ВИЧ-инфекция

Препараты для антиретровирусной терапии и другие важные лекарственные препараты 853

так и FTC обладают активностью в отношении HBV – при отмене возможно обострение гепатита. Резорбция препарата Трувада® не зависит от приема пищи.

Общая оценка: Стандартная базовая комбинация практически для каждой схемы терапии. Характеризуется крайне хорошей субъективной переносимостью и в данный момент вполне может считаться наиболее часто назначаемым препаратом для лечения ВИЧ-инфекции. Тем не менее, прежде всего, следует обратить внимание на функциональные нарушения со стороны почек и костной ткани (см. в разделе «Тенофовир»).

Подробное обсуждение в данной книге: стр. 83

Тибост® - см. в разделе «Кобицистат»

Вальцит® - см. в разделе «Валганцикловир»

Валганцикловир

Производитель: Hoffmann-La Roche.

Регистрация и показания: Пероральная индукционная и поддерживающая терапия ЦМВретинита.

• Вальцит®, таблетки по 450 мг (N1:60).

Дозировка: Индукционная терапия в дозе 2 x 900 мг/сутки в течение 3 недель (или до рубцевания ЦМВ-поражений), затем – супрессивная терапия в дозе 1 x 900 мг/сутки. Принимать во время приема пищи!

При нарушении функции почек применяются следующие дозировки:

Побочные эффекты: Часто регистрируется лейкопения, а также тромбоцитопения, анемия. Жалобы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота, диарея, наблюдаются чаще, чем при внутривенном введении ганцикловира.

Примечания: На фоне индукционной терапии должен как минимум 2-3 р/нед. проводиться контроль ОАК. Отмена препарата показана при снижении уровня нейтрофилов менее 500/мкл (при необходимости назначают Г-КСФ!). К противопоказаниям относится наличие нейтропении < 500/мкл и тромбоцитопении < 25000/мкл, а также одновременное проведение химиотерапии (саркома Капоши, НХЛ). При приеме DDI следует соблюдать осторожность, поскольку валганцикловир повышает концентрацию DDI вдвое (токсичность!). Валганцикловир является потенциально тератогенным и канцерогенным препаратом; в связи с этим обязательно применение надежного метода контрацепции.

Препарат крайне дорогой! Он должен быть отменен при достижении достаточного восстановления иммунитета (см. СПИД).

Общая оценка: Первый высокоэффективный препарат для лечения ЦМВ-инфекции, предназначенный для перорального приема; он в значительной мере вытеснил все остальные препараты для лечения ЦМВ-инфекции. Являясь пролекарством для ганцикловира, имеет сходный профиль побочных эффектов: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

854 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Виктрелис® - см. в разделе «Боцепревир»

Видекс® - см. в разделе «DDI»

Вирасепт® - см. в разделе «Нелфинавир»

Вирамун® - см. в разделе «Невирапин»

Виреад® - см. в разделе «Тенофовир»

Вистид® - см. в разделе «Цидофовир»

Зерит® - см. в разделе «D4T»

Зиаген® - см. в разделе «Абакавир»

Зидовудин® - см. в разделе «Ретровир»

Зовиракс® - см. в разделе «Ацикловир»

Лекарственные взаимодействия 855

39. Лекарственные взаимодействия

JAN THODEN

С учетом возрастающего количества антиретровирусных препаратов в популяции пациентов с сопутствующей патологией следует обращать все больше внимания на лекарственные взаимодействия, чтобы избежать как проявлений токсичности, так и создания субтерапевтических плазменных концентраций действующих веществ. ИП и ННИОТ, как и многие другие лекарственные препараты, метаболизируются преимущественно при участии изофермента CYP3A4 в печени и ЖКТ. При индукции или ингибировании этого изофермента может происходить элиминация препарата, что влияет на его плазменную концентрацию. Кроме того, значение имеют выраженные межиндивидуальные различия активности ферментов. Дополнительный путь элиминации предусматривает глюкуронизацию при участии ферментов глюкуронозилтрансфераз (прежде всего UGT1A1), однако его функционирование в большинстве случаев не сопровождается клинически значимыми лекарственными взаимодействиями. Также следует учитывать дополнительные факторы, такие как генетический полиморфизм, этническая принадлежность, возраст, пол и сопутствующие заболевания.

Вэтой главе в табличной форме представлен обзор данных о возможных комбинациях лекарственных препаратов. В таблицах отдельно обозначены комбинации препаратов, возможность применения которых не вызывает сомнений (+), и те комбинации, применения которых следует избегать (). Во многих случаях данные о лекарственных взаимодействиях являются недостоверными или в недостаточной мере подтверждены на практике (), некоторые из них даже базируются на чисто теоретических рассуждениях. Часто применение конкретной комбинации принципиально возможно, но при этом желателен контроль в рамках ТЛМ. Информация, представленная в данной главе, не заменяет собой специальную информацию, однако выполняет функцию первичной ориентировки и помощи в принятии решения.

Впервой части представлены данные о взаимодействии антиретровирусных препаратов (АРП) между собой, во второй части – данные о взаимодействии антиретровирусных препаратов с другими клинически значимыми медикаментами, принимаемыми одновременно. Данные об ингибиторе интегразы элвитегравире относятся только к применению комбинированного препарата Стрибилд® (STB). От отдельного представления данных по фармакоэнхансеру кобицистату (Тибост®), который зарегистрирован в качестве монопрепарата для применения в комбинации с атазанавиром/дарунавиром, мы отказались. На фоне приема кобицистата (вероятно) нет необходимости обращать внимание на патологическое повышение сывороточного уровня креатинина (см. также соответствующую главу, посвященную АРТ, и инструкцию к препарату). Данные по препаратам, неактуальным для применения в Европе (в том числе d4T, индинавир, нелфинавир), также здесь не представлены. При приеме ИП на настоящий момент предусмотрено усиление ритонавиром. T-20 упоминается только в первой части, поскольку практически не вступает в лекарственные взаимодействия. Информация, представленная в данной главе, должна использоваться для быстрого принятия практического решения, но не может заменить этапа дальнейшего поиска информации. В отдельных случаях, когда применения неблагоприятной комбинации невозможно избежать ввиду отсутствия альтернатив, рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов и плазменной концентрации лекарственных препаратов. При возникновении вопросов консультативную помощь можно получить, к примеру, на сайте www.ifi-interaktions-hotline.de. Кроме того, эта информация доступна при помощи приложений для смартфона и планшета, прежде всего приложения «HIV iChart», которое рекомендовано Ливерпульским Университетом.

856 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Сокращения:

+Комбинация этих препаратов возможна

Данные о взаимодействии недостоверны или в недостаточной мере подтверждены на практике, комбинация этих препаратов возможна, однако рекомендуется мониторинг

Комбинации этих препаратов следует избегать

Часть 1: АРП + АРП

НИОТ + НИОТ

1Антагонизм

2Повышение митохондриальной токсичности (лактацидоз, панкреатит, полинейропатия)

3DDI  (снижение дозы до 250 мг), повышение токсичности, снижение эффективности

НИОТ + ННИОТ

1 DDI принимается натощак, ETV принимается во время приема пищи – раздельный прием препаратов позволяет обойтись без коррекции дозы

НИОТ + ИП

1ATV , ATV принимается как минимум за 2 часа до приема DDI 2ATV , TDF , ATV всегда требует усиления

3TDF  в обоих случаях, особое внимание требуется при применении нефротоксичных комбинаций, возможно повышение нефротоксичности (спорный факт)

4 НИОТ  в обоих случаях (клиническое значение не установлено)

Лекарственные взаимодействия 857

НИОТ + ингибиторы проникновения/интегразы

STB – это препарат для приема по схеме 1 таб. 1 р/сутки, который не должен комбинироваться с другими антиретровирусными препаратами.

ННИОТ + ингибиторы проникновения/интегразы, ингибиторы проникновения/интегразы + ингибиторы проникновения/интегразы

1MVC , доза MVC повышается до 2 x 600 мг, если не комбинируется с ИП или мощным ингибитором CYP3A4

2RAL , клиническое значение данного феномена не изучено

3RAL , MVC , вероятно, данный феномен не имеет клинического значения

4DTG , доза DTG повышается до 2 x 50 мг, или назначается альтернативная терапия

5DTG , не комбинировать с EFV без одновременного приема ATV, LPV или DRV

Стрибилд® (STB) – это препарат для приема по схеме 1 таб. 1 р/сутки, который не должен комбинироваться с другими антиретровирусными препаратами.

ННИОТ + ИП, ингибиторы проникновения/интегразы + ИП

1ATV , ввиду чего ATV всегда требует усиления

2MVC , доза MVC снижается до 2 x 150 мг/сутки

3FPV , клиническое значение данного феномена не изучено (ТЛМ)

4LPV , доза LPV повышается до 2 x 3 таб. (для NVP это спорный факт, ТЛМ)

5SQV , рекомендуется только в усиленной форме

6ETV , TPV , ввиду чего прием данной комбинации не рекомендуется

858 Основные проблемы ВИЧ-медицины

7ИП могут повышать плазменную концентрацию T-20, Т-20 может повышать плазменную концентрацию ИП, однако данный феномен не имеет клинического значения; при необходимости – ТЛМ

8DTG , доза DTG составляет 2 x 50 мг, рассмотреть возможность применения других комбинаций.

Стрибилд® (STB) – это препарат для приема по схеме 1 таб. 1 р/сутки, который не должен комбинироваться с другими антиретровирусными препаратами.

ИП + ИП

1ATV , SQV , комбинация характеризуется хорошей переносимостью

2FPV с усилением 200 мг RTV, применение комбинации возможно

Комментарии: Польза применения двух или более ИП в комбинации, по сравнению с изолированным применением ИП второго поколения (DRV или TPV), является спорной, поэтому применение подобных комбинаций целесообразно только в исключительных случаях.

Лекарственные взаимодействия 859

Часть 2: АРП + другие лекарственные препараты

Препараты, действующие на ЖКТ

НИОТ/ННИОТ

1ННИОТ являются мощными индукторами ферментов, возможно  ондансетрона

2RPV по возможности не должен комбинироваться с H2-блокаторами, альтернативным вариантом является прием H2-блокатора более чем за 12 часов до приема RPV или через 4 часа после него

3Комбинация RPV и ИПП недопустима ввиду резкого снижения плазменной концентрации

RPV

MCP = метоклопрамид, ИПП = ингибитор протонной помпы

ИП/ингибиторы проникновения/интегразы

1ИП  в обоих случаях, необходимо соблюдать 2-часовой интервал между приемом АРП и приемом антацида

2Циметидин , SQV 

3ATV требует усиления, также требуется ТЛМ, комбинации скорее следует избегать.

4Потенциальное взаимодействие с эзомепразолом, однако с другими ИПП, вероятно, проблем не возникает

5RAL , клиническое значение данного феномена еще не изучено

6Потенциальное взаимодействие, рекомендуется ТЛМ (к примеру, алюминийили магнийсодержащие антациды должны приниматься как минимум через 2 часа после приема STB, поскольку в противном случае плазменная концентрация элвитегравира ).

7Потенциальное взаимодействие, рекомендуется ТЛМ

860 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Антиаритмические препараты

Большинство ИП вызывают повышение плазменной концентрации антиаритмических препаратов, а прием ННИОТ может способствовать ее колебаниям. Если требуется прием антиаритмиков, всегда следует начинать с низких доз. Значимых взаимодействий с НИОТ не наблюдается. Данные по антагонистам кальция представлены отдельно (см. ниже). Маравирок: при одновременном приеме амиодарона требуется ТЛМ, однако применение данной комбинации возможно. Взаимодействие с ралтегравиром предположительно отсутствует. STB повышает плазменные концентрации часто используемых антиаритмиков, однако возможна осторожная титрация дозы (ТЛМ). Внимание: амиодарон и хинидин противопоказаны.

ИП/ННИОТ

Антибиотики

НИОТ/ННИОТ

1AZT , интервал между приемами препаратов 1-2 часа

2активный метаболит , рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, таких как азитромицин

3Внимание: функция почек

4Внимание: гематотоксичность

5Внимание: нейропатия, следует избегать;  дапсона при приеме DDI

6Теоретические данные по взаимодействию с НИОТ

7ННИОТ , рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов, таких как азитромицин

8Рифабутин , дозу повышают до 450-600 мг/сутки

9ETV , рифабутин , следует избегать

10EFV , при необходимости повышение дозы EFV до 800 мг 1р/с

11ETV применяется только с ИП/r – в таком случае рифампицин противопоказан

Комментарии: Клинически значимых взаимодействий с тетрациклином не выявлено

1NFV , азитромицин 

2Возможно удлинение интервала QT, кларитромицин  - снижение дозы на 50 %

3TPV 

4MVC , доза MVC снижается до 150 мг 2р/с

5ИП , эритромицин , рассмотреть возможность применения азитромицина

6Мало данных

7Рифабутин , снижение дозы до 150 мг/2 суток

862 Основные проблемы ВИЧ-медицины

8MVC , повышение дозы до 2 x 600 мг

9Потенциальное взаимодействие, рекомендуется ТЛМ.

10При клиренсе креатинина 50-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть снижена вдвое

12DTG , повышение дозы DTG до 2 x 50 мг или применение альтернативной терапии

Антидепрессанты

НИОТ/ННИОТ

1 Могут усиливать действие EFV на ЦНС

Комментарии: для большинства антидепрессантов данные по взаимодействию с НИОТ отсутствуют, наличие клинически значимых взаимодействий не предполагается.

ИП и ингибиторы проникновения/интегразы

1Антидепрессант 

2Пароксетин -, при необходимости – коррекция дозы

3Сертралин , при необходимости – коррекция дозы

4Антидепрессант , осторожная титрация дозы!