ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция и заболевания сердца 723

Основными клиническими признаками сердечной недостаточности с преимущественным поражением правых отделов являются отеки, гепатомегалия, сужение просвета вен шеи, тахикардия, цианоз и гепатоюгулярный рефлюкс. При аускультации можно услышать расщепление 2-ого тона сердца с его акцентом над легочным стволом, а также систолический шум справа от грудины. Это признаки недостаточности трехстворчатого клапана.

При клиническом подозрении (одышка, отеки) ВИЧ-инфицированному пациенту должен быть выставлен предварительный диагноз легочной гипертензии, который требует расширенного диагностического обследования. Косвенные признаки заболевания можно обнаружить на ЭКГ и рентгенограмме ОГК. К частым ЭКГ-признакам относятся отклонение ЭОС вправо, изменения, характерные для гипертрофии правого желудочка, и блокада правой ножки пучка Гиса. На рентгенограмме ОГК можно увидеть увеличение размеров сердца, расширение тени легочной артерии и удлинение ретростернальной контактной поверхности. Методом трансторакальной эхокардиографии можно оценить систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), а также размер и функциональные характеристики правых отделов сердца. Повышение СДЛА (>35 мм рт. ст.) и признаки перегрузки правых отделов сердца позволяют подтвердить диагноз ЛАГ. В этом случае показано уточнение диагноза путем катетеризации правых отделов сердца и выполнение пробы на обратимость обструкции легочных сосудов. До установления диагноза ВИЧ-ассоциированной ЛАГ следует исключить другие потенциальные причины ЛГ. Для этого, как правило, требуются дополнительные методы диагностики, такие как КТ-ангиография, вентиляционноперфузионная сцинтиграфия и оценка функции внешнего дыхания. В качестве объективного метода оценки тяжести и течения заболевания хорошо зарекомендовал себя тест 6-минутной ходьбы.

Внескольких ретроспективных исследованиях было установлено, что на прогноз ВИЧассоциированной ЛАГ оказывает положительное влияние как прием препаратов для лечения ЛАГ, так и АРТ (Zuber 2004, Cicalini 2009, Degano 2010). В связи с этим при ВИЧ-

ассоциированной ЛАГ следует всегда рассмотреть возможность начала АРТ, независимо от количества клеток CD4 и стадии заболевания.

Врамках лечения ЛАГ выделяют общие и специфические мероприятия. К общим относят прием диуретиков, непрямых антикоагулянтов (целевые значения МНО на фоне терапии 2- 3), оксигенотерапию, при необходимости – прием сердечных гликозидов и реабилитационные мероприятия. Кроме того, пациенты должны избегать сильных физических нагрузок, пневмоний и беременности.

Специфическая медикаментозная терапия зависит от функционального статуса пациента, как и лечение сердечной недостаточности от стадии по NYHA. Лечение ВИЧ-ассоциированной ЛАГ проводится аналогично лечению идиопатической ЛАГ. Современные рекомендации по лечению базируются на консенсусе, принятом на конференции по легочной гипертензии,

состоявшейся в Dana Point в 2008 году (Barst 2009).

Класс I по ВОЗ: не требует лечения при нормальной переносимости физической нагрузки и без одышки.

Класс II по ВОЗ: лечение включает в себя пероральный прием антагонистов эндотелиновых рецепторов (АЭР), таких как бозентан и амбризентан, а также ингибитора фосфодиэстеразы- V (И-ФДЭ-5) силденафила (класс рекомендаций A). Дозировку силденафила следует подбирать с осторожностью, поскольку на фоне приема ИП может наблюдаться выраженное повышение плазменной концентрации данного препарата (Chinello 2012). Бозентан – это единственное лекарственное средство, по которому в небольшом проспективном исследовании по ВИЧ-ассоциированной ЛАГ были получены положительные результаты (Sitbon 2004, Degano 2009). Альтернативным препаратом является тадалафил (класс рекомендаций B).

Класс III по ВОЗ: в качестве дополнительной альтернативы следует рассмотреть возможность назначения аналогов простациклинов (ингаляционно, подкожно, внутривенно).

724 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Ввиду отсутствия лекарственных форм данных препаратов для перорального применения, данный вид терапии обойдется дороже и требует специального обучения пациента.

Класс IV по ВОЗ: терапия первого выбора – внутривенное введение эпопростенола. Проспективные исследования показали его благоприятное влияние на прогноз ЛАГ (Rubin 1990, Barst 1996).

Клинические рекомендации предписывают выполнение пробы с вазодилататором для оценки обратимости легочной гипертензии до начала специфической вазоактивной терапии ЛАГ. В случае наличия ответа на введение NO или эпопростенола (снижение среднего значения давления в легочной артерии как минимум на 10 мм рт. ст. до уровня < 40 мм рт. ст. при сохраненном или повышенном сердечном индексе) терапия выбора должна включать в себя блокатор кальциевых каналов, к примеру, дилтиазем в дозе 3 x 90 мг. В одном из исследований ответ на пробу с вазодилататором и долгосрочный успех терапии антагонистами кальция наблюдались у 1,6 % пациентов с ВИЧ-ассоциированной ЛАГ (Montani 2010). При недостаточном клиническом улучшении или прогрессировании симптоматики применяются дополнительные комбинации препаратов. Ввиду высокой стоимости, они по-прежнему должны применяться только в специализированных медицинских центрах.

Таблица 2: Заболевания сердца у ВИЧ-инфицированных пациентов

Заболевания перикарда

•Перикардиальный выпот/тампонада

•Перикардит (вирусный, бактериальный, грибковый)

•Новообразования (саркома Капоши, лимфома)

Заболевания миокарда

•ВИЧ-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия

•Миокардит (острый или хронический)

•Невоспалительный некроз миокарда

•Новообразования (саркома Капоши, лимфома)

•Побочные эффекты лекарственных препаратов (особенно НИОТ)

Заболевания эндокарда

•Инфекционный эндокардит (бактериальный, грибковый)

•Небактериальный тромботический эндокардит

Сосудистые заболевания

•Атеросклероз, ИБС

•Васкулит, периваскулит

•Легочная гипертензия (легочное сердце)

Другие осложнения со стороны сердца

Новообразования сердца у ВИЧ-инфицированных пациентов встречаются редко и преимущественно в прогрессирующих стадиях заболевания (Khan 2004, Iwahashi 2005). Кроме того, возможно развитие васклитов и периваскулитов.

Литература

Akinosoglou K, Apostolakis E, Marangos M, et al. Native valve right sided infective endocarditis. Eur J Intern Med 2013, pii: S0953-6205(13)00015-0.

Badesch DB, Champion HC, Sanchez MA, et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S55-S66.

Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, et al. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S78-S84.

Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334:296-302.

Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, et at. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complications. Circulation 1998; 98: 2946-48.

Breuckmann F, Nassenstein K, Kondratieva J, et al. MR characterization of cardiac abnormalities in HIV+ individuals with increased BNP levels. Eur J Med Res 2007;12:185-90.

ВИЧ-инфекция и заболевания сердца 725

Boccara F, Cohen A, Di AE, et al. Coronary artery bypass graft in HIV-infected patients: a multicenter case control study. Curr HIV Res 2008, 6:59-64.

Bor DH, Woolhandler S, Nardin R et al. Infective endocarditis in the U.S., 1998-2009: a nationwide study. PLoS One 2013;8:e60033.

Butt AA, Chang CC, Kuller L, et al. Risk of heart failure with hiv in the absence of prior diagnosis of coronary heart disease. Arch Intern Med 2011; 171:737-743.

Castillo R, Pedalino RP, El-Sherif N, Turitto G. Efavirenz-associated QT prolongation and torsade de pointes arrhythmia. Ann Pharmacother 2002, 26:1006-8.

Charbit B, Rosier A, Bollens D, et al. Relationship between HIV protease inhibitors and QTc interval duration in HIV-infected patients: a cross-sectional study. Br J Clin Pharmacol 2009, 67:76-82.

Chaubey SK, Sinha AK, Phillips E, Russell DB, Falhammar H. Transient cardiac arrhythmias related to lopinavir/ritonavir in two patients with HIV infection. Sex Health 2009, 6:254-257.

Chillo P, Bakari M, Lwakatare J. Echocardiographic diagnoses in HIV-infected patients presenting with cardiac symptoms at Muhimbili National Hospital in Dar es Salaam, Tanzania. Cardiovasc J Afr 2012; 23:1-8.

Chinello P, Cicalini S, Pichini S, Pacifici R, Tempestilli M, Petrosillo N. Sildenafil Plasma Concentrations in Two HIV Patients with Pulmonary Hypertension Treated with Ritonavir-Boosted Protease Inhibitors. Curr HIV Res 2012; 10:162-164.

Choi AI, Vittinghoff E, Deeks SG, Weekley CC, Li Y, Shlipak MG. Cardiovascular risks associated with abacavir and tenofovir exposure in HIV-infected persons. AIDS 2011; 25:1289-1298.

Cicalini S, Chinello P, Grilli E, Petrosillo N. Treatment and outcome of pulmonary arterial hypertension in HIVinfected patients: a review of the literature. Curr HIV Res 2009; 7:589-596.

Colafigli M, Di Giambenedetto S, Bracciale L. Cardiovascular risk score change in HIV-1 infected patients switched to an atazanavir-based combination antiretroviral regimen. HIV Med 2008; 9:172-9.

Currie PF, Sutherland GR, Jacob AJ, et al. A review of endocarditis in AIDS and HIV infection. Eur Heart J 1995; 16: 15-8. D'Agostino RB. Cardiovascular Risk Estimation in 2012: Lessons Learned and Applicability to the HIV Population. JID 2012, 205(suppl 3):S362-7.)

Degano B, Yaici A, Le PJ, et al. Long-term effects of bosentan in patients with HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2009; 33:92-98.

Degano B, Guillaume M, Savale L, et al. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: survival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS 2010; 24:67-75.

Dhillon NK, Li F, Xue B, et al. Effect of Cocaine on HIV-mediated Pulmonary Endothelial and Smooth Muscle Dysfunction. Am J Respir Cell Mol Biol 2010.

Dube MP, Stein JH, Aberg JA. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults receiving antiretroviral therapy: recommendations of the HIV Medical Association of the IDSA and the Adult ACTG. Clin Infect Dis 2003; 37: 613-27.

El-Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med 2006; 355:2283-2296.

Esser S, Gelbrich G, Brockmeyer N, et al. Prevalence of cardiovascular diseases in HIV-infected outpatients: results from a prospective, multicenter cohort study. Clin Res Cardiol 2013, 102:203-13.

Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000, 342: 1077-84.

Fernandez Guerrero ML, Gonzalez Lopez JJ, Goyenechea A, Fraile J, de GM. Endocarditis caused by Staphylococcus aureus: A reappraisal of the epidemiologic, clinical, and pathologic manifestations with analysis of factors determining outcome. Medicine (Baltimore) 2009; 88:1-22.

Fiala M, Popik W, Qiao JH, et al. HIV-1 induced cardiomyopathy by cardiomyocyte invasion and gp120, Tat, and cytokine apoptotic signaling. Cardiovasc Toxicol 2004; 4:97-107.

Filsoufi F, Salzberg SP, Harbou KT, Neibart E, Adams DH. Excellent outcomes of cardiac surgery in patients infected with HIV in the current era. Clin Infect Dis 2006; 43:532-6.

Fingerhood M. Full recovery from severe dilated cardiomyopathy in an HIV-infected patient. AIDS Read 2001; 11: 333-5. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003.

Gohlke H, Kübler W, Mathes P, et al. Positionspapier zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Z Kardiol 2004; 93 Suppl 2:II43-5.

Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28:2375-2414.

Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, et al. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S10-S19.

Hsu JC, Li Y, Marcus GM et al. Atrial Fibrillation and Atrial Flutter in Human Immunodeficiency Virus-Infected Persons: Incidence, Risk Factors, and Association With Markers of HIV Disease Severity. J Am Coll Cardiol 2013, 61:2288-95.

Iwahashi N, Nakatani S, Kakuchi H, et al. Cardiac tumor as an initial manifestation of acquired immunodeficiency syndrome. Circ J 2005; 69: 243-5.

Khan NU, Ahmed S, Wagner P, et al. Cardiac involvement in non-Hodgkin's lymphoma: with and without HIV infection. Int J Cardiovasc Imaging 2004; 20: 477-81.

Krings P, Konorza T, Neumann T, Erbel R. Pulmonary arterial hypertension related to HIV infection: a systematic review of the literature comprising 192 cases. Current Medical Research and Opinion 2007; 23(Supplement 2):S63-S69. Kuller LH, Tracy R, Belloso W et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoS Med 2008; 5:e203.

Lanjewar DN, Agale SV, Chitale AR, Joshh SR. Sudden death due to cardiac toxoplasmosis. J Assoc Physicians India 2006; 54:244- 5.

Lebech AM, Kristoffersen US, Mehlsen J, et al. Autonomic dysfunction in HIV patients on antiretroviral therapy: studies of heart rate variability. Clin Physiol Funct Imaging 2007;27:363-7.

726 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Letts DP, Lopez-Candales A. Atypical echocardiographic findings of endocarditis in an immunocompromised patient. Echocardiography 2004; 21: 715-9.

Levy WS, Simon GL, Rios JC, Ross AM. Prevalence of cardiac abnormalities in human immunodeficiency virus infection. Am J Cardiol 1989; 63:86-89.

Lewis W, Kohler JJ, Hosseini SH, et al. Antiretroviral nucleosides, deoxynucleotide carrier and mitochondrial DNA: evidence supporting the DNA pol gamma hypothesis. AIDS 2006; 20:675-84.

Lima EM, Gualandro DM, Yu PC, et al. Cardiovascular prevention in HIV patients: Results form a successful intervention program. Atherosclerosis 2008

Lind A, Reinsch N, Neuhaus K, et al. Pericardial effusion of HIV-infected patients? Results of a prospective multicenter cohort study in the era of antiretroviral therapy. Eur J Med Res 2011; 16:480-483.

Lo J, Abbara S, Shturman L, et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. AIDS 2010, 24:243-253.

Lorgis L, Cottenet J, Molins G et al. Outcomes After Acute Myocardial Infarction in HIV-Infected Patients: Analysis of Data From a French Nationwide Hospital Medical Information Database. Circulation 2013, 127:1767-74.

Ly T, Ruiz ME. Prolonged QT interval and torsades de pointes associated with atazanavir therapy. Clin Infect Dis 2007;44: e67-8 McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2012, 14:803-69.

Monforte Ad, Reiss P, Ryom L et al. Atazanavir is not associated with an increased risk of cardio or cerebrovascular disease events. AIDS 2013, 27:407-15.

Montani D, Savale L, Natali D, et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2010, 31:1898-1907.

Nahass RG, Weinstein MP, Bartels J et al. Infective endocarditis in intravenous drug users: a comparison of human immunodeficiency virus type 1-negative and -positive patients. J Infect Dis 1990, 162:967-70.

Neumann T, Ross B, Hengge UR, et al. Kardiale Manifestationen der HIV-Infektion. Med Klin 2002a; 97: 659-65. Neumann T, Canbay A, Barkhausen M, et al. Paracardial lipodystrophy versus pericardial effusion in HIV positive patients. Heart 2002b; 87: e4. Neumann T, Woiwod T, Neumann A, et al. Cardiovascular risk factors and probability for cardiovascular events in HIV-infected patients: Part I: Differences due to the acquisition of HIV-infection. Eur J Med Res 2003; 8: 229-35. Neumann T, Woiwod T, Neumann A, et al. Cardiovascular risk factors and probability for cardiovascular events in HIV-infected patients: Part II: Gender differences. Eur J Med Res 2004a; 9: 55-60.

Neumann T, Woiwod T, Neumann A, et al. Cardiovascular risk factors and probability for cardiovascular events in HIV-infected patients: Part III: Age differences. Eur J Med Res 2004b, 9: 267-72.

Neumann T, Reinsch N, Neuhaus K, et al. [BNP in HIV-infected patients]. Herz 2009; 34:634-640.

Neumann T, Lulsdorf KA, Krings P, Reinsch N, Erbel R. Coronary artery disease in HIV-infected subjects: Results of 101 coronary angiographies. Herz 2010.

Ntsekhe M, Hakim J. Impact of human immunodeficiency virus infection on cardiovascular disease in Africa. Circulation 2005; 112:3602-3607

Nosanchuk JD. Fungal myocarditis. Front Biosci 2002; 7: d1423-38.

Patel RC, Frishman WH. Cardiac involvement in HIV infection. Med Clin North Am 1996; 80: 1493-512.

Park YI, Sir JJ, Park SW, et al. Acute idiopathic hemorrhagic pericarditis with cardiac tamponade as the initial presentation of acquired immune deficiency syndrome. Yonsei Med J 2010, 51:273-275.

Pruznak AM, Hong-Brown L, Lantry R, et al. Skeletal and cardiac myopathy in HIV-1 transgenic rats. Am J Physiol Metab. 2008;295:E964-73

Purevjav E, Nelson DP, Varela JJ, et al. Myocardial fas ligand expression increases susceptibility to AZT-induced cardiomyopathy. Cardiovasc Toxicol 2007;7:255-63.

Rangasetty UC, Rahman AM, Hussain N. Reversible right ventricular dysfunction in patients with HIV infection. South Med J 2006;99:274-8

Rathbun CR, Liedtke MD, Blevins SM, et al. Electrocardiogram abnormalities with atazanavir and lopinavir/ritonavir. HIV Clin Trials 2009, 10:328-336.

Reinsch N, Buhr C, Krings P, et al. Effect of gender and highly active antiretroviral therapy on HIV-related pulmonary arterial hypertension: results of the HIV-HEART Study. HIV Med 2008; 9:550-556.

Reinsch N, Buhr C, Krings P, et al. Prevalence and risk factors of prolonged QTc interval in HIV-infected patients: results of the HIV-HEART study. HIV Clin Trials 2009, 10:261-268.

Reinsch N, Neuhaus K, Esser S, et al. Prevalence of cardiac diastolic dysfunction in HIV-infected patients: results of the HIVHEART study. HIV Clin Trials 2010; 11:156-162.

Reinsch N, Neuhaus K, Esser S, et al. Are HIV patients undertreated? Cardiovascular risk factors in HIV: results of the HIV-HEART study. Eur J Prev Cardiolog 2012; 19:267-274.

Ren X, Trilesskaya M, Kwan DM, Nguyen K, Shaw RE, Hui PY. Comparison of outcomes using bare metal versus drug-eluting stents in coronary artery disease patients with and without human immunodeficiency virus infection. Am J Cardiol 2009, 104:216222.

Reuter H, Burgess LJ, Doubell AF. Epidemiology of pericardial effusions at a large academic hospital in South Africa. Epidemiol Infect 2005;133:393-9.

Rogers JS, Zakaria S, Thom KA, Flammer KM, Kanno M, Mehra MR. Immune reconstitution inflammatory syndrome and human immunodeficiency virus-associated myocarditis. Mayo Clin Proc 2008, 83:1275-1279.

Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112:485-491.

Sani MU. Myocardial disease in human immunodeficiency virus (HIV) infection: a review. Wien Klin Wochenschr 2008, 120:77-87. Silva-Cardoso J, Moura B, Martins L, et al. Pericardial involvement in human immunodeficiency virus infection. Chest 1999; 115: 418-22.

ВИЧ-инфекция и заболевания сердца 727

Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S43-S54.

Sims DB, Uriel N, Gonzalez-Costello J, et al. HIV infection and left ventricular assist devices: a case series. J Heart Lung Transplant 2011; 30:1060-64.

Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of hiv-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004, 170:1212-1217.

Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF, et al. Prevalence of HIV-related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:108-113.

Sliwa K, Carrington MJ, Becker A, Thienemann F, Ntsekhe M, Stewart S. Contribution of the human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome epidemic to de novo presentations of heart disease in the Heart of Soweto Study cohort. Eur Heart J 2011.

Stotka JL, Good CB, Downer WR, et al. Pericardial effusion and tamponade due to Kaposi's sarcoma in AIDS. Chest 1989; 95: 1359-61.

Tayal SC, Ghosh SK, Reaich D. Asymptomatic HIV patient with cardiomyopathy and nephropathy: case report and literature review. J Infect 2001; 42: 288-90.

Triant VA, Meigs JB, Grinspoon SK. Association of C-reactive protein and HIV infection with acute myocardial infarction. J AIDS 2009, 51:268-273.

Wever-Pinzon O, Bangalore S, Romero J, Silva EJ, Chaudhry FA. Inotropic contractile reserve can risk-stratify patients with HIV cardiomyopathy: a dobutamine stress echocardiography study. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4:1231-1238.

Wiese L, Mejer N, Schonheyder HC et al. A nationwide study of comorbidity and risk of reinfection after Staphylococcus aureus bacteraemia. J Infect 2013, pii: S0163-4453(13)00107-2. [Epub ahead of print]

Worm SW, Sabin C, Weber R, et al. Risk of myocardial infarction in patients with HIV infection exposed to specific individual antiretroviral drugs from the 3 major drug classes: the data collection on adverse events of antiHIV drugs (D:A:D) study. J Infect Dis 2010; 201:318-330.

Wu TC, Pizzorno MC, Hayward GS, et al. In situ detection of human cytomegalovirus immediate-early gene transcripts within cardiac myocytes of patients with HIV-associated cardiomyopathy. AIDS 1992; 6: 777-85.

Zuber JP, Calmy A, Evison JM, et al. Pulmonary arterial hypertension related to HIV infection: improved hemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004; 38:1178-1185.

728 Основные проблемы ВИЧ-медицины

30. ВИЧ-инфекция и заболевания легких

BERNHARD SCHAAF, MARTIN HOWER

В стареющей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов все большее влияние на прогноз оказывают сопутствующие заболевания. Спектр легочных заболеваний включает в себя типичные осложнения ВИЧ-инфекции, такие как туберкулез, ПЦП, бактериальные пневмонии, лимфомы, легочная гипертензия, а также проблемы, касающиеся каждого человека, такие как острый бронхит и бронхиальная астма, ХОБЛ, рак легкого и легочный фиброз (Таблица 1). В эру АРТ ПЦП и TBC стали встречаться реже, что привело к резкому снижению смертности от заболеваний легких (Grubb 2006, Morris 2011). Кроме того, на ранних стадиях ВИЧ-инфекция влияет на систему врожденного иммунного ответа (к примеру, посредством толл-подобных рецепторов), что может объяснять повышение риска пневмонии (Morris 2011). При прогрессирующем иммунодефиците дифференциальная диагностика должна включать в себя большой спектр нозологических форм. Часто могут помочь анамнез и клинические признаки. Данная глава содержит обзор жалоб со стороны дыхательных путей, которые следует учитывать при дифференциальной диагностике. Информацию о ПЦП, микобактериозе, аспергиллезе, ЦМВ-инфекции и легочной гипертензии можно найти в отдельных главах этой книги.

Таблица 1: Легочные осложнения у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Анамнез

Важнейший вопрос: Каков иммунный статус пациента? Количество клеток CD4 является отличным индикатором индивидуального риска оппортунистических инфекций (ОИ). Данный показатель важнее, чем минимальный уровень CD4, зарегистрированный к текущему моменту. При уровне CD4 более 200 клеток/мкл развитие ОИ крайне маловероятно – в данном случае следует ожидать скорее острого бронхита и бактериальной пневмонии. Исключением является туберкулез, при котором более чем в 50 % случаев уровень CD4 превышает 200 клеток/мкл (Wood 2000, Lange 2004).

ВИЧ-инфекция и заболевания легких 729

ПЦП является типичным осложнением при уровне CD4 менее 200 клеток/мкл, тем не менее, бактериальные пневмонии встречаются чаще. Легочная форма саркомы Капоши и инфекции, вызванные Toxoplasma gondii, считаются редкими заболеваниями и чаще всего диагностируются при снижении уровня CD4 менее 100 клеток/мкл. При снижении до уровня менее 50 клеток/мкл возникают проявления ЦМВ-инфекции (часто в комбинации с ПЦП), инвазивного аспергиллеза легких (распространяется чаще всего гематогенным путем), атипичных микобактериозов и эндемичных грибковых инфекций (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis). У пациентов с прогрессирующим иммунодефицитом легочная инфекция может распространяться и приобретать системный характер (к примеру, аспергиллезный или кандидозный сепсис). В связи с этим при уровне CD4 менее 200 клеток/мкл показано быстрое выполнение инвазивных диагностических методов обследования.

Какие заболевания имеются в анамнезе? Если пациент уже один раз перенес ПЦП,

существует высокий риск повторного развития данного заболевания. У пациентов, имеющих ВИЧ-инфекцию в сочетании с ХОБЛ, могут наблюдаться «типичные» обострения инфекционного процесса.

Какую медикаментозную профилактику получает пациент? На фоне регулярного приема ко-тримоксазола развитие ПЦП маловероятно. Это также снижает потенциальный риск бактериальных пневмоний (Beck 2001). У пациентов, получающих ингаляции пентамидина, напротив, следует думать об атипичном течении ПЦП, часто с локализацией в области верхушек легких.

Пациент начал АРТ недавно? Легочные симптомы и лихорадка могут развиваться в рамках ВСВИ (см. СПИД). РГЧ на абакавир также могут часто сопровождаться такими проявлениями, как одышка (13%), кашель (27 %) и фарингит (13 %), однако в настоящее время это маловероятно, если пациент проходил HLA-типирование (Keiser 2003). При РГЧ могут даже обнаруживаться легочные инфильтраты. Терапия препаратом T-20, как минимум в сочетании с курением, повышает риск развития бактериальных пневмоний. С другой стороны, одышка и тахипноэ неясной этиологии и без легочных инфильтратов могут свидетельствовать о развитии лактацидоза на фоне приема НИОТ.

Курит ли пациент? ВИЧ-инфицированные пациенты курят чаще, чем ВИЧ-отрицательные (Crothers 2011). Курение способствует формированию местного иммунодефицита в легочной ткани, что характеризуется снижением уровня альвеолярных клеток CD4, снижением концентрации цитокинов (Wewers 1998) и снижением способности лейкоцитов к фагоцитозу (Elssner 2004). У ВИЧ-инфицированных курильщиков чаще встречаются не только бактериальные пневмонии и ПЦП, но и бронхиальная астма, ХОБЛ, рак легких (Hirschtick 1996, Crothers 2011); прогноз эффективности АРТ в данной категории пациентов также менее благоприятен (Feldman 2006). В связи с этим основной врачебной задачей во время бесед с ВИЧ-инфицированным пациентом является его мотивация к отказу от курения. В настоящее время проводятся многообещающие исследования по участию пациентов в работе мотивационных групп, применению препаратов-заменителей никотина, бупроприона (внимание: лекарственные взаимодействия, к примеру, с ритонавиром!) и варенициклина (внимание: психические заболевания/суицидальный риск).

Откуда прибыл пациент? Гистоплазмоз и кокцидиомикоз широко распространены в некоторых регионах США, в то время как ПЦП в этих регионах будет редкостью. В ЮгоВосточной Азии крайне часто встречается криптококкоз, у мигрантов из Африки и пациентов, прибывших из стран бывшего Восточного блока, важную роль играет туберкулез.

Каков путь заражения ВИЧ? У потребителей инъекционных наркотиков бактериальные пневмонии и туберкулез диагностируются чаще (Hirschtick 1995). Легочная форма саркомы Капоши наблюдается практически только у МСМ.

730 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Каковы жалобы пациента? В типичных случаях пациент предъявляет жалобы на одышку и сухой, непродуктивный кашель. Яркая окраска мокроты говорит о бактериальном генезе или коинфекции. Бактериальная пневмония в типичных случаях начинается остро, в то время как у пациентов с ПЦП первые симптомы возникают в среднем за 28 дней до обращения к врачу

(Kovasc 1984).

Как выглядит рентгенограмма? См. следующую таблицу.

Таблица 2: Как выглядит рентгенограмма?

СК = саркома Капоши, ПЦП = пневмоцистная пневмония, ЛИП = лимфоидная интерстициальная пневмония, РЛ = рак легкого, БА = бронхиальная астма

Легочные осложнения и сопутствующие заболевания

У ВИЧ-инфицированных пациентов чаще встречаются такие заболевания, как ХОБЛ, рак легких, легочная гипертензия, фиброз легких и легочные инфекции (Crothers 2011). В эру АРТ инфекционные заболевания легких стали наблюдаться реже, все большее значение приобретают неинфекционные осложнения (Crothers 2011, Morris 2011).

Бактериальные пневмонии

Бактериальные пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов диагностируются чаще (Crothers 2011), впоследствии они приводят к рубцеванию легочной ткани и стойким нарушениям функции внешнего дыхания (Alison 2000), что ухудшает долгосрочный прогноз (Osmond 1999). Частота повышается с усилением иммуносупрессии и увеличением возраста пациента. Если пациент перенес более одной бактериальной пневмонии за год – это считается СПИД-индикаторным состоянием. На фоне АРТ частота пневмоний в значительной мере снижается (Jeffrey 2000, Grau 2005, Madeddu 2009, Crothers 2011). Также у ВИЧ-инфицированных пациентов чаще встречается симптомное течение пневмонии при нормальном количестве лейкоцитов в крови (Feldman 1999). При уровне CD4 менее 200 клеток/мкл пневмококковая инфекция может приводить к развитию мультифокальной или интерстициальной пневмонии (Rizzi 2008). Для стратификации риска важно учитывать не только стандартный индекс CRB-65 (нарушение сознания, частота дыхательных движений, артериальное давление, возраст > 65 лет, Lim 2003), но и уровень CD4. Считается, что даже при легкой форме заболевания для пациентов с уровнем CD4 менее 100 клеток/мкл, характерно повышение летальности более чем в 6 раз, в связи с чем эти пациенты должны быть госпитализированы (Cordero 2000). Информацию о возбудителях инфекции и лечении см. в части СПИД.

ВИЧ-инфекция и заболевания легких 731

STIKO рекомендует вакцинацию от пневмококковой инфекции полисахаридной вакциной. Тем не менее, ее польза у пациентов с уровнем CD4 менее 200 клеток/мкл не подтверждена. В одном из исследований по применению 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины ее эффективность составила 74 %, а в подгруппе пациентов с уровнем CD4 <200 клеток/мкл – 86 % (French 2010). Ввиду частого присоединения вторичной бактериальной инфекции к вирусной рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа (рекомендации STIKO).

Какие методы диагностики целесообразно использовать для уточнения природы легочных инфильтратов?

Диагностический алгоритм зависит от стадии ВИЧ-инфекции и предполагаемого спектра возбудителей инфекции. При уровне CD4 более 200 клеток/мкл можно использовать эмпирически разработанные схемы антибиотикотерапии. Поскольку частота бактериемии у ВИЧ-инфицированных пациентов на 25-60 % выше, чем у иммунокомпетентных (Miller 1994), еще до начала лечения в условиях стационара рекомендуется выполнить два посева крови на гемокультуру, а также микроскопическое и культуральное исследование мокроты (возможно наличие микобактерий).

При уровне CD4 менее 200 клеток/мкл рекомендуется первичная бронхоскопическая диагностика (в том случае, если это не приведет к задержке в лечении) (Dalhoff 2002). Эффективность данной техники у ВИЧ-инфицированных пациентов с легочными инфильтратами составляет 55-70 %, а при включении в процедуру трансбронхиальной биопсии она повышается до 89-90 % (Cadranel 1995). Чувствительность анализа БАЛ при бактериальной пневмонии без предшествующего лечения составляет 60-70 %, при ПЦП – 85-100 % (Baughman 1994). При подозрении на ПЦП трансбронхиальная биопсия рекомендуется только в том случае, если методы первичной диагностики показали отрицательный результат, либо в случае возникновения данной инфекции на фоне медикаментозной профилактики (Dalhoff 2002).

Анализ на содержание антигена легионеллы в моче должен проводиться при клиническом подозрении или при тяжелой пневмонии. Положительные результаты анализов на содержание криптококкового и гистоплазмозного антигенов в сыворотке крови имеют высокое прогностическое значение (Saag 2000), поскольку данные заболевания в Германии встречаются редко. В диагностике часто помогает КТ ОГК (КТ-ВР, высокого разрешения). К примеру, ПЦП можно иногда видеть на КТ-ВР, но не видеть на стандартной рентгенограмме. Нередко требуется открытая трансторакальная биопсия легкого под контролем КТ.

Бронхиальная астма

Наряду с ХОБЛ, наиболее частым (неинфекционным) сопутствующим заболеванием легких у ВИЧ-инфицированных пациентов является бронхиальная астма. В связи с этим у ВИЧинфицированных пациентов с кашлем и одышкой неясной этиологии в сочетании с рецидивирующим бронхитом следует также думать о гиперреактивности бронхов и бронхиальной астме. Вопрос о том, защищает ли ВИЧ-ассоциированная иммуносупрессия от избыточных иммунных реакций (таких, как аллергия или астма) или, наоборот, повышает их частоту, является спорным (Wallace 1997). Результаты ретроспективного исследования, проведенного в США, свидетельствуют о том, что частота подобных реакций не повышается, а при достижении низкой вирусной нагрузки на фоне АРТ – даже снижается (Crothers 2011). И напротив: у ВИЧ-положительных детей наблюдается повышение частоты бронхиальной астмы (Siberry 2012). В другом педиатрическом исследовании наблюдалось повышение частоты астмы в рамках ВСВИ на фоне АРТ (Foster 2008, Review: Kynyk 2012).

732 Основные проблемы ВИЧ-медицины

ХОБЛ и эмфизема легких

ХОБЛ, наряду с пневмонией, является наиболее частым легочным осложнением у ВИЧинфицированных пациентов (Crothers 2011). Кроме того, у ВИЧ-положительных курильщиков чаще развивается эмфизема легких (Crothers 2006), причем ВИЧинфицированные пациенты с ХОБЛ имеют более низкое качество жизни (Drummond 2010). В исследовании, проведенном на ПИН, было установлено, что высокая вирусная нагрузка (но не статус по CD4) имеет прямую связь с развитием ХОБЛ (Drummond 2011). В связи с этим у ВИЧ-инфицированных пациентов всегда следует напрямую спрашивать о наличии симптомов ХОБЛ, а в сомнительных случаях проводить оценку функции внешнего дыхания. Имеется также потенциальная патогенетическая связь с курением, которое приводит к образованию легочных инфильтратов из цитотоксических Т-клеток и ВИЧ-инфицированных альвеолярных макрофагов с повышенной протеазной активностью (Diaz 2000, Yearsley 2005, Caner 2009). Потенциально возможно развитие ХОБЛ в рамках ВСВИ. Вопрос о том, являются ли АРТ и обструкция независимыми факторами риска, является противоречивым и продолжает обсуждаться (George 2009, Madeddu 2013). Курение в настоящее время является предиктором развития патологических симптомов со стороны дыхательных путей и ХОБЛ (Madeddu 2013). Курение героина или крэка повышает риск развития эмфиземы вследствие разрушения поверхностных структур эпителия и слизистой оболочки. Кроме того, употребление крэка может привести к необычным проявлениям, таким как пневмоторакс или альвеолярные инфильтраты.

Легочный фиброз и лимфоидная интерстициальная пневмония

Такое редкое со статистической точки зрения заболевание, как легочный фиброз, у ВИЧинфицированных пациентов встречается чаще (Crothers 2011). Описаны различные проявления данного заболевания (в том числе криптогенная организующаяся пневмония (КОП), неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП), обычная интерстициальная пневмония (ОИП)), в отдельных случаях может наблюдать альвеолярный протеиноз (Crisan 2009). Лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) – это крайне редкая у взрослых форма пневмонии, характеризующаяся хроническим или подострым течением, рентгенологически сходная с ПЦП. В типичных случаях данное заболевание сопровождает неопластические и инфекционные (ВИЧ или ВЭБ) процессы, реже встречается идиопатическая форма. Характерен CD8-доминирующий лимфоцитарный альвеолит без выделения возбудителя, при этом уровень CD4 выше 200 клеток/мкл, уровень ЛДГ – в пределах нормы (ДД с ПЦП). Для верификации диагноза часто требуется открытая биопсия легких. ЛИП считается стероид-чувствительным заболеванием. Роль АРТ остается неясной, ЛИП также может наблюдаться в рамках ВСВИ на фоне АРТ. Связь ВИЧ-инфекции с другими видами интерстициальных пневмоний, особенно КОП (по гистологической классификации – облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP)) и НСИП, описана отдельно (Khater 2004).

Рак легкого (РЛ)

Результаты нескольких современных исследований, а также данные метаанализа свидетельствуют о повышении частоты РЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов в 2-8 раз (Polesel 2010, Crothers 2011). Согласно американским данным, ВИЧ-инфекция является независимым фактором риска данного заболевания (Sigel 2012). В настоящее время заболеваемость и смертность от РЛ среди ВИЧ-инфицированных лиц выше, чем аналогичные показатели для многих СПИД-индикаторных злокачественных новообразований (Engels 2008). См. также главу Не-СПИД-индикаторные злокачественные новообразования.