пневмоцистной пневмонии, вирусных инфекций)

гипоплазии лимфоидной ткани,

осложнений после вакцинации БЦЖ

отставания в росте и развитии.

Вряде случаев при наличии ТКИД симптомы заболевания у младенцев развиваются не сразу; в течение первых 2–6 мес жизни дети могут расти и развиваться относительно нормально.

Прогноз в данной группе заболеваний неблагоприятный. Без лечения дети чаще всего погибают от септических состояний в раннем возрасте из-за развития генерализованных оппортунистических инфекций, вызванных такими возбудителями как пневмоцисты, вирус герпеса, ЦМВ, кандиды, аденовирусы, ВЭБ и т.д. Пневмонию часто вызывает Pneumocystis jiroveci, диарею — ротавирусы, Campilobacter, Giardia lamblia. Нередко возникает вирусный гепатит, в некоторых случаях причиной гибели становятся осложнения в виде БЦЖита после вакцинации БЦЖ в роддоме.

Критерии, позволяющие заподозрить комбинированный ПИД - это тяжелые инфекции, возникающие с периода новорожденности; затяжные формы диареи, пневмонии, сепсис; инфицирование маловирулентными микроорганизмами, такими как грибы рода Candida, пневмоцисты, цитомегаловиры; появление у детей с рождения кожной сыпи в виде эритродермии, обусловленной материнскими лимфоцитами, которые поступили плоду во время беременности, отставание ребенка в росте и массе.

Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (Х- ТКИД)

Х-ТКИД выявляют с частотой 1:100000 новорожденных. Болеют только мальчики. Клинические проявления заболевания возникают у детей с 3–6 мес. Для больных характерна недостаточная масса тела; они страдают частыми вирусно-бактериальными инфекциями, в том числе вызванными ЦМВ, респираторно-синцитиальным вирусом, ВЭБ, вирусом герпеса и др. Часто у больных с Х-ТКИД развиваются пневмонии, сепсис, хроническая диарея, менингит. Если в кровоток ребенка во внутриутробном периоде поступают лимфоциты матери, может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина», клинически проявляющаяся не только снижением массы тела и диареей, но и высыпаниями пятнисто-папулезного и эритематозного характера на коже ребенка. После вакцинации БЦЖ в роддоме у ребенка зачастую развивается БЦЖит.

Причиной Х-ТКИД являются точечные мутации гена IL2RG, кодирующего общую -цепь рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 и расположенного в регионе Xq13 Х-хромосомы. Выявлены более 90 патогенных мутаций, распределенных по всему кодирующему региону. Часто мутации обнаруживаются в местах сплайсинга. Т-лимфоциты и NKклетки обнаружить у больных с Х-ТКИД обычно не удается, или же их

15

содержание мало. Содержание В-лимфоцитов находится в норме или повышено, при этом недостаточность функций характерна как для Т-, так и для В-клеток. Снижение уровня синтеза иммуноглобулинов сохраняется даже после восстановления нормального уровня Т-лимфоцитов после трансплантации костного мозга.

При лабораторном обследовании на начальном этапе диагностики комбинированных ПИД необходимо выяснить наличие критериев нарушения клеточного и гуморального иммунитета.

Минимальный перечень исследований включает:

наличие лимфопении начиная с 6–7-месячного возраста (менее 1500 клеток/мкл)

снижение уровня IgG, IgМ, IgA в сыворотке крови

отсутствие специфических антител после вакцинации

снижение либо отсутствие Т - и/или В-лимфоцитов

Вряде случаев, у детей с ТКИД может происходить «приживление» материнских Т-клеток, в результате чего количество Т-клеток в организме ребенка оказывается нормальным, но функционально эти клетки неполноценны, часто становятся причиной аутоиммунных расстройств и реакции «трансплантат против хозяина».

Диагностика X-ТКИД включает:

исследование ДНК на наличие мутаций в Xq13.1 (пренатальную диагностику на наличие данной мутации производят в исследованиях ворсин хориона, или клеток амниотической жидкости, или, начиная с 17 недели развития, в крови плода);

определение количества общей -цепи на лимфоцитах с помощью

моноклональных анти- -антител (у 2/3 пациентов с Х-ТКИД выявляют аномальную общую -цепь рецепторов цитокинов, а у остальных случаях этот белок вообще отсутствует);

выявление лимфопении за счет снижения количества Т-клеток;

нарушение ответа Т-клеток на митоген.

Гистологические исследования при комбинированных ПИД выявляют резкое снижение массы тимуса (меньше 1 г), отсутствие тимоцитов, плохо дифференцированная кортикальная зона тимуса. Граница между кортикальной и медуллярной зонами смазана, а иногда вовсе отсутствует, тельца Гассаля не развиты. Периферические лимфоидные органы гипоплазированы либо отсутствуют. Лимфатические узлы, селезенка, миндалины, пейеровы бляшки зачастую находятся в стадии обратного развития, а лимфоциты в них выявить не удается. В лимфатических узлах отсутствуют герминативные центры.

Основные методы лечения комбинированных ПИД включают следующие:

Трансплантация гаплоидентичного костного мозга или костного мозга, взятого от полностью совместимого по HLA донора. Перед

16

трансплантацией из донорского костного мозга удаляют Т-лимфоциты, во избежание реакции «трансплантат против хозяина».

Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивное антибактериальное, противогрибковое и противовирусное лечение (проводят детям с ТКИД, страдающим инфекционными заболеваниями, в период поиска донора и подготовки к трансплантации костного мозга).

В последние годы получены обнадеживающие результаты трансплантации костного мозга в первые 3–5 мес жизни: в 50–60% случаев происходит существенное или полное восстановление функций иммунной системы. При невозможности трансплантации, несмотря на интенсивное консервативное лечение, летальный исход наступает в течение первых трёх лет жизни.

1.3.2. Группа II. Комбинированные иммунодефициты с сопутствующими или синдромальными признаками

Комбинированные иммунодефициты с сопутствующими или синдромальными признаками - это группа заболеваний, отличающихся характерной клинической симптоматикой. Общее количество мутантных генов в этой группе достигло 69 к 2022г. Однако, в данную группу включены заболевания, например, синдром DiGeorge или синдром Charge, гены которых неизвестны. Классификация заболеваний данной группы (в сокращенном варианте) представлена в таблице 2.

Комбинированные иммунодефициты с

синдромальными признаками (цит по Tangye, S.G., Al-Herz, W., Bousfiha, A., Cunningham-Rundles, C., Franco, J.L., Holland, S.M., Klein, C., Morio, T., Oksenhendler, E., Picard, C. and Puel, A., 2022. Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the international union of immunological societies expert committee. Journal of clinical immunology, pp.1- 35)

дефекты, рецидивирующие инфекции (отиты, пневмония) у 50% пациентов, аутоиммунные нарушения

AD - аутосомно-доминантный тип наследования; AR - аутосомно-рецессивный тип наследования; XL -X-сцепленный тип наследования

Ниже представлена краткая характеристика некоторых форм комбинированных ПИД с сопутствующими или синдромальными признаками.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар)

Атаксия-телеангиэктазия представляет собой ПИД с прогрессивной церебральной нейродегенерацией. Заболевание полиорганное и характеризуется, помимо мозжечковой атаксии, телеангиэктазами, повторными бронхолегочными инфекциями, повышенной чувствительностью к радиации.

Впервые атаксия-телеангиэктазия была описана в 1941 году французским невропатологом Д. Луи-Бар (D. Louis-Bar) у 9-летней девочки с прогрессирующей мозжечковой атаксией, умственной отсталостью и кожноглазными телеангиэктазами. В 1995 году на длинном плече хромосомы 11 был картирован ген, вовлеченный в патогенез заболевания. Ген получил название АТМ (от англ. аtaxia telangiectasia mutated – ген, мутантный при атаксии-телеангиэктазии). Ген АТМ кодирует серин/треониновую протеинкиназу, которая активируется двухнитевыми разрывами ДНК и вовлечена в её репарацию или блокирование клеточного цикла в поврежденных клетках.

Заболевание выявляют с одинаковой частотой у мальчиков и девочек (1:500 000–1:1000000). У большинства больных увеличено количество циркулирующих Т-клеток с преобладанием незрелых Т-лимфоцитов. Помимо этого, у пациентов часто выявляют феномен слияния теломер в Т- лимфоцитах, являющийся причиной хромосомной нестабильности клеток и, как следствие, превращения их в опухолевые. Нарушение репарации ДНК у больных атаксией-телеангиэктазией снижает устойчивость клеток к радиации и повышает риск малигнизации.

Атаксия-телеангиэктазия манифестирует в раннем детском возрасте, однако диагностируется чаще всего в возрасте 5–7 лет. В первые месяцы жизни у больных детей обнаруживают признаки иммунной недостаточности в виде склонности к респираторным инфекциям и поражению органов дыхания, синуситам, отитам и т.д. При атаксии-телеангиэктазии выявляют

24

также поражения ЦНС, лимфоидной и эндокринной систем, кожи, органов пищеварения.

Выделяют следующие основные клинические симптомы:

прогрессирующая мозжечковая атаксия, возникающая чаще в возрасте 1–2 лет. У больных детей выявляют неустойчивую походку, неловкие и неуверенные движения, частые спотыкания и падения. При выполнении пальце-носовой и пяточно-коленной пробы наблюдают интенционное дрожание. Мозжечковая атаксия сопровождается гипотонией мышц, а в далеко зашедших стадиях — атрофией мышц конечностей; глазодвигательная атаксия возникает рано и проявляется в нарушении способности писать и читать;

телеангиэктазы мелких сосудов, расположенных в конъюнктивах глазных яблок, на веках, ушных раковинах, скулах, крыльях носа, в межлопаточной области и т.д. При гистологическом исследовании телеангиэктазы можно обнаружить на мягкой мозговой оболочке и мозжечке;

повторные инфекционные заболевания дыхательных путей, синуситы. Заболевания принимают хронический характер и сопровождаются бронхоэктазами и дыхательной недостаточностью.

отклонения в ЦНС (выявляют у почти у 50% детей с атаксиейтелеангиэктазией): заторможенность, нарушения когнитивных функций, особенно внимания и памяти, умственное отставание. У детей развиваются речевые расстройства: речь невнятная, замедленная, с элементами скандирования. Поражение подкорковых ядер проявляется в виде гиперкинезов, навязчивого гримасничанья. При внешнем осмотре следует обратить внимание на позу больного ребенка: голова и плечи опущены, руки немного согнуты в локтевых суставах и ротированы наружу. Дети малоподвижны, с бедной мимикой, вплоть до амимии. У больных развиваются нарушения функций черепных нервов, а именно: глазодвигательного, отводящего, зрительного, тройничного, лицевого, языкоглоточного;

дефекты кожных покровов: кожа у больных сухая, тонкая, шероховатая на ощупь, легкоранимая; в углах губ постоянно сохраняются трещины, чему способствует повышенная саливация; часто возникает экзема. Характерно наличие на коже лица и туловища пятен цвета «кофе с молоком». Наряду с этим выявляют признаки нарушений пигментного обмена в виде участков депигментации на коже и ранней седины. На лице, шее и ладонях возможно появление фолликулярного кератоза, что придает детям вид «старичков». Ногти имеют слоистое строение и повышенную ломкость. Практически у всех больных выявляют дефекты десен и зубов, серый цвет эмали, множественный кариес.

Иммунные изменения при атаксии-телеангиэктазии крайне варьируют

ихарактеризуются гетерогенностью. Т-лимфопения сопровождается нарушением функциональных свойств клеток в реакциях бластной

25

трансформации на антигены и митогены. У большинства больных существенно снижены уровни сывороточных IgA, тогда как содержание иммуноглобулинов других классов может быть в пределах нормы. Выявляют гипоплазию тимуса, лимфатических узлов, селезенки. Выработка специфических антител дефектна. У детей с синдромом атаксиителеангиэктазии постепенно развиваются изменения в иммунной системе, характерные для старческого возраста.

Хромосомная нестабильность включает специфические транслокации между локусами генов иммуноглобулинов и TCR на хромосомах 7 и 14. Подобные транслокации характерны для больных атаксией-телеангиэктазией

ипациентов с синдромом, подобным атаксии-телеангиэктазии.

Влечении атаксии-телеангиэктазии на сегодняшний день применяют заместительную терапию иммуноглобулинами, гормонами тимуса, а также по показаниям используют антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты, другие иммунотропные лекарственные средства.

Прогноз для жизни относительно неблагоприятный. В среднем пациенты доживают до 14–20 лет. Основные причины смерти — опухоли, в основном лимфоидного происхождения: лимфома, лимфогранулематоз, а также лейкоз, ретикулосаркома. У больных выявляют высокую предрасположенность к развитию злокачественных новообразований. Помимо злокачественных новообразований, причинами смерти могут быть тяжелые инфекционные заболевания с полиорганной недостаточностью.

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген описан в 1981 году С. Вимаесом (C. Weemaes et al.) и назван в честь города в Нидерландах, где был обнаружен первый больной. В настоящее время синдром Ниймеген отнесен к группе хорошо распознаваемых ПИД, а более конкретно — к подгруппе заболеваний с нарушением репараций ДНК, вызванным дефектами гена NBS1 (хромосома 8q.21). NBS1 кодирует белок нибрин, вовлеченный в репарацию двухцепочечных разрывов ДНК и регуляцию клеточного цикла. Хромосомная нестабильность, как и при атаксии-телеангиэктазии, включает специфические транслокации между локусами генов иммуноглобулинов и

TCR.

Больные высокорадиочувствительны, у них высок риск малигнизации, выявляется иммунодефицит (гипогаммаглобулинемия, дефицит синтеза специфических антител и повышенный уровень IgM) и нарушение роста.

У пациентов клинически выражены микроцефалия, изменение лицевого скелета по типу «птичьего лица», для них характерна высокая чувствительность к бактериальным, вирусным, оппортунистическим инфекциям. У некоторых больных на коже имеются пятна типа «кофе с молоком».

При лечении больных используют внутривенные иммуноглобулины

26

человека (ВВИГ), противомикробные, противовирусные и противогрибковые препараты.

Синдром Вискотта–Олдрича

В классической форме синдром Вискотта–Олдрича — Х-сцепленное нарушение, обусловленное дефектом цитоскелета. Синдром описан в 1937 году немецким педиатром А. Вискоттом (A. Wiskott; впервые сообщил о трех больных братьях) и в 1954 г. педиатром из США Р. Олдричем (R. Aldrich; доказал наследование заболевания по Х-сцепленному рецессивному пути).

Причина развития синдрома — мутации гена WASP, который расположен на коротком плече Х-хромосомы (Хр11.22). Белок синдрома Вискотта–Олдрича необходим для перестроек цитоскелета; его инактивация нарушает такие процессы, как дегрануляция), клеточная миграция, установление межклеточных взаимодействий, необходимых, в частности, для активации и супрессии лимфоцитов. Описано более 200 мутаций в виде замен, вставок, делеций гена WASP.

Упациентов выявляют склонность к кровотечениям, персистирующую тромбоцитопению, развиваются экзема, клеточный и гуморальный иммунодефицит и аутоиммунные реакции; для этой патологии характерно наличие тромбоцитов небольшого размера. Отмечают усиленное разрушение тромбоцитов в селезенке. В периферической крови больных при электронной микроскопии выявляют так называемые «лысые» лимфоциты. В Т- лимфоцитах, дендритных клетках и фагоцитах больных выявляют повреждения цитоскелета.

Убольных с синдромом Вискотта–Олдрича повышен риск малигнизации (включая возникновение лимфомы и лейкоза) и развития аутоиммунных заболеваний.

Синдром выявляют с частотой 1:250 000; болеют только мальчики. Клинические проявления начинаются с первых месяцев жизни и

характеризуются триадой симптомов:

геморрагическими проявлениями вследствие тромбоцитопении: кровотечениями из пупочной ранки, кефалогематомой, меленой, петехиями, экхимозами, макро- и микрогематурией. Эти проявления возникают первыми

иявляются диагностически значимыми. В более старшем возрасте возникают носовые и/или кишечные кровотечения и развивается постгеморрагическая анемия;

дерматитом, возникающим практически одновременно с геморрагическими проявлениями и манифестирующим в виде атопического дерматита разной степени тяжести — от локализованной до распространенной формы;

инфекционными заболеваниями: бактериальными (стафилококки, пневмококки, стрептококки, синегнойная палочка, Escherichia сoli), вирусными (вирусы герпеса, ротавирусы), грибковыми (кандиды, аспергиллы). У больных детей развиваются тяжелые пневмонии, отиты,

27

синуситы, менингиты, сепсис.

Следует отметить, что клиническая симптоматика существенно варьирует. Так, у некоторых больных могут развиваться все три классических проявления: тромбоцитопения и кровотечения, иммунодефицит

иинфекционные заболевания, экзема, а у других только тромбоцитопения.

У40% больных выявляют аутоиммунные заболевания. Частые аутоиммунные нарушения при синдроме Вискотта–Олдрича включают гемолитическую анемию, васкулиты, пурпуру Шенлейна–Геноха, полиартрит, гломерулонефрит и колиты. Реже встречаются аутоиммунные нейтропения, дерматомиозит, увеиты и рецидивирующие ангиоотеки.

Малигнизация обычно происходит у детей старше 8 лет, подростков или взрослых пациентов с классическим синдромом Вискотта–Олдрича. Основная форма онкопатологии - В-клеточные лимфомы. В 13% случаев выявляют лимфому, ассоциированную в основном с ВЭБ.

Заболевание имеет разные фенотипы и широкий спектр клинических проявлений, поэтому дифференциальную диагностику синдрома Вискотта– Олдрича следует проводить у каждого мальчика с кровотечениями, связанными с разными формами врожденной или рано возникшей тромбоцитопенией и малыми размерами тромбоцитов. Наличие экземы подтверждает диагноз ПИД.

Выявление гена, мутации которого обуславливают развитие заболевания, дает возможность осуществлять внутриутробную генетическую диагностику заболевания в ворсинках хориона или в клетках, полученных путем амниоцентеза.

Прогноз для жизни неблагоприятный. Причинами смерти могут быть тяжелые инфекционные заболевания, несовместимые с жизнью кровотечения, малигнизация.

В настоящее время получены обнадеживающие результаты лечения при трансплантации аллогенного костного мозга или стволовых клеток, что продлевает жизнь и улучшает качество жизни пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича. Почти у 70% больных, получающих гемопоэтические стволовые клетки, выживаемость составляет больше 5 лет. В лечении используют также спленэктомию, внутривенное введение иммуноглобулинов, антибиотиктерапию.

Таблица 3 Сравнение клинических проявлений гипер-IgE-синдрома с разным типом наследования (доминантным, рецессивным)