ВИЧ-инфекция

ВИЧ и заболевания, передаваемые половым путем 683

Среди ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается повышение распространенности инфекций, передаваемых половым путем. При скрининговом исследовании нередко выявляются даже бессимптомные ЗППП (Heiligenberg 2012). Несмотря на санитарнопросветительскую работу, люди часто практикуют рискованное сексуальное поведение, особенно это характерно для МСМ, проживающих в крупных городах, и лиц, принимающих наркотики (Dirks 2011, Mayer 2012). Ввиду повышения распространенности классических и новых ЗППП, в том числе среди ВИЧ-инфицированных лиц, в Германии необходима профилактическая работа непосредственно с МСМ, она должна включать в себя обсуждение возможности предотвращения передачи ВИЧ-инфекции путем применения антиретровирусной терапии и выдачу рекомендаций относительно использования презервативов. Следует отметить, что презервативы защищают сексуально активных людей не в 100 % случаев, но остаются наиболее эффективным методом борьбы со всеми ЗППП. Все ВИЧ-инфицированные лица должны обращать внимание на свое половое здоровье, в данной категории целесообразен регулярный скрининг на ЗППП (RKI 2010, Esser 2011, Heiligenberg 2012, Mayer 2012). В настоящее время всем ВИЧ-отрицательным пациентам, у которых выявляются другие ЗППП, предлагается сделать анализ на наличие ВИЧ-инфекции.

Литература

Aragon TJ, Vugia DJ, Shallow S, et al. Case-control study of shigellosis in San Francisco: the role of sexual transmission and HIV infection. Clin Infect Dis 2007, 44:327-34.

Daskalakis DC, Blaser MJ. Another perfect storm: Shigella, men who have sex with men, and HIV. Comment on Clin Infect Dis 2007, 44:327-34.

Dirks H, Esser S, Potthoff A, et al. Kompetenznetz HIV/AIDS. Determinanten sexuellen Risikoverhaltens bei HIVpositiven MSM in spezialisierter ambulanter Behandlung. 5. DÖAK 15. bis 18. Juni 2011 Hannover, Deutschland (PW 4)

Esser S. Erkrankungen im Wechselspiel mit HIV STDs: Freund und Helfer von HIV (STDs, mit HPV und Einfluss auf Viruslast): 5. DÖAK (Deutsch-Österreichischer AIDS-Kongress) 15. bis 18. Juni 2011 Hannover, Deutschland (INV 14)

Esser S. HPV-Infektion: Von der Feigwarze bis zum Analkarzinom. 5. DÖAK (Deutsch-Österreichischer AIDSKongress) 15. bis 18. Juni 2011 Hannover, Deutschland (K 27/28

Heiligenberg M, Rijnders B, Schim van der Loeff MF, et al. High prevalence of sexually transmitted infections in HIV-infected men during routine outpatient visits in the Netherlands. Sex Transm Dis 2012, 39:8-15.

Larsen C, Chaix ML, et al. for the steering committee of the HEPAIG study.Gaining Greater Insight into HCV Emergence in HIVInfected Men Who Have Sex with Men: The HEPAIG Study. PLoS One 2011, 6:e29322.

Mayer KH, Bush T, et al. Ongoing sexually transmitted disease acquisition and risk-taking behavior among US HIV-infected patients in primary care: implications for prevention interventions. Sex Transm Dis 2012, 39:1-7. Obermeier M, Ingiliz P, Weitner L, et al. Acute hepatitis C in persons infected with the human immunodeficiency virus (HIV): the "real-life setting" proves the concept. Eur J Med Res 2011, 16:237-42.

Politch et al. Highly active antiretroviral Therapy does not completely suppress HIV in semen of sexually active HIV-infected men who have sex with men. AIDS 2012, 26: 1535-43

Robert Koch Institut. Syphilis in Deutschland im Jahr 2009. Epid Bull 13.Dezember 2010/ Nr.49 S487-91 Robert Koch Institut.

Shigellose: Gehäuftes Auftreten bei Männern in Berlin im Jahr 2004. Epid Bull 25.Februar 2005/ Nr.8 S60-63

Robert Koch Institut. Lymphogranuloma-venereum-Ausbrüche bei homosexuellen Männern in Europa und Nordamerika - aktueller Stand. Epid Bull 25.Februar 2005/ Nr.8 S65-66

Robert Koch Institut. Zum gehäuften Auftreten von Lymphogranuloma venereum im Jahr 2003. Epid Bull 18.Juni 2004/ Nr.25 S19798

Сифилис (люэс)

Возбудителем сифилиса является бледная трепонема (Treponema pallidum), бактерия из семейства Spirochaetaceae. Трепонема чаще всего передается при прямых половых контактах, этому способствуют микротравмы слизистых оболочек и кожи. Даже поцелуи могут привести к заражению! При однократном незащищенном половом контакте риск передачи инфекции составляет от 30 до 60 %. Заражение гематогенным или перинатальным путем в Германии встречается редко.

Клиническая картина

Инкубационный период в большинстве случаев составляет 14-24 дня. Около 40-50 % всех случаев инфицирования протекают бессимптомно или разрешаются спонтанно. При персистирующей инфекции развивается хроническое прогрессирующее системное

684 Основные проблемы ВИЧ-медицины

заболевание с поражением различных систем органов, в своем развитии оно проходит несколько стадий. Тем не менее, некоторые стадии могут «выпадать» или повторяться. На клинически симптомных стадиях раннего сифилиса (сифилис I и II), а также бессимптомной ранней латентной стадии (< 1-2 лет после инфицирования) риск передачи инфекции является максимальным. Это особенно типично для пациентов, у которых I стадия сопровождалась видимым первичным аффектом. На более поздних этапах латентной фазы (1-2 года после инфицирования) сифилис практически не заразен. Клинически симптомные поздние стадии (сифилис III и IV: 2-50 лет после инфицирования) считаются незаразными.

Сифилис I (первичный сифилис): через 2-3 недели после заражения в месте внедрения возбудителя возникает первичный аффект в виде язвы с плотным основанием (твердый шанкр, эрозивный шанкр). Это безболезненная плотная язва с инфильтированными краями, из которой выделяется прозрачный секрет, содержащий большое количество трепонем. Ее образование сопровождается лимфаденитом, чаще всего односторонним, лимфоузел при этом становится плотным, это так называемый «бубон». При отсутствии лечения проявления первичного комплекса заболевания спонтанно разрешаются через 4-6 недель.

Сифилис II (вторичный сифилис): В интервале от 4 недель до 6 месяцев после заражения появляются различные симптомы общего характера, в том числе увеличение лимфатических узлов и симптомы со стороны отдельных органов. Нередко при вторичном сифилисе наблюдается подъем уровня печеночных проб. Также может наблюдаться поражение глаз в форме эписклерита или ирита. Часто на коже и слизистых оболочках появляются сифилиды, клинические формы которых в значительной мере варьируют: от типичной розеолезной экзантемы с вовлечением ладоней и подошв и сифилитической алопеции до «опаловых бляшек» (рlaques muqueuses), специфической ангины, широких кондилом генитальной и перианальной области, изменений пигментации (специфическая лейкодерма) и даже злокачественных форм сифилиса. Ночные головные боли говорят о развитии цереброспинального менингита, характерного для ранних стадий сифилиса. У ВИЧинфицированных пациентов наблюдается более частое и быстрое развитие нейросифилиса, в связи с чем при наличии соответствующих симптомов или неустановленного времени заражения рекомендуется люмбальная пункция с забором ликвора.

Латентный серопозитивный сифилис: на клинически симптомных латентных стадиях сохраняется серопозитивность, возможен рецидив или прогрессирование заболевания.

Сифилис III (третичный сифилис): Через несколько лет после первичного инфицирования могут появляться так называемые гуммы, которые могут напоминать туберкулезные или гранулематозные изменения с тенденцией к изъязвлению и заживлению с образованием рубцов в любых органах. Опасность представляют гранулематозные процессы в сосудах, которые могут привести к мезаортиту с образованием аневризмы. Поражение сосудов головного мозга может привести к цереброспинальным проявлениям сифилиса.

Сифилис IV (четвертичный сифилис): У пациентов, не получающих лечения в течение многих лет, развивается поздний нейросифилис. Он имеет несколько форм. Симптомами спинной сухотки (Tabes dorsalis) являются резкие боли, сенсорная атаксия, рефлекторная иридоплегия (симптом Аргилля-Робертсона) и атрофия зрительного нерва. При сифилитическом менингите наблюдается парез черепно-мозговых нервов, повышение внутричерепного давления, возникают другие неврологические симптомы. При прогрессивном параличе доминируют головные боли, выраженные изменения личности, нарушения речи, судороги, деменция, также может возникать апоплексический инсульт. Прогрессивный паралич без лечения приводит к смерти через 4-5 лет.

Врожденный сифилис: Чресплацентарная передача возбудителя происходит, как правило, на 4-5-ом месяце беременности. В зависимости от стадии сифилиса, у беременной женщины либо происходит спонтанный аборт, либо рождается мертвый плод, либо рождается ребенок с признаками врожденного сифилиса, который имеет две формы течения: ранний врожденный сифилис и поздний врожденный сифилис. К основным симптомам раннего

ВИЧ и заболевания, передаваемые половым путем 685

врожденного сифилиса у грудного ребенка относятся сифилитический ринит (Coryza syphilitica), интерстициальный гепатит, энцефаломенингит с открытой гиперсекреторной гидроцефалией, также характерен псевдопаралич Парро (эпифизеолиз локтевых костей вследствие сифилитического остеохондрита). Типичные стигмы позднего врожденного сифилиса (проявляются с 3-его года жизни) – это седловидный нос, череп Парро и триада Гетчинсона: кисетообразные зубы, паренхиматозный кератит и нейросенсорная тугоухость.

Заражение сифилисом может привести к временному повышению вирусной нагрузки ВИЧ и ухудшению иммунного статуса. У ВИЧ-инфицированных пациентов сифилис чаще характеризуется нетипичными проявлениями и фульминантным течением (Gregory 1990). Реактивация сифилитической инфекции происходит через более короткие промежутки времени. Укорочение латентного периода до развития проявлений поздних стадий, включая нейросифилис, приводят к тому, что у пациента одновременно можно наблюдать симптомы нескольких стадий. У 20 % пациентов с коинфекцией сифилис/ВИЧ нейросифилис может быть диагностирован уже на ранних стадиях болезни (Esser 2011). Показания к выполнению люмбальной пункции с анализом ликвора у ВИЧ-инфицированных пациентов, заразившихся сифилисом, являются противоречивыми и продолжают обсуждаться. Определения понятия «нейросифилис» и критерии интерпретации результатов анализа ликвора, разработанные CDC (2000) и AWMF (DGN 2012, DSTIG 2008), в некоторой мере различаются, при этом немецкие критерии установления диагноза «нейросифилис» более строгие. Вероятность развития нейросифилиса и плохого ответа на противосифилитическую терапию повышается при низком уровне CD4 (<350 клеток/мкл), определяемой вирусной нагрузке ВИЧ, отсутствии АРТ и наличии нейропсихических симптомов, а также поздней стадии сифилиса и реактивации сифилиса после терапии (Marra 2004, Ghanem 2008). В этих случаях всегда следует рассмотреть возможность выполнения люмбальной пункции.

Диагностика

При подозрении на первичный аффект результаты серологического анализа чаще всего будут еще отрицательными, но возбудитель можно обнаружить непосредственно в отделяемом язвы. При микроскопии нативного препарата в темном поле хорошо заметны трепонемы серебристого цвета и спиральной формы, совершающие ротационные движения.

Первый положительный результат серологической реакции соответствует появлению антител класса IgM (скрининговый тест и тест с липоидным материалом будет еще отрицательным!). Диагностика сифилиса у ВИЧ-инфицированных пациентов затруднена не только из-за часто неспецифичной клинической картины и атипичного течения заболевания, но и ввиду отсутствия надежных скрининговых тестов и атипичных результатов серологического исследования на сифилис при ВИЧ-инфекции. Это характеризуется поздним исчезновением IgM и колебаниями титра VDRL (тест научной лаборатории на венерические заболевания [Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test], выявляющий наличие антител к фосфолипидам). В будущем количественная ПЦР может потенциально облегчить диагностику раннего сифилиса и мониторинг эффективности лечения.

Ввиду возможного «перекрывания» различных стадий болезни каждый пациент с серологическими признаками инфекции должен пройти неврологическое обследование. В данном случае существуют обширные показания к люмбальной пункции, поскольку ее результаты имеют терапевтические последствия (см. ниже). При интерпретации результатов анализа ликвора у лиц с коинфекцией ВИЧ/сифилис экспертам следует учитывать ITpAиндекс, отражающий количество интратекально образующихся антител к бледной трепонеме (рассчитывается следующим образом: титр РПГА в ликворе: титр РПГА в сыворотке крови x IgG в ликворе: IgG в сыворотке крови), показатели нарушения целостности ГЭБ, признаки лимфомоноцитарного плеоцитоза и неврологические симптомы.

686 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Интерпретация результатов серологического обследования на сифилис ВИЧ-инфицированного пациента

Серологическое обследование на сифилис базируется на выполнение трепонемспецифического скринингового теста. Для этого используются методики РПГА (реакция пассивной гемагглютинации с трепонемным антигеном), МГА-TP (реакция микрогемагглютинации с трепонемным антигеном) или ИФА (иммуноферментный анализ). В случае положительного результата далее выполняются трепонем-специфические

подтверждающие тесты, такие как IgM-ELISA, вестерн-блот на IgM и IgG или 19-S-IgM-

РИФ-АБС (реакция иммунофлуоресценции с антителами к трепонемному антигену с абсорбцией). При первичном получении реактивного результата анализа 19-S-IgM-РИФ-абс у пациента, не получавшего лечения, или повторном получении реактивного результата у пролеченного пациента (не излеченный сифилис) всегда требуется повторное лечение.

Ложноотрицательные результаты могут быть получены при недостаточной продукции антител или подавлении продукции IgM при крайне высокой концентрации IgG. При наличии сомнений должны быть дополнительно выполнены специфичные тесты, такие как РИФ-АБС, тем не менее, их результаты также могут быть ложноотрицательными. При подтвержденном диагнозе сифилиса требуется количественное определение исходных

показателей не-трепонем-специфической активности (липоидные антитела, к примеру,

тест VDRL или KBR). Они коррелируют с активностью сифилитического процесса. Крайне высокий титр антител VDRL может сопровождаться нарушением взаимодействия между антигеном и антителом в виде феномена сверхдозового эффекта, что приводит к получению ложноотрицательного результата анализа (Smith 2004). И наоборот: анализ на VDRL может быть ложноположительным вследствие неспецифической В-клеточной активации, наблюдаемой при ВИЧ-инфекции.

Чем дольше существует нелеченый сифилис, тем дольше период нормализации серологических показателей после терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов, перенесших успешное лечение сифилиса, анализ на IgM может оставаться реактивным даже спустя несколько лет. Успех лечения в этой фазе проявляется лишь значительным снижением титра не-трепонем-специфических показателей активности (снижение уровня VDRL как минимум на две ступени в течение трех месяцев). При повторном подъеме показателей активности после изначального снижения возникает подозрение на реинфекцию или реактивацию инфекции (см. ниже). Однако отличить реинфекцию и реактивацию по серологическим показателям невозможно! Поскольку показатели активности являются не- трепонем-специфическими, у ВИЧ-инфицированных пациентов они часто могут быть нестабильными или характеризуются атипичной динамикой, прежде всего, это касается пациентов с сопутствующими инфекциями, потребителей инъекционных наркотиков и беременных женщин (Geusau 2005). Неправильная интерпретация повышения уровня показателей активности может привести к назначению ненужной противосифилитической терапии. При реактивации сифилитической инфекции для исключения непролеченного нейросифилиса требуется выполнение люмбальной пункции.

Лечение

Время жизни поколения бледной трепонемы составляет 30-33 часа. В связи с этим продолжительность терапии для достижения трепонемоцидных концентраций должна составлять не менее 10-11 дней. Лечение сифилиса зависит от стадии заболевания. На всех стадиях терапия выбора предусматривает парентеральное введение пенициллина. Случаи резистентности бледной трепонемы к пенициллину до настоящего времени неизвестны.

Согласно современным рекомендациям DSTIG, терапия выбора при раннем сифилисе у ВИЧ-инфицированных пациентов также должна включать однократное введение бензатинпенициллина в дозе 2,4 млн МЕ в/м (к примеру, по 1 амп. препарата Пендизин® или

ВИЧ и заболевания, передаваемые половым путем 687

Тардоциллин® в дозе 1,2 млн МЕ в/м в каждую ягодицу), при позднем сифилисе необходимо выполнение инъекций с недельным интервалом в течение как минимум 3 недель. В одном из недавно опубликованных исследований на ВИЧ-инфицированных жителей Азии было установлено, что однократное в/м введение ретардной формы пенициллина при раннем сифилисе по своей эффективности сравнимо с трехкратным введением препаратов с недельными интервалами (Taiwan 2013).

При клиническом подозрении или в рамках скринингового обследования индексных пациентов

Скрининг на сифилис

(РПГА,VDRL)

на поражение ЦНС

Люмбальная пункция

(VDRL, РПГА, индекс ITpA)

Контроль после лечения методами РПГА и

VDRL через 3,6,9,12, 24 месяцев

Повторное повышение титра > 2 ступеней VDRL или недостаточное снижение титра по РПГА

Повторная

люмбальная пункция и/или при необходимости – повторная терапия

Рис.: Диагностический алгоритм при подозрении на сифилитическую инфекцию

Согласно рекомендациям, представленным в руководстве DSTIG, ВИЧ-инфицированным пациентам с ранним сифилисом также показано однократное в/м введение бензатинпенициллина в дозе 2,4 млн МЕ. При отсутствии точных данных о времени заражения, лечение должно осуществляться как при позднем сифилисе – в течение трех недель.

При непереносимости пенициллина рекомендуется прием доксициклина в дозе 2 x 100 мг внутрь или эритромицина в дозе 2 г/сутки внутрь (генерические препараты) в течение как минимум двух недель, также могут применяться азитромицин или цефтриаксон (в/м, в/в). Тем не менее, предполагается, что эти альтернативные препараты, за исключением цефтриаксона, менее надежны, чем внутримышечное введение пенициллина. Уже зарегистрированы случаи резистентности бледной трепонемы к макролидам.

Бензатин-пенициллин G (= бензатин-бензилпенициллин; в Германии: Тардоциллин®, Пендизин®) в качестве препарата выбора для внутримышечного введения в рамках лечения

688 Основные проблемы ВИЧ-медицины

сифилиса в настоящее время применяется ограниченно. В тех случаях, когда бензатинпенициллин G не может использоваться для лечения сифилиса, DSTIG, DAIG и DAGNÄ рекомендуют следующие схемы резервной терапии:

Ранний сифилис: цефтриаксон 2 г/сутки в/в (короткие инфузии по 30 мин), 10 дней.

Поздний сифилис цефтриаксон 2 г/сутки в/в (короткие инфузии по 30 мин), 14 дней.

Висключительных случаях следует рассмотреть возможность терапии препаратом третьего ряда доксициклином в течение 12 месяцев на фоне тщательного контроля течения заболевания (тем не менее, это не подходит беременным женщинам и детям в возрасте до 8 лет). Ввиду существующей сегодня резистентности, применение азитромицина и других макролидов не рекомендуется. При так называемом раннем сифилисе терапия доксициклином в дозе 2 x 100 мг/сутки продолжается 14 дней, при так называемом позднем сифилисе – 28 дней (DSTIG 2014).

Обязательными условиями успешного лечения сифилиса пероральными препаратами являются комплаентность пациента и избегание употребления в пищу молочных продуктов одновременно с приемом доксициклина. Перерыв в лечении или даже краткосрочное снижение плазменной концентрации препарата ниже эффективного уровня означает, что соответствующая противосифилитическая терапия должна быть начата повторно и проводиться непрерывно в течение всего указанного выше периода.

При нейросифилисе и сифилисе с поражением черепно-мозговых нервов стандартная доза пенициллина G составляет 3 x 10 млн МЕ или 6 x 5 млн МЕ внутривенно в течение 21 дня. При непереносимости пенициллина для лечения нейросифилиса можно использовать в/в введение цефтриаксона в дозе 2 г (Роцефин®) 1 р/сутки в течение приблизительно 10-21 дня. Согласно современным рекомендациям, первичная дозировка цефтриаксона составляет 4 г (Немецкое общество по ЗППП 2005).

Следует отметить, что возможно развитие перекрестной аллергии (< 10 %) к пенициллинам и цефалоспоринам. В данном случае альтернативная схема терапии включает в себя доксициклин в дозе 2 x 100 мг/сутки или эритромицин (к примеру, Эритроцин®) в дозе 4 x 500 мг/сутки в течение как минимум 3 недель. Тем не менее, уже описан феномен резистентности к макролидам (Lukehart 2004). В связи с этим в специализированных центрах проводится изучение феномена «привыкания» к пенициллину в контролируемых стационарных условиях (при готовности к реанимационным мероприятиям), вплоть до введения полной терапевтической дозы даже при предполагаемой аллергии к нему.

Вначале противосифилитической терапии, независимо от стадии, следует отличать аллергию на пенициллин от реакции Яриша-Герксгеймера, которая в любой стадии сифилиса может наблюдаться почти у 20 % пациентов. Она возникает в течение первых 48 часов после введения антибиотика вследствие высвобождения в кровь пирогенных, вазоактивных эндотоксинов, образующихся при быстром разрушении бактериальных клеток. При этом может возникать экзантема с гриппоподобными симптомами, такими как озноб, лихорадка, боли в суставах и мышцах. Реакцию Яриша-Герксгеймера можно предотвратить (или как минимум в значительной мере уменьшить ее проявления) путем однократного введения преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь или в/в до 1-й инъекции антибиотика.

Оценка успешности лечения должна проводиться путем контрольного клинического и серологического исследования через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после окончания терапии. Сначала наблюдается исчезновение клинических симптомов и значительное снижение титра не-трепонем-специфических показателей активности (снижение уровня VDRL как минимум на две ступени в течение трех месяцев). Повторное повышение показателей активности после изначального снижения может свидетельствовать о реинфекции или реактивации инфекции, требующей лечения. Об этом можно говорить в случае подъема титра антител после окончания лечения более чем на две ступени, по сравнению с исходным значением. После успешной противосифилитической терапии даже у ВИЧ-инфицированных лиц результат анализа на IgM должен стать отрицательным (ареактивным) не позднее, чем через два года. Получение положительного результата даже после однократного ареактивного

ВИЧ и заболевания, передаваемые половым путем 689

результата анализа на IgM свидетельствует о реинфекции или реактивации инфекции, требующей повторного лечения (см. выше раздел, посвященный интерпретации результатов серологического исследования на сифилис).

Несмотря на наличие антител к возбудителю сифилиса, даже успешное излечение не приводит к формированию иммунитета к данному заболеванию, в связи с этим непосредственно после снижения плазменной концентрации антибиотика возможно повторное заражение.

Литература

Blocker ME, Levine WC, St Louis ME. HIV prevalence in patients with syphilis, United States. Sex Transm Dis 2000, 27:53-9. Brown TJ, Yen-Moore A, Tyring SK. An overview of sexually transmitted diseases. Part I. J Am Acad Dermatol 1999, 41:511-29. CDC: Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, http://www.cdc.gov/std/treatment/2010/STD- Treatment-2010- RR5912.pdf: 27-40

Czelusta A, Yen-Moore A, Van der Staten M et al. An overview of sexually transmitted diseases. Part III. Sexually transmitted diseases in HIV-infected patients. J Am Acad Dermatol 2000, 43: 409-32.

Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Neurosyphilis; 2. überarbeitete und erweiterte Auflage 2003. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-101l_S1_ Neurosyphilis_2012.pdf

Deutsche STD-Gesellschaft: Diagnostik und Therapie der Syphilis., Stand 01.07.2008. http://www.awmf.org/ uploads/tx_szleitlinien/059-002_S1_Diagnostik_und_Therapie_der_Syphilis_07-2008_06-2012_01.pdf DSTIG: http://www.dstig.de/aktuellespressekalender/146-empfehlung-alternative-syphilis-therapie.html Esser S, Riehemann A, Jablonka R, et al. Diagnosis of Early Neurosyphilis (NSI) by Cerebrospinal Fluid (CSF) in HIV-infected Patients with Primary (LI) or Secondary (LII) Syphilis-Infection (SI). Abstract H1-1396, 51st ICAAC 2011, Chicago.

Geusau A, Kittler H, Hein U, Dangl-Erlach E, Stingl G, Tschachler E. Biological false-positive tests comprise a high proportion of Venereal Disease Research Laboratory reactions in an analysis of 300,000 sera. Int J STD AIDS 2005, 16:722-6.

Ghanem KG, Moore RD, Rompalo AM,, et al. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients. Zenilman, and Kelly A. GeboAIDS. 2008 June 19; 22(10): 1145-1151.

Gregory N, Sanchez M, Buchness MR. The spectrum of syphilis in patients with HIV infection. J Am Acad Derm 1990, 6:1061-67. Lukehart SA, Godornes C, Molini BJ, et al. Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United States and Ireland. N Engl J Med 2004, 351:154-8.

Marra CM, Boutin P, McArthur JC, et al. A pilot study evaluating ceftriaxone and penicillin G as treatment agents for neurosyphilis in human immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Infect Dis 2000; 30:540-4.

Marra CM, Maxwell CL,Tantalo L, et al. Normalization of cerebrospinal fluid abnormalities after neurosyphilis therapy: does HIV status matter? Clin Infect Dis. 2004 Apr 1;38(7):1001-6.

Medical Society for the Study of Venereal Diseases (MSSVD). Clinical standards for the screening and management of acquired syphilis in HIV-positive adults. London, 2008. http://www.bashh.org/documents/1316/1316.pdf Medical Society for the Study of Venereal Diseases (MSSVD). Uk national guidelines on the management of syphilis 2008. http://www.guideline.gov/content.aspx?id=14277

Peterman TA, Heffelfinger JD, Swint EB, Groseclose SL. The changing epidemiology of syphilis. Sex Transm Dis 2005, 32: S4-S10. Plettenberg A, Bahlmann W, Stoehr A, Meigel W. Klinische und serologische Befunde der Lues bei HIV-infizierten Patienten. DMW 1991, 116: 968-72.

Robert Koch Institut. Syphilis in Deutschland im Jahr 2009. Epid Bull 13.Dezember 2010/ Nr.49 S487-91 Schöfer H. Behandlung der Syphilis. Deutsche und internationale Leitlinien - ein Vergleich. Hautarzt 2005, 56: 141-50.

Sellati TJ, Wilkinson DA, Sheffield JS, et al. Virulent Treponema pallidum, lipoprotein, and synthetic lipopeptides induce CCR5 on human monocytes and enhance their susceptibility to infection by HIV type1. J Inf Dis 2000, 181: 283-93.

Smith G, Holman RP. The prozone phenomenon with syphilis and HIV-1 co-infection. South Med J 2004, 97:379-382. Taiwan HIV and Syphilis Study Group, Comparison of effectiveness of 1 dose versus 3 doses of Benzathine Penicillin in treatment of early syphilis in HIV-infected Patients: Multicenter, prospective oberservational study in Taiwan. Abstract 872, 20th CrOI 2013, Atlanta.

Гонорея (триппер)

Гонорея вызывается бактерией Neisseria gonorrhoeae (гонококк). Этот повсеместно распространенный возбудитель характеризуется региональными различиями в отношении изменений профиля резистентности. В типичных случаях гонорея поражает слизистые оболочки половых органов и передается практически только половым путем (исключение – конъюнктивит новорожденных). Инкубационный период составляет 2-10 дней.

Клиническая картина

У мужчин первым признаком является уретрит, симптомами которого являются учащенное мочеиспускание, жжение при мочеиспускании и боли по ходу мочеиспускательного канала. Характерным признаком является капля «доброе утро» - выделение гнойного секрета из уретры после нескольких часов воздержания от мочеиспускания. Сопутствующим

690 Основные проблемы ВИЧ-медицины

симптомом часто является баланит. Нелеченая гонорея может привести к простатиту. Он сопровождается следующими симптомами: жжение в конце акта мочеиспускания, боли в области промежности, увеличение предстательной железы. Дополнительным осложнением является эпидидимит, сопровождающийся болями и припухлостью.

У женщин гонорея чаще всего протекает бессимптомно, тем не менее, также может наблюдаться уретрит. Колонизация влагалища возможна только у девочек, не достигших пубертатного возраста. Поражение шейки матки и ее придатков может привести к таким осложнениям, как перитонит и «воспалительные заболевания органов малого таза».

К экстрагенитальным проявлениям относится гонорейный фарингит или проктит. Сегодня перинатальное развитие гонококкового конъюнктивита стало редкостью вследствие чего в настоящее время в Германии стали отказываться от профилактики у новорожденных по Креде, которая раньше входила в стандарт медицинской помощи (изначально для этого применялся 1%-ный раствор нитрата серебра; позже – эритромицин-содержащие глазные капли и мази). Системные проявления инфекции, такие как общая симптоматика, лихорадка, артриты, эндокардиты и гонококковый сепсис, встречаются редко (Rompalo 1987). У ВИЧинфицированных пациентов с гонореей приблизительно в 40 % случаев одновременно выявляется хламидийная инфекция. У ВИЧ-отрицательных лиц гонококковая инфекция также часто сочетается с другими ЗППП, особенно хламидийной инфекцией (Abraham 2013).

Диагностика

Обнаружение Neisseria gonorrhoeae методом ПЦР или амплификации нуклеиновых кислот характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью, однако не позволяет получить данных о резистентности возбудителя. При поражении урогенитального тракта в большинстве случаев его удается обнаружить в моче. Также выполняется забор мазков из уретры, ануса и глотки, у женщин – дополнительный мазок из цервикального канала. При отсутствии спонтанного выделения гноя пациент с подозрением на урогенитальную гонорею не должен мочиться в течение 4 часов до взятия мазка из уретры. Диагноз можно поставить при микроскопическом обнаружении в мазке, окрашенном по Граму или метиленовым синим, внутриклеточных грамотрицательных диплококков. От серологического исследования или иммунофлуоресцентной микроскопии почти всегда можно отказаться. Культуральное исследование биологического материала служит, прежде всего, для оценки резистентности. В настоящее время существуют молекулярно-биологические методы мониторинга и идентификации резистентности, которые в будущем должны дополнить или даже заменить культуральное исследование.

Во всем мире в последние десятилетия наблюдается тенденция к возрастанию частоты резистентности Neisseria gonorrhoeae к антибиотикам с наличием региональных различий. Среди штаммов Neisseria gonorrhoeae, выявленных у проституток Индонезии (Joesef 1994), до 89 % были пенициллиназо-продуцирующими, до 98 % были резистентны к тетрациклину, но хорошо реагировали на терапию цефалоспоринами и фторхинолонами. В то же время в США (CDC 1998) частота сниженного ответа на хинолоны достигает 24 %. Современные данные CDC за 2009-2011 гг. свидетельствуют о возрастании доли гонококковых изолятов с повышенной ингибирующей концентрацией (МИК) для цефиксима, а в отдельных случаях – также для цефтриаксона. Согласно международным данным, на региональном уровне все чаще встречается резистентность к цефалоспоринам 3-его поколения (Bala 2010, Ison 2010, Chisholm 2011). Появляются новые сообщения о резистентности к цефтриаксону (CarnicerPont 2012). Также стало известно о случаях резистентности к таким макролидам, как азитромицин (Chisholm 2009, Ison 2010).

В Германии до настоящего времени систематизированных исследований по региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов гонококка не проводилось. Многие врачи проводят лечение пациентов уже при наличии клинического подозрения, без предварительного культурального выявления возбудителя. Публикации из различных

ВИЧ и заболевания, передаваемые половым путем 691

регионов Германии свидетельствуют о наличии тенденции к возрастанию частоты резистентности. В Северной Германии уже в 1997-2000 гг. доля ципрофлоксацинрезистентных изолятов составляла 34 % (n=268) (Ungeheuer 2001). При анализе биологического материала, полученного путем забора мазков у 65 пациентов с неосложненной гонореей из регионов Гейдельберг/Штутгарт в период 2004/2005 гг. (Enders 2006), было установлено, что частота резистентности к пенициллину составляет 21,5 %, к тетрациклину – 29,2 %, к ципрофлоксацину – 47,7 %, к азитромицину – 7,7 %. Тем не менее, все изоляты были полностью чувствительны к цефтриаксону, цефиксиму и спектиномицину (спектиномицин отозван с рынка ввиду недостаточного спроса). Результаты исследования ESSTI свидетельствуют о том, что в некоторых регионах Германии доля изолятов, резистентных к ципрофлоксацину, в 2007-2008 гг. составляла от 59,5 % до 58,3 %, кроме того, с 2007 по 2008 год был зарегистрирован подъем частоты резистентности к азитромицину с 2 % до 8 % (Cole 2010). В Берлине в 2008 году были зарегистрированы случаи пациентов с ЗППП группы высокого риска развития резистентности к цефалоспоринам (K. Schenkel, заявление Института Роберта Коха). Первый резистентный к цефиксиму штамм гонококка был выделен в 2011 году в Австрии: у пациента, который, согласно анамнестическим данным, должен был заразиться триппером в Мюнхене (Unemo 2011). В ходе анализа 50 положительных образцов бактериологических культур, полученных в 2001-2010 гг. в Дрездене, было установлено, что доля ципрофлоксацин-резистентных изолятов составляет 46 %, в то время как резистентность к цефотаксиму и цефтриаксону отсутствовала (Abraham 2013). Если обобщить вышесказанное, можно сказать, что в Германии резистентные к цефалоспоринам гонококковые изоляты на настоящий момент встречаются редко, за исключением групп высокого риска.

Лечение

Лечение должно проводиться с учетом профиля резистентности возбудителя в регионе, где предположительно произошло инфицирование (к примеру, страна, в которую пациент ездил

вотпуск). В Германии до настоящего времени преобладает резистентность к пенициллину G, тетрациклинам и фторхинолонам. Доля пенициллиназо-продуцирующих штаммов гонококка

вГермании составляет 3-6 %, в то время как в США она составляет 25 %, в Азии – 30 %, а в Африке даже достигает 90 % (туристический анамнез!). Американские руководства (CDC 2012) при неосложненной гонококковой инфекции шейки матки, уретры и прямой кишки рекомендуют назначать следующее лечение: цефтриаксон в дозе 250 мг в/м, или цефиксим в дозе 400 мг в комбинации с азитромицином в дозе 1000 мг (Зитромакс®), или прием доксициклина в дозе 200 мг/сутки в течение 7 дней. Современные немецкие руководства рекомендуют прием аналогичных антибиотиков, однако в значительно более низких дозировках. В современных рекомендациях DSTIG в качестве терапии первого выбора указана следующая схема: однократное в/м или в/в введение цефтриаксона в дозе 1000 мг (Роцефин®) в сочетании с 1500 мг азитромицина (Зитромакс®) или прием доксициклина в дозе 200 мг/сутки в течение 7 дней. В качестве альтернативы парентеральному введению цефтриаксона рекомендуется однократный пероральный прием цефиксима в дозе 800 мг. Ввиду повышения частоты развития резистентности в последние годы и частого сочетания гонококковой и хламидийной инфекций в настоящее время рекомендуется комбинация цефалоспоринов с азитромицином или доксициклином. В группах риска одномоментной антибиотикотерапии отдается предпочтение по сравнению с терапией в течение нескольких дней.

Литература

Abraham S, Poehlmann C, Spornraft-Ragaller P. Gonorrhea: Data on antibiotic resistance and accompanying infections at the University Hospital Dresden over a 10-year time period. J Dtsch Dermatol Ges 2013, 11:241-9.

Bala M, Sood S. Cephalosporin Resistance in Neisseria gonorrhoeae.J Glob Infect Dis 2010, 2:284-90. Carnicer-Pont D, Smithson A, Fina-Homar E, Bastida MT. First cases of Neisseria gonorrhoeae resistant to ceftriaxone in Catalonia, Spain, May 2011. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012 Jan 14