3.3.4. Побочные реакции при применении моноклональных антител

Большинство препаратов на основе моноклональных антител пациенты переносят хорошо. При использовании химерных препаратов возможна выработка антител к ним и развитие анафилактических реакций. Препараты, подавляющие функции и уменьшающие количество различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, могут вызвать снижение противоинфекционной резистентности и/или обострение хронических инфекций. Для предотвращения этих осложнений необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратами на основе моноклональных антител, и своевременное назначение адекватной сопроводительной терапии. Те же меры предосторожности необходимо предпринимать для уменьшения риска и тяжести течения токсических реакций, описанных при применении моноклональных антител для лечения онкологических заболеваний (например, препаратов, подавляющих ангиогенез).

3.4. Иммуноглобулины

Иммуноглобулинотерапия использовалась для профилактики и лечения инфекционных заболеваний до введения противомикробных препаратов в клиническую практику. В начале 1890-х годов Эмиль фон Беринг и Шибасабуро Китасато заложили основу «сывороточной терапии», показав, что препараты антител, полученные из сыворотки иммунизированных животных, обладают способностью защищать от бактериальных токсинов (Katragkou A. et al.,,2018). В 1901 г немецкий ученый Эмиль фон Беринг получил Нобелевскую премию по медицине за разработку метода сывороточной терапии дифтерии. «Сывороточная терапия» широко использовалась в 1930-х годах для лечения бактериальных и вирусных инфекций; однако ее использование часто ассоциировалось с побочными реакциями из-за введения большого количества животных белков, начиная от лихорадки и озноба и заканчивая «сывороточной болезнью», формой иммунно-комплексного заболевания, характеризующегося сыпью, протеинурией и артралгией. С открытием антибиотиков в 1940-х годах интерес к «сывороточной терапии» для лечения инфекционных заболеваний уменьшился, так как антимикробная химиотерапия оказалась менее токсичной и более эффективной, чем сывороточная терапия при лечении инфекций.

В 1941 году Кон и соавт. (Cohn et al.) успешно разработал процесс

122

крупномасштабного производства человеческого иммуноглобулина (IgG полученные из плазмы крови методом холодного фракционирования этанолом). Это открытие с успехом использовали во время Второй мировой войны для лечения инфекций. В последующие годы человеческий иммуноглобулин, получаемый по методике Кона, использовали для профилактики распространенных и угрожающих жизни инфекций, таких как корь. Лишь в 1952 году Брутон впервые сообщил о применении препарата иммуноглобулина, вводимого внутримышечно, для лечения мальчика с агаммаглобулинемией. Впоследствии использование иммуноглобулина, вводимого внутримышечно, стало стандартной терапией для лечения первичных иммунодефицитов. Это продолжалось вплоть до начала 1980-х годов, а именно, до разработки более чистого и безопасного препарата иммуноглобулина для внутривенного введения. В настоящее время в клинической практике используются различные препараты иммуноглобулинов и способы их введения.

Способы введения препаратов иммуноглобулина:

внутримышечный

внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ)

подкожный

пероральный

Иммуноглобулины используется внутримышечно главным образом для профилактики некоторых инфекций, таких как гепатит А, корь и краснуха, и реже для лечения иммунодефицитов антител. ВВИГ используются для лечения иммунодефицитов (первичного и вторичного дефицита антител), многих иммунорегуляторных расстройств (например, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, болезни Кавасаки) и неврологических расстройств (например, синдрома Гийена-Барре, периферического неврита). Подкожный способ введения иммуноглобулинов используется исключительно для лечения дефицита антител. Перорально применяют иммуноглобулиновый комплексный препарат (КИП) — лиофилизат, содержащий иммуноглобулин человека нормальный (50-70% IgG и по15-25% IgM и IgA);а так же иммуноглобулин антиротавирусный человека, донорский для лечения ротавирусной инфекции у детей до 3 лет. Назначают per os по 1,5–3,0 мл 2 раза в сутки до еды в течение 4–5 сут.

Препараты ВВИГ содержат объединенную фракцию сыворотки от ~ 3000 до 60000 доноров, которая генерируется холодным осаждением этанолом, обеспечивая, таким образом, широкий спектр опсонизирующих и нейтрализующих IgG антител. Помимо IgG, в препарате ВВИГ можно найти различные количества изотипов иммуноглобулинов, особенно IgA. Что касается различных подклассов IgG человека (IgG1-IgG4), то в препаратах ВВИГ сохраняется соотношение, характерное для сыворотки человека ( в основном IgG1 и IgG2 и гораздо меньшие количества других подклассов

123

IgG). Только продукт Пентаглобин® (Biotest, Германия) обогащен IgM . Основным производственным процессом во всех современных препаратах IgG является холодное фракционирование этанолом с дополнительными технологическими процессами для конкретного продукта. Наиболее распространенные процессы снижения уровня вируса включают растворители / детергенты, низкий pH (pH 4), инкубацию, нанофильтрацию и хроматографию ( Schwab I,et al.,2013). Другие основные методы контроля качества в производственном процессе, помимо снижения вирусной активности, включают истощение факторов свертывания крови и удаление агрегатов IgG, поскольку эти агрегаты могут приводить к синдрому выделения цитокинов вследствие активации врожденных иммунных эффекторных клеток путем активации FcγR. Агрегация IgG отсутствует в большинстве препаратов ВВИГ; однако, в зависимости от партии 1-10% IgG может быть найдено от 1-10% IgG в димерной форме.

Подкожное введение иммуноглобулинов имеет значительные фармакокинетические различия. Так, при подкожном введении происходит замедленное высвобождение IgG и, таким образом, достигается более высокий уровень IgG; этот способ доставки может быть полезен для 10–15% пациентов, у которых имеется повышенный риск инфицирования в течение 3-й и 4-й недель после использования ВВИГ. Однако ВВИГ достигают более высоких пиковых уровней (на 160% выше, чем при инфузии подкожной), и этот способ доставки обычно изначально предпочтителен для пациентов с первичным иммунодефицитом, которые имеют симптомы пневмонии или других серьезных инфекционных заболеваниях, таких как сепсис.

3.4.1 Виды ВВИГ по способу производства

60-е годы ХХ века - I поколение (расщепленные ферментами):

молекулы иммуноглобулинов химически или ферментативно повреждены, не имеют функционального Fc-фрагмента -иммуноглобулин человека нормальный, иммуновенин.

70-80 гг ХХ века - II поколение (химически модифицированные):

сохранена функция Fc-фрагмента, но не в полном объеме; низкая степень очистки, высокое содержание IgA, низкий показатель Fc-функции (не более 75%), а также неудобные условия хранения — интраглобин, пентаглобин

80-е г ХХ века- III поколение («мягкое фракционирование»): функция

Fc-фрагмента полностью сохранена; высокая степень очистки и вирусной безопасности благодаря многомтупенчатой системе обработки — эндобулин 90-е г ХХ века – настоящее время - IV поколение (обработка при кислом значении pH): высокий уровень вирусной безопасности, активность Fcфункции сохранена (около 100%) и распределение по подклассам IgG, близкое к таковому в плазме крови (привиджен, октагам, гамунекс, интратект и др.), высокоочищенные (Онищенко Г.Г., Алешкина В.А., 2002):

124

Требования к современным ВВИГ (Р.Х. Бегер, С.М. Боде-Бегер, Ю.Ц. Фролих;

цит. по Латышева Т.В. и соавт. , 2016):

Оптимальный спектр антител в соответствии с инфицированностью населения (более 1000 доноров).

Распределение IgG на подклассы, аналогично плазме крови.

Декларирование титра антител для каждой партии.

Малое содержание микроагрегантов (менее 1% от общего содержания IgG).

Антикомплементарная активность <1,0 CH50/1 мг белка

протеина.

Отсутствие гемолизинов, титр АВ-антител менее 1:8.

Отсутствие активаторов прекалликреина, консервантов, активированных ферментов, токсичных веществ.

Очень низкое содержание IgA.

Высокая противовирусная очистка.

Виды иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) по составу:

стандартные (поливалентные) иммуноглобулины; содержат антитела класса IgG различной специфичности;

обогащенные - препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами классов IgM и IgA;

гипериммунные препараты, содержащие значительно более

высокие концентрации специфических антител класса IgG против определенных возбудителей (неогепатект, неоцитотект ).

Механизмы иммуномодулирующего действия ВВИГ

Механизмы действия ВВИГ разнообразны и по времени разделяются на быстрые и отдаленные.

Быстрые эффекты:

1)нейтрализация антигена;

2)нейтрализация циркулирующих антител по механизму идиотипантиидиотипического взаимодействия;

3)блокада Fc-рецепторов на макрофагах;

4)блокада классического пути активации комплемента (ингибирование компонентов комплемента С1, C3, C4);

5)элиминация циркулирующих иммунных комплексов, диссоциация их отложений в тканях;

6)модуляция образования провоспалительных цитокинов.

Отдаленные эффекты:

1)подавление синтеза алло- и аутоантител (по механизму обратной

связи);

2)изменение Th1/Th2 баланса в сторону Th1-клеток.

125