ГЛАВА III. ИММУНОТЕРАПИЯ

В литературе достаточно широко используется термин «иммунотерапия», который подразумевает «лечение, направленное на усиление ослабленной иммунной защиты, исправление дисбаланса протекающих иммунных реакций, ослабление патологически активных иммунных процессов и подавление аутоагрессивных иммунных реакций».

Методы иммунотерапии применяются при нарушении количества клеток иммунной системы и/или их функциональной активности, которые возникают при иммунодефицитных состояниях, аллергических, аутоиммунных и лимфопролиферативных процессах (Р.М. Хаитов и соавт.,

2018).

Лекарства, используемые для иммунотерапии, называются иммунотропными. Лечебный эффект этих препаратов связан с преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему. До настоящего времени нет единой общепризнанной классификации иммунотропных препаратов.

3.1.Классификация иммунотропных препаратов

Всоответствии с отечественными рекомендациями выделяют следующие группы иммунотропных лекарственных препаратов (Р.М.

Хаитов и соав.,2018):

иммуностимуляторыэто препараты, активирующие те или иные звенья иммунной системы, при их исходно нормальном или сниженном функциональном состоянии.

иммунодепрессанты – препараты, подавляющие иммунный

ответ

иммуномодуляторыпрепараты, которые «отсекают» избыточный воспалительный ответ, но не снижают функции иммунной системы до значений ниже нормальных

заместительные иммунотропные препараты – направлены на замещение дефекта иммунной системы

таргетные иммунотропные препараты

вакцины-это иммунотропные препараты узконаправленного действия, обеспечивающие специфическую защиту против антигенов, входящих в вакцину

Опыт использования иммунотропных препаратов в медицинской практике насчитывает несколько десятков лет. За этот период шло накопление информации о клинико-иммунологической эффективности, показаниях и противопоказаниях к их назначению, возможности

101

монотерапии либо сочетания в комплексе с другими лекарственными средствами и т.д. До настоящего времени не сформулированы общепризнанные рекомендации по использованию ряда иммунотропных средств. Более того, активно продолжаются дискуссии по критериям, согласно которым препарат можно считать иммунотропным. На сегодняшний день больным с иммунными нарушениями показаны разные виды иммунотерапии в зависимости от нозологической формы заболевания, стадии процесса, возраста и т.д. Более того, важно понимать механизмы действия того или иного препарата, относящегося к категории иммунотропных средств.

Основные механизмы действия иммунотропных средств:

1)стимулирование дифференцировки иммунных клеток за счет влияния на систему гемопоэза (колониестимулирующие факторы);

2)взаимодействие иммунотропных средств с рецепторами клеток иммунной системы;

3)стимулирование или угнетение секреции цитокинов;

4)формирование специфического противоинфекционного иммунитета: активного (вакцины), пассивного (сыворотки);

5)заместительная терапия (внутривенные иммуноглобулины);

3.2.Показания к иммунотерапии и основные принципы назначения

а) показания к назначению иммунотропных препаратов

первичные и вторичные иммунодефициты;

аллергопатология;

аутоиммунные заболевания;

онкологические заболевания (в том числе лимфопролиферативные);

инфекционные заболевания;

состояния после аллотрансплантации (в том числе при реакции «трансплантат против хозяина»);

заболевания, сопровождающиеся нарушением регенерации;

другие.

б) Основные принципы назначения иммунотропных препаратов:

выявление нарушенного звена в иммунной системе на основании клинических, иммунологических, генетических и других исследований;

применение иммунотропных средств в соответствии с выявленными нарушениями ;

проведение клинического и иммунологического контроля эффективности лечения;

102

оценка отдаленных результатов лечения;

регистрация и анализ побочных эффектов иммунотропных

средств.

Соблюдение указанных принципов назначения иммунотропных препаратов позволяет добиться стабилизации хронических процессов, замедления их прогрессирования, улучшения качества жизни пациентов. Следует отметить, что иммунотерапия может назначаться в комплексе лечебно-профилактических мероприятий или как монотерапия. При вторичной иммунной недостаточности наиболее важно установление причины иммунных нарушений и обязательное проведение этиотропного лечения с последующим либо одновременным использованием иммунотропных средств. В клинической практике важно, что иммунотропные препараты в большинстве случаев хорошо сочетаются с другими лекарственными средствами (антибиотиками и др.). Контроль эффективности иммунотерапии проводят на основании клинических данных, результатов катамнестического наблюдения. Что касается исследования иммунного статуса, то нужно помнить, что нормализация иммунных показателей может по времени не совпадать с клиническим улучшением. В связи с этим необходимо проведение мониторинга иммунных показателей.

3.3. Характеристика отдельных групп иммунотропных препаратов

Лекарственные препараты, которые в настоящее время относят к группе иммунотропных средств, представлены различными по строению средствами.

3.3.1.Иммуностимуляторы

Внастоящее время накопленные знания о строении клеток иммунной системы, их рецепторов, цитокинах и других молекулярных и генетических особенностях формирования иммунного ответа позволяют с достаточной долей вероятности оценивать иммунотропные препараты по их воспроизводимому биологическому действию на ту или иную иммунологическую мишень. С этих позиций предлагается современная

классификация иммуностимуляторов (Р.М.Хаитов, М.В.Пащенков, Б.В.Пинегин, 2018; Р.М.Хаитов,2021):

с преимущественной активностью в отношении врожденной иммунной системы

с преимущественной активностью в отношении адаптивной иммунной системы

с активностью в отношении обоих компонентов иммунной системы (смешанной активностью)

активацией каких-либо рецепторов или сигнальных путей (антиоксиданты и детоксиканты)

с неуточненным механизмом действия

Далее представим некоторые препараты, относящиеся к указанным выше группам иммуностимуляторов.

а) иммуностимуляторы с преимущественной активностью в отношении врожденной иммунной системы

-рекомбинантные ростовые факторы клеток врожденной иммунной системы

Молграстим (т. н. — неостим). Это ГМ-КСФ. Стимулирует рост гранулоцитов, моноцитов, Т-лимфоцитов; не влияет на количество и функции В-клеток. Показан при злокачественных нейтропениях, возникших вследствие супрессивной терапии, химиотерапии, а также при миелодиспластических синдромах для повышения числа лейкоцитов. Рекомендуют принимать по 3 мг/кг 1 раз в сутки подкожно или внутривенно до нормализации числа лейкоцитов;

Ленограстим (т.н. — граноцит ). Г-КСФ человека рекомбинантный. Усиливает рост клеток костного мозга, повышает число лейкоцитов в периферической крови, уменьшает токсичность химиотерапии. Рекомендуют для внутримышечного или подкожного введения 1 раз в сутки в течение 3–7 сут.;

Филграстим (т. н. — нейпоген). Гемопоэтический фактор роста. Усиливает созревание нейтрофилов в костном мозге и выход их в кровь. Показан при нейтропениях у больных со злокачественными новообразованиями на фоне цитостатической терапии. Рекомендуют внутривенное или подкожное введение 1 раз в сутки по 5 мг/кг.

- агонисты паттернраспознающих рецепторов – активаторы фагоцитоза

Ликопид (глюкозаминил мурамилдипептид) (таблетки 1, 10 мг). Первоначально был выделен из клеточной стенки бактерий L. bulgaricus и затем синтезирован в чистой форме. Вакциноподобный иммуномодулятор. Повышает активность фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает синтез антител и цитокинов. Показан при вирусных, грибковых, бактериальных инфекционных заболеваниях у взрослых и детей, а также при аутоиммунных заболеваниях. Рекомендуют применять, начиная с 1 года, 1 раз в сутки в течение 10 сут.

- агонисты паттернраспознающих рецепторов - индукторы интерферонов (препараты нуклеиновых кислот - естественные (натрия нуклеинат, деринат), синтетические (полудан); Имиквимод;

синтетические CpG олигонуклеотиды классов А и С; пептидогликан кислый- Иммуномакс)

104

-прочие индукторы интерферонов:

Рибонуклеат натрия (т. н. — ридостин). Стимулирует эндогенный интерфероногенез. Применяют для лечения больных с герпетической, хламидийной инфекциями урогенитального тракта. Рекомендуют использовать в дозе 8 мг 1 раз в 3 сут подкожно или внутримышечно троекратно; при хламидийной инфекции урогенитального тракта — по 8 мг 1 раз через 2 дня, четырежды. Курс повторить через 2–3 мес.;

Амиксин (тилорон) (таблетки по 60 мг и 125 мг № 10). Повышает синтез ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ, стимулирует антителообразование, усиливает выход стволовых клеток, восстанавливает соотношение CD4/CD8 клеток. Применяют один раз в день у больных с гепатитами А, В и С, рассеянным склерозом, гриппом, герпесом, хламидийной инфекцией.

Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) (таблетки по 0,125 г; ампулы по 125 и 250 мг/мл, 2 мл). Синтетический интерферономиметик, усиливает синтез ИФН-α, активирует стволовые клетки и NK-лимфоциты, нормализует содержание Т-хелперов. Препарат показан у больных герпесом, ЦМВ, ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С, энцефалитами вирусной природы, рассеянным склерозом, кандидозом, урогенитальными инфекциями (хламидии, уреаплазмы, микоплазмы). Рекомендуют принимать внутрь по 6 таблеток одномоментно однократно либо вводить внутримышечно по 250 мг один раз в день — 5–7 инъекций с интервалом

48 ч.

Аллоферон (аллокин-альфа). Показан при рецидивирующем генитальном герпесе в период обострения. Рекомендуют 3 инъекции подкожно, проводимые через день.

Мегосин (мазь 3% из хлопчатника). Рекомендуют для местного применения при герпесе кожи 3 раза в сутки в течение 4–6 сут.

Циклоферон (меглюмина акридонацетат) (таблетки 0,15 г; раствор 12,5% 2,0 мл, порошок 250 мг, линимент 5%). Синтетический интерферономиметик. Назначают больным с ВИЧ-инфекцией, ЦМВ, гепатитами А, В, С и D, вторичными иммунодефицитами, ревматоидным артритом, онкопатологией, генитальным герпесом (линимент) и др.

Полудан (глазные капли). Синтетический интерферономиметик. Показан при вирусных заболеваниях глаз. Рекомендуют применять по 1– 2 капли 8–12 раз в сутки.

Умифеновира гидрохлорид (Арбидол). Обладает противовирусной активностью, ингибитор слияния (фузии) липидной оболочки вируса и клеточных мембран, обладает интерферон-индуцирующей активностью. Показан для лечения и профилактики вирусных инфекций.

- препараты природных интерферонов:

Интерферон моноцитарный человеческий сухой (ИФН-α)

105

применяют для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Вводят интраназально по 5 капель 2–5 раз в сутки в течение первых 2–3 сут от начала заболевания.

Интерферон человеческий лейкоцитарный для инъекций (ИФН-α). Применяют для лечения острых респираторных вирусных инфекций, рассеянного склероза, гемобластозов, онкопатологии. Препарат вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикостно.

Интерферон человеческий лейкоцитарный в свечах (ИФН-α). Применяют для лечения вирусных гепатитов, хламидийной и микоплазменной инфекций. Выпускают суппозитории ректальные и вагинальные.

Локферон (ИФН-α). Применяют в виде глазных капель у больных с герпесом, аденовирусной инфекцией. Рекомендуют применять глазные капли в острой стадии заболевания до 8 раз в сутки, затем — 4–6 раз. Курс лечения — до 2–4 недель.

Гриппферон (ИФН-α2b). Применяют интраназально через 3–4 ч при гриппе и острых респираторных вирусных инфекциях. Курс лечения — 3– 5 сут.

- рекомбинантные интерфероны:

Офтальмоферон (рекомбинантный ИФН-α2b). Применяют в виде глазных капель у больных с вирусными поражениями глаз. Рекомендуют по 1–2 капли 6–8 раз в сутки. Курс лечения — 10–14 сут.

Кипферон (комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения и рекомбинантный ИФН-α2b). Применяют в виде вагинальных суппозиториев при урогенитальных инфекциях.

Реаферон (ИФН-α2b). Применяют у больных с острыми и хроническими гепатитами В, С, D; онкопатологией, рассеянным склерозом, кератитами. Рекомендуют внутримышечное введение и инстилляции при кератитах 3–4 раза в сутки в течение 2 нед.

Роферон А (ИФН-α2а). Применяют у больных с острыми и хроническими гепатитами В и/или С; лейкозами, Т-клеточными лимфомами, саркомой Капоши при ВИЧ-инфекции, онкопатологией. Препарат вводят внутримышечно или подкожно.

Инфагель (рекомбинантный ИФН-α2b). Применяют в виде мази у больных с герпесом.

Интрон А — (ИФН-α2b). Применяют у больных с хроническими гепатитами В, С, D; ВИЧ-инфекцией, онкопатологией, лейкозом, миеломной болезнью, саркомой Капоши, раком почки и мочевого пузыря, меланомой. Рекомендуют вводить подкожно или внутримышечно. Курс лечения — до 18 мес.

Реальдирон (ИФН-α2b). Применяют у больных с хроническими

106

гепатитами В, С или D; кератитами, онкопатологией; рассеянным склерозом. Рекомендуют в виде внутримышечных инъекций 2 раза в неделю. Курс лечения — до 6 мес.

Виферон (ИФН α2b). Применяют в комплексной терапии вируснобактериальных инфекций у новорожденных, детей и взрослых; а также при вирусных гепатитах, герпесе, урогенитальной инфекции. Выпускается в виде суппозиториев по 150 тыс., 500 тыс., 1 млн, 3 млн. МЕ, а также в виде спрея, мази, геля.

Интерферон бета-1а (т.н. — ребиф, авонекс и др). Назначают для лечения больных с рассеянным склерозом. Рекомендуют применять в дозе 30 мкг внутримышечно 1 раз в неделю, длительно.

Интерферон бета1b (т. н. — бетаферон). Применяют у больных рассеянным склерозом в дозе 8 млн ЕД подкожно через день в течение многих лет.

Интерферон гамма (т. н.- Ингарон). Применяют у больных хроническим гепатитом В и С, ВИЧ/СПИДом.

- прочие рекомбинантные цитокины:

ИЛ-1β (торговое название — Беталейкин; порошок 0,05, 0,5 и 1,0 мкг; вводят подкожно или внутривенно). Иммуностимулятор, усиливающий лейкопоэз у больных с лейкопенией в результате воздействия излучения или применения цитостатиков; радиопротектор. Показания: иммунодефициты, гнойно-септические и деструктивные процессы, хронические септические состояния. Применяют подкожно или внутривенно в дозе 15–20 нг/кг при лейкопении и 5–8 нг/кг при тяжелых формах иммунодефицитов. Курс лечения — 5 сут.

б) иммуностимуляторы с преимущественной активностью в отношении адаптивной иммунной системы

- рекомбинантные ростовые факторы клеток адаптивной иммунной системы:

ИЛ-2 человека рекомбинантный. Показан для проведения заместительной терапии у больных с иммунодефицитами, сепсисом, раком почки. Применяют внутривенно капельно 1 раз в сутки в дозе 0,25– 2,0 мг. Курс лечения — 2–3 введения с интервалом 3 сут.

Ронколейкин (рекомбинантный иммуномодулятор, аналог ИЛ-2).

Индуцирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и других клеток с рецепторами к ИЛ-2. Повышает активность NK-клеток и ЦТЛ, активирует противоопухолевый иммунитет. Вводят внутривенно капельно по схеме от 1–3 до 10 введений у больных с тяжелыми инфекционными заболеваниями, сепсисом, онкопатологией. Препарат противопоказан при беременности и аллергии на дрожжи.

ИЛ-7

107

- тимические пептиды и их аналоги:

Тактивин (тимуса экстракт) — Т-иммуномиметик; 0,01% раствор 1,0 мл для подкожного введения в дозе 1,0 мл 1 раз в сутки; курс — 5–

14 сут.

Тималин (тимуса экстракт) — Т-иммуномиметик; усиливает фагоцитоз, стимулирует процессы регенерации. Выпускается в виде порошка во флаконах. Рекомендуют по 1–2 мл внутримышечно. Курс лечения — 5–20 сут.

Тимоптин — Т-иммуномиметик. Выпускают во флаконах по 0,1 мг. Рекомендуют применять по 0,5–1,0 мл подкожно. Курс лечения — 5–

10 сут.

Тимоген (альфа-глутамил-триптофан) повышает активность Т- клеток. Применяют интраназально 0,01% раствор по 3–5 капель 2–3 раза в сутки; внутримышечно — 50–100 мкг. Курс лечения — 3–10 сут.

Тимопентин- синтетический пентапептид Arg-Lys-Asp-Val-Tyr, который является активным сайтом природного гормона тимопоэтина. Применяется при хроническом гепатите В у пациентов старше 18 лет, первичные и вторичные Т-клеточные иммунодефициты, аутоиммунные заболевания.

Имунофан – синтетический гексапептид аргинил-альфа-аспартил- лизил-валил-тирозил-аргинин. Показан больным со вторичными иммунодефицитами, онкопатологией, оппортунистическими инфекциями, при иммунопатологиях. Применяют подкожно и внутримышечно.

в) иммуностимуляторы со смешанной активностью

В эту группу входят следующие препараты:

- Поливалентные лизаты бактерий:

Бронхомунал (лиофилизат бактерий) — капсулы по 3, 5, 7 мг.

Повышает гуморальный и клеточный иммунный ответ, фагоцитоз, активность NK-клеток, усиливает синтез ИФН-α, ИЛ-2, ФНО-α; повышает уровень IgА, IgМ, IgG в сыворотке крови. Показания: вторичные иммунодефициты, проявляющиеся рецидивирующими бактериальными инфекциями. Рекомендуют с 12 лет 3 курса по 10 сут с интервалом 20 сут.

ИРС-19 (смесь лизатов бактерий) вызывает активацию фагоцитоза, увеличение синтеза специфических антител (секреторный IgA). Рекомендуют с 3 мес, интраназально.

Имудон (смесь лизатов бактерий) повышает уровень лизоцима, IgА

в слюне. Рекомендуют для лечения тонзиллита, пародонтоза, гингивита, глоссита с 3 лет и у взрослых. Выпускают в таблетках для рассасывания. Курс лечения — 10–20 сут в дозе от 6 до 8 таблеток в сутки; курс лечения можно повторить через 3–4 мес.

Рибомунил состоит из рибосомальных фракций бактерий; повышает

108

гуморальный и клеточный иммунный ответ, число макрофагов, Т- лимфоцитов, NK-клеток, синтез ИФН-α, ИЛ-2, ФНО-α и уровень IgА, IgМ, IgG. Рекомендуют для лечения рецидивирующих бактериальных инфекций бронхолегочного аппарата. Препарат назначают 1 раз в сутки по 3 таблетки (1 порошок) утром до еды 4 дня в неделю в течение 4 нед подряд. Поддерживающий курс проводят последовательно 4 дня в месяц в течение 3–5 мес.

-CpG-олигодезоксинуклеотиды В-класса:

Промун, Актилон, Вакиммун

-Химически чистые и синтезированные иммуномодуляторы:

Глутоксим (глутамил-цистеинил-глицин динатрия) (ампулы с 0,5, 1,

3% раствором по 1 и 2 мл) — синтетическое производное глутатиона; новый класс лекарственных средств — тиопоэтинов, влияющих на внутриклеточные процессы тиолового обмена. Препарат усиливает пролиферацию и апоптоз клеток; регулирует синтез цитокинов ИЛ-1, ИЛ- 6, ИЛ-2, ИФН, ФНО, ГМ-КСФ, эритропоэтина, дефенсинов, каталецидинов,переход пре-Т-лимфоцитов в CD3+ СD4+; усиливает фагоцитоз, стимулирует лимфопоэз и эритропоэз. Показан больным со вторичными иммунодефицитами, атопическим дерматитом, гепатитом В, гепатитом С, туберкулезом, герпесом, хроническими инфекционными заболеваниями мочеполовой системы и др. Рекомендуют внутривенное, внутримышечное или подкожное введение в дозе от 10 до 60 мг 1 раз в сутки в течение 10 сут.

Гепон — синтетический пептид, усиливающий образование ИФН, активирует макрофаги, повышает число СD4+ Т-лимфоцитов и NKклеток. Оказывает противовирусное действие, ослабляя репликацию вирусов. Показан больным герпесом, вирусными гепатитами, острыми респираторными заболеваниями, вирусными стоматитами, кандидозом. Рекомендуют использовать в виде орошения слизистых, примочек, интраназально и per os.

Иммуномакс — кислый пептидогликан. Повышает активность NKклеток и макрофагов. Показан больным с папилломавирусной инфекцией (кондиломы, бородавки, дисплазии), герпесом и урогенитальными инфекциями (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы). Рекомендуют применять с 12-летнего возраста по 100–200 ЕД внутримышечно 1 раз в сутки 6 дней (дни лечения: 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й, 10-й).

Имунорикс (пидотимод) — иммуномодулятор, активирующий синтез антител, фагоцитарную активность макрофагов и активность NKклеток. Показан больным с частыми вирусно-бактериальными инфекционными заболеваниями, а также при хронических рецидивирующих инфекциях. Рекомендуют детям с 3-летнего возраста и взрослым в виде раствора для приема внутрь во флаконах по 7 мл (400 мг

109

пидотимода) 1–2 раза в сутки от 2-х до 6-8 недель.

Другие препараты: инозин пранобекс (торговое название — изопринозин), калия оротат (оротовая кислота), левамизол, метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин), пентоксил

г) иммуностимуляторы/иммуномодуляторы с преимущественно антиоксидантной и детоксицирующей активностью:

Полиоксидоний (азоксимера бромид)- иммуностимулятор с широким спектром действия. Напрямую воздействует на фагоциты, Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, усиливает синтез антител, обладает детоксикационным действием; не проявляет антигенных и мутагенных свойств. Показан больным с аллергией (осложненные формы атопического дерматита), острыми и хроническими вирусно-бактериальными инфекциями, с аутоиммунной патологией, ревматоидным артритом. Рекомендуют внутримышечное, внутривенное, ректальное и интравагинальное применение ежедневно, через день или 1–2 раза в неделю по 3–12 мг/сут. Длительность от 6–10 сут до 2–3 мес.

Галaвит (аминодигирофталазиндион)-порошок 0,1 г во флаконах,

суппозитории ректальные 0,1 г. Усиливает активность макрофагов. Показан больным с хроническими рецидивирующими вирусно-бактериальными инфекционными заболеваниями. Рекомендуют по 100 мг внутримышечно или ректально по индивидуальным схемам.

Милдронат (мельдоний) (капсулы 250 мг, ампулы 5 мл по 100 мг/мл или 500 мг/мл, сироп во флаконах по 100 и 250 мл). Синтетический аналог гамма-бутиробетаина. Антигипоксант. Показан больным стенокардией, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью. Препарат включают в реабилитационные схемы. Рекомендуют принимать в индивидуальных дозах в зависимости от цели назначения препарата. Так, для повышения работоспособности — 250 мг 4 раза в день внутрь в течение 14 сут; спортсменам — по 500 мг 2 раза в сутки в первую половину дня в течение 2–3 нед.

Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) (ампулы с

5% раствором по 2, 5 мл ;таблетки). Антиоксидант, мембранопротектор. Показан больным с нарушениями мозгового кровообращения, вегетососудистой астенией, неврозами, нарушениями памяти и т.п. Рекомендуют внутримышечное или внутривенное введение по 0,25–0,5 г/сут в 2–3 приема. Курс лечения — от 2 до 6 нед.

д) иммуностимуляторы /иммуномодуляторы с неуточненным механизмом действия

Растительные препараты-

Эхинацея (эхинацеи узколистной экстракт) содержит полисахариды и комплекс флавоноидов; повышает активность макрофагов, гранулоцитов, В- лимфоцитов, а также индукцию синтеза ИФН-α.

110