Вопросы для самоконтроля

1.Назовите основные группы первичных иммунодефицитов в соответствии с международной классификацией последнего пересмотра 2022 года.

2.Перечислите основные клинико-иммунологические критерии преимущественного дефицита антител.

3.Основные формы иммунодефицитов с гипопигментацией и их клинико - иммунологические особенности?

4.Каковы основные клинические проявления аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома и механизмы развития данного иммунодефицита?

5.Какие фенотипические проявления дефектов врожденного иммунитета вам известны, в чем их особенности?

6.Какие заболевания относятся к группе аутовоспалительных генетических нарушений, и в чем заключаются механизмы развития этих заболеваний?

7.Какие инфекции чаще всего ассоциированы с первичными дефицитами комплемента?

8.Назовите основные скрининговые и углубленные лабораторные тесты, используемые для диагностики первичных иммунодефицитов?

9.Перечислите основные принципы терапии первичных иммунодефицитов?

10.Что такое заместительная терапия при первичных иммунодефицитах, какие препараты для этого применяются?

11.Перечислите ПИД, в лечении которых применяются ВВИГ.

12.Какие методы терапии являются наиболее эффективными при тяжелых первичных иммунодефицитах?

82

ГЛАВА II. ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

В отличие от первичных, или врожденных иммунодефицитов, возникающих благодаря генетическим дефектам, вторичные (или приобретенные) иммунодефициты не связаны с дефектами генов.

Вторичный иммунодефицит (ВИД) развивается под влиянием разнообразных ненаследственных факторов, действующих на фоне ранее сохранной иммунной системы и приводит к снижению количества или функциональной активности компонентов иммунной системы. Вторичный

иммунодефицит может быть определен как временное или стойкое нарушение функции клеток или тканей иммунной системы под действием разнообразных триггеров. Как правило, ВИД сопутствуют большинству заболеваний и не является самостоятельной нозологической формой.

2.1.Основные причины вторичных иммунодефицитов

Причинами ВИД могут быть ятрогенные факторы, инфекции, действие радиации, стресс, экологические и техногенные факторы и многое другое. Ниже будут рассмотрены наиболее частые причины ВИД.

2.1.1. Иммуносупрессивные препараты

Ятрогенный вторичный иммунодефицит может быть вызван лекарственными средствами, применяемыми для лечения различных воспалительных, аутоиммунных, аллергических заболеваний, злокачественных новообразований, для профилактики отторжение трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина». Некоторые лекарственные средства, в частности, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, леветирацетам), могут вызывать дефицит антител. Ниже приведен перечень препаратов с доказанным действием на иммунную систему.

Таблица 13 Некоторые лекарства, воздействующие на иммунную систему

(Karen S et al, Secondary immunodeficiencies. Annals of Allergy, Asthma Immunology 2021)

Перечисленные в таблице лекарственные средства применяются для лечения различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, онкопатологии, для профилактики отторжения трансплантата. Рассмотрим некоторые из перечисленных препаратов.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

ГКС ингибируют пути активации NF-к и подавляют синтеза провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, TNF, IFN , простагландинов, вызывая иммуносупрессию. Препараты этой группы также снижают секрецию гистамина, IgE, IL-4, IL-5 и других медиаторов аллергического воспаления. ГКС индуцируют анергию и апоптоз лимфоцитов, повышенное высвобождение незрелых нейтрофилов из костного мозга. Иммуносупрессия, возникающая при приеме системных ГКС, повышается риск инфекции. Кроме того, возможно развитие осложнений, таких как катаракта, остеопороз, угнетение функции надпочечников, гипертония, синдром Кушинга и сахарный диабет. Использование местных форм ГКС, таких как мази и назальные спреи, значительно снижает риск побочных эффектов из-за их низкой системной биодоступности; однако неправильное применение местных методов лечения может привести к упомянутым побочным эффектам.

84

МоАТ и конкурентные ингибиторы связывания с рецептором

Антитела против CD20 и ингибиторы TNF являются одними из наиболее часто назначаемых биологических агентов. В настоящее время известно шесть моноклональных антител против CD20: ритуксимаб, велтузумаб, окрелизумаб, офатумумаб, бинутузумаб и ублитуксимаб. Ритуксимаб был первым препаратом этой группы, разработанным для клинического применения. Он показан для лечения аутоиммунных заболеваний и лимфоидных злокачественных новообразований. При лечении ритуксимабом возможно развитие гипогаммаглобулинемии и, как следствие, повышенной риск инфекций. Целесообразно провести оценку гуморального иммунитета перед началом лечения МоАТ, чтобы исключить ранее существовавший дефицит антител. Кроме того, этим пациентам все плановые прививки должны быть сделаны в полном объеме, а пациентам с рецидивирующими инфекциями или тяжелым угнетением гуморальной иммунной функции следует рассмотреть возможность антибиотикопрофилактики и введение иммуноглобулиновых препаратов.

Моноклональные антитела, направленные против TNF или антагонисты рецептора TNF применяют для лечения воспалительных заболеваний кишечника и аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита и других.

Так как TNF играет центральную роль в антимикобактериальном иммунитете, при использовании этого препарата повышается риск туберкулеза. Поэтому пациентам, получающим ингибиторы TNF, рекомендуется пройти скрининг на туберкулез перед лечением и, в случае необходимости, антибиотикопрофилактику.

2.1.2. Инфекции

Основными проявлениями ВИД являются оппортунистические или особо тяжелые инфекции. Однако инфекции являются не только результатом ВИД, но могут быть и его причиной. Например, причиной ВИД часто становятся вирусные и микобактериальные возбудители инфекций. ВИЧ - хорошо известная причина вторичного иммунодефицита.

Рассмотрим возбудителей инфекций, которые часто вызывают иммуносупрессию:

Вирус иммунодефицита человека(ВИЧ)

ВИЧ инфицирует CD4+ Т-клетки, которые играют важную роль в адаптивном иммунном ответе. Инфицированные клетки погибают, что является причиной СПИД. Кроме того, ВИЧ продуцирует белок Nef, который подавляет экспрессию на поверхности клеток белков MHC-I. Это снижает способность иммунной системы распознавать ВИЧ-инфицированные клетки.

85

Вирус кори

Вирус кори - высокоинфекционный вирус, вызывающий иммуносупрессию, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев или лет после заболевания. Иммуносупрессивный эффект кори был впервые продемонстрирован более ста лет назад, когда была отмечена потеря положительного ответа на кожный туберкулиновый тест во время острой фазы коревой инфекции. Предполагаемые механизмы иммуносупрессии включают T и В-клеточную лимфопению, ингибирование пролиферации лимфоцитов, уменьшение синтеза цитокинов Тh2 лимфоцитами, снижение числа В- и Т-клеток памяти. В результате повышается риск заражения другими микроорганизмами.

Стафилококки (Staphylococcus aureus)

Суперантигены S. aureus вызывают неспецифическую активацию Т- клеток. Они могут стимулировать до 70% CD4+ Т-хелперов, и вызывают клинический синдром, известный как синдром токсического шока. Массовая активация Т-клеток снижает и изменяет антигенспецифический иммунный ответ на S. aureus и приводит к угнетению иммунной системы. На фоне стафилококк-индуцированного синдрома токсического шока часто происходит реактивация эндогенных вирусов, таких как ВПГ.

Цитомегаловирусы (ЦМВ)

ЦМВ относят к иммуносупрессивным вирусам, поскольку в их составе имеются белки, влияющие на презентацию вирусных антигенов как на молекулах MHC-I (вирусный белок US11), так и на молекулах MHC-II (вирусный белок UL83). Активность этих белков снижает способность иммунной системы распознавать вирус и реагировать на клетки, инфицированные ЦМВ.

Микобактерии

Пациенты с микобактериальной инфекцией демонстрируют снижение пролиферации лимфоцитов, повышенную продукцию IFNγ и сниженную выработку IL-17. В результате размножения микобактерий усиливается апоптоз и некроз АПК. Значительно возрастает активность Тreg-клеток, супрессирующих способность моноцитов и альвеолярных макрофагов ограничивать рост микобактерий. В результате воздействия микобактерий у инфицированных лиц могут развиваться грибковые инфекции. и атипичные микобактериальные инфекции.

Вирус SARS CoV-2

Упациентов с тяжелой инфекцией SARS Cov-2 выявляются изменения

виммунной системе, такие как нарушение передачи сигналов IFNα, снижение количества и функции NK-клеток и периферическая лимфопения

86