинских или ходжкинских);

4)развитие «приобретенной» агаммаглобулинемии или гипоиммуноглобулинемии с преобладанием IgM.

Основная клиническая особенность Х-ЛПС — тяжелое течение

инфекционного мононуклеоза, причем после первых 2 недель заболевания у

44

пациентов развивается прогрессирующая панцитопения и одновременно массивная инфильтрация лимфоцитами костного мозга, гемофагоцитоз.

Лабораторная диагностика:

исследования, направленные на обнаружение ВЭБ и антител против его антигенов;

гипогаммаглобулинемии с относительным увеличением уровня

IgM и IgA;

неспецифические изменения содержания лимфоцитов различных фенотипов (повышение уровня CD8+ Т-клеток и уменьшение — CD27+ В- клеток памяти), нарушений функций NK-клеток).

Лечение

Всем пациентам проводят заместительную терапию иммуноглобулинами, назначают противовирусные препараты. Эффективной считают трансплантацию стволовых клеток.

Прогноз неблагоприятный: 70% пациентов умирают до 10-летнего возраста, а при фульминантном инфекционном мононуклеозе в сочетании с некрозом печени и аплазией костного мозга летальность достигает 96%. У 20–25% развиваются лимфомы.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)

АЛПС — генетически гетерогенный синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типам, но он может быть связан и с соматическими мутациями. Впервые описан в 1967 году как аутоиммунное заболевание, с 1976 года отнесен к ПИД. АЛПС — это доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, причиной которого является дефект апоптоза периферических лимфоцитов.

АЛПС обусловлен мутациями в генах-индукторах апоптоза: Fas, FasL, каспазы-8 и -10. Блокировка апоптоза приводит к накоплению лимфоцитов и хронической гиперплазии лимфоидной ткани. Особенно эти проявления выражены в лимфатических узлах, печени и селезенке. У больных АЛПС увеличивается количество двойных негативных CD4– CD8– T-клеток. Предполагают, что они происходят из зрелых активированных ЦТЛ, которые утратили способность экспрессировать корецептор CD8, стали поликлональными, приобрели экспрессию CD11b, CD45RA, CD57, HLA-DR и начали продуцировать большое количество IL-10.

Клиническая симптоматика заболевания вариабельна. Диагноз, в основном, устанавливают в первые 2–5 лет жизни (и вплоть до 15-летнего возраста). Основные проявления — лимфопролиферация в виде хронической лимфоаденопатии и спленомегалии в сочетании с аутоиммунными нарушениями в виде той или иной формы аутоиммунной цитопении (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Иногда аутоиммунная цитопения возникает до лимфопролиферации. Помимо гематологических нарушений, у больных выявляют аутоиммунный гепатит, увеит, тиреоидит, экзему,

45

гломерулонефрит. Примерно у 10% больных развивается лимфома, преимущественно В-клеточной природы.

Можно выделить несколько групп клинических признаков АЛПС.

o Хроническая незлокачественная лимфопролиферация проявляется с раннего детства, иногда с первого года жизни. Сохраняется дольше шести месяцев. Возникает персистирующее увеличение периферических лимфатических узлов трех и более групп. Лимфатические узлы плотные, не спаяны с подлежащими тканями. Типична гепатоспленомегалия.

o Аутоиммунные проявления включают гемолитическую анемию, тромбоцитопению, нейтропению, а также гломерулонефрит, увеит, гепатит, артрит, васкулит, тиреоидит и др.

o Вследствие дефекта апоптоза, опосредованного через Fasрецептор, снижается контроль пролиферации и повышается выживаемость клеток с опухолевой трансформацией (ген Fas принадлежит к опухолевым супрессорам). У больных развиваются Т- и В-лимфомы, лимфогранулематоз, рак молочной железы, кишечника, легких и др.

o Возможны крапивницы, васкулиты, задержка физического развития.

К основным клиническим диагностическим критериям относят лимфоаденопатию (незлокачественную) и/или спленомегалию в течение последних 6 месяцев.

Лабораторные критерии включают:

нарушения Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов in vitro;

появление в циркуляции больше 1% CD4– CD8– Т-клеток;

выявляемые при генетических исследованиях мутации в генах, кодирующих Fas, FasL, каспазы-8 и -10.

Кроме того, у пациентов с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом могут выявляться и другие маркеры заболевания, носящие вспомогательный характер: маркеры активации Т-клеток (экспрессия HLADR, высокий уровень растворимых молекул CD25), повышение количества CD5+ В-клеток, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IL-10.

При гистологических исследованиях выявляют фолликулярную гиперплазию в лимфатических узлах и лимфоидную гиперплазию в белой пульпе селезенки.

Лечение в основном носит патогенетический характер (иммуносупрессивная терапия, ГКС, спленэктомия, трансплантация стволовых клеток, введение внутривенных иммуноглобулинов).

Прогноз для жизни неблагоприятен.

46