ВИЧ-инфекция
.pdfНейромышечные заболевания 773
Синдром острой нейромышечной слабости при лактацидозе
В рамках лактацидоза, чаще всего индуцированного приемом НИОТ, может наблюдаться быстрое, прогрессирующее развитие тетрапареза, потенциально приводящее к летальному исходу, причем эти проявления могут имитировать ОВДП. Чаще всего причиной этого является аксональное повреждение нервов, однако в отдельных случаях также определяются демиелинизирующие изменения. У небольшой доли пациентов мышечная биопсия позволяет выявить признаки миозита или митохондриальной миопатии (Simpson 2004).
Полинейропатии и полирадикулиты при других заболеваниях
ПНП по типу множественного мононеврита с картиной, аналогичной наблюдаемой при васкулите (см. выше), в редких случаях может быть обусловлена ЦМВ-инфекцией или неходжкинской лимфомой. Острый или подострый радикулит с преимущественным поражением «конского хвоста» (Cauda equina), характеризующийся быстрым прогрессирующим течением, вялыми проксимальными и дистальными парезами нижних конечностей, сенсорными нарушениями со стороны мочевого пузыря и прямой кишки, а также нарушениями чувствительности, может развиваться при оппортунистических инфекциях (ЦМВ, туберкулез) или лимфоматозном менингеозе. К другим причинам относится избыточное употребление алкоголя, сахарный диабет и недостаточное питание у пациентов с длительно существующими нарушениями со стороны ЖКТ, болезнями потребления или кахексей.
Диагностика
Анамнез и результаты клинического обследования в большинстве случаев позволяют отнести имеющееся заболевание к одной из вышеперечисленных форм ПНП. Первый этап инструментальной диагностики служит для того, чтобы подтвердить диагноз ПНП и отдифференцировать ее, к примеру, от миелопатии. Инвазивные мероприятия (вплоть до биопсии нервной ткани) проводятся только в том случае, если стадия ВИЧ-инфекции не соответствует данной форме полинейропатии (к примеру, ДССП с болевым синдромом при хорошем иммунном статусе, низкой вирусной нагрузке и без приема нейротоксичных препаратов). В практической деятельности хорошо зарекомендовала себя диагностическая тактика, описанная в Таблице 4.
Таблица 4: Диагностика полинейропатий и полирадикулитов
Исследование |
Результаты |
Предполагаемый диагноз |
|
Общерекомендованные исследования при подозрении на полинейропатию |
|||
|
|
|
|
Сбор анамнеза |
Прием лекарственных препаратов |
Медикаментозно-токсическая ПНП |
|
|
|
Нейропатия или радикулит при |
|
|
Оппортунистические инфекции |
ЦМВ-инфекции, лимфоме и т. д. |
|
|
|
Этилтоксичная полинейропатия |
|
|
Употребление алкоголя |
|
|
Неврологическое |
Подтверждение синдрома ПНП |
К примеру, отсутствие миопатии |
|
обследование |
|
или миелопатии |
|
|
|
|
|
Электромиография |
Верификация нейропатии |
К примеру, отсутствие миопатии |
|
Электронейрография |
Демиелинизация |
или миелопатии |
|
|
Аксональная нейропатия |
ОВДП, ХВДП |
|
|
|
ДССП, множественная нейропатия, |
|
|
|
СДИЛ |
|
Нейромышечные заболевания 775
может характеризоваться резко выраженными индивидуальными различиями. Иногда требуемая долгосрочная глюкокортикоидная терапия является проблематичной при невозможности снижения дозы до уровня ниже порогового значения для развития болезни Кушинга. В этих случаях должны применяться другие иммуносупрессивные препараты, такие как азатиоприн, метотрексат в низких дозах или циклоспорин. Мы видели пациентов, которые после глюкокортикоидной терапии ограниченной продолжительности достигали частичной ремиссии и имели стабильное состояние, получая на протяжении нескольких лет только АРТ. Обзорная информация о других методах этиотропного лечения представлена в Таблице 5.
При медикаментозно-токсической нейропатии оптимальным лечебным мероприятием является отмена препарата, вызвавшего реакцию. Тем не менее, при множественной резистентности вируса коррекция схемы АРТ может быть затруднительной. В такой ситуации необходимо взвесить риск снижения качества жизни вследствие ПНП и опасности вирусологического и иммунологического ухудшения. Таким образом, в редких случаях может потребоваться продолжение АРТ без коррекции схемы и симптоматическое лечение нейропатических жалоб. По-видимому, прием L-карнитина в дозе 2 г/сутки уменьшает выраженность болей при нейротоксической ПНП (Youle 2007).
Для ДССП этиотропное лечение отсутствует. В отдельных случаях АРТ сама по себе может приводить к улучшению сенсорных функций. В связи с этим при возникновении проявлений ДССП должна обсуждаться возможность начала АРТ или оптимизации ее схемы. Тем не менее, во многих случаях полинейропатические жалобы сохраняются.
Симптоматическая терапия направлена на лечение болевого синдрома и парестезий. Против симптомов неврологического дефицита, таких как онемение, потеря чувствительности или парезы, она не эффективна.
Препараты, перечисленные в Таблице 6, рекомендуются еще и потому, что они вступают в минимальные взаимодействия с препаратами для АРТ. Ламотриджин показал свою эффективность в крупном контролируемом исследовании по лечению ДССП на фоне продолжающегося приема нейротоксичных антиретровирусных препаратов (Simpson 2003). Важно отметить необходимость медленного повышения дозы и ее своевременного снижения или отмены препарата в случае появления кожной реакции. Анальгетическая эффективность габапентина была подтверждена в небольшом контролируемом исследовании (Hahn 2004). Родственный ему препарат прегабалин показал свою эффективность в лечении болей при диабетической полинейропатии (Rosenstock 2004) и часто применяется у ВИЧинфицированных пациентов, несмотря на отсутствие данных, подтвержденных клиническими исследованиями (Simpson 2010). К положительным аспектам применения обоих препаратов относятся достаточно хорошая переносимость и отсутствие лекарственных взаимодействий. Выраженный антихолинергический эффект оказывают трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и нортриптилин. В связи с этим для достижения достаточного анальгетического эффекта высокие дозы часто не требуются.
Таблица 5: Этиотропное лечение полинейропатии и полирадикулита
Тип полинейропатии |
Лечение |
ОВДП (острый синдром |
Иммуноглобулин в/в в дозе 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней |
Гийена-Барре) |
Альтернатива: Плазмаферез (5 x 7-10 дней) |
ХВДП (хронический |
Иммуноглобулин в/в в дозе 0,4 г/кг/сутки в течение 5 дней |
синдром Гийена-Барре) |
Плазмаферез (5 x 7-10 дней) |
|
Преднизон в дозе 1-1,5 мг/кг/сутки в течение 3-4 недель внутрь или в/в, |
|
затем в течение 12-16 недель постепенное снижение дозы до уровня ниже |
|
порогового значения для развития синдрома Кушинга |
|
Все три метода равнозначны в отношении эффективности |
776 Основные проблемы ВИЧ-медицины
Таблица 5: Этиотропное лечение полинейропатии и полирадикулита (продолжение)
Тип полинейропатии |
Лечение |
Нейропатия при васкулите |
Преднизон в дозе 1-1,5 мг/кг/сутки в течение 3-4 недель внутрь или в/в, |
|
затем в течение 12-16 недель постепенное снижение дозы до уровня ниже |
|
порогового значения для развития синдрома Кушинга |
Нейропатия при синдроме |
Начало или оптимизация АРТ |
диффузного |
плюс преднизон в дозе 1-1,5 мг/кг/сутки в течение 3-4 недель, затем в |
инфильтративного |
течение 12-16 недель постепенное снижение дозы до уровня ниже |
лимфоцитоза (СДИЛ) |
порогового значения для развития синдрома Кушинга |
Дистальная, симметричная, |
Этиотропное лечение отсутствует, возможно улучшение на фоне АРТ |
преимущественно |
Информацию о симптоматической терапии см. в Таблице 6 |
сенсорная, аксональная |
|
полинейропатия |
|
Медикаментозно- |
По возможности отмена нейротоксичных препаратов или переключение |
токсическая |
терапии. Восстановление несколько замедленно. |
полинейропатия |
|
Множественный |
Фоскарнет в/в в дозе 2 x 90 мг/кг/сутки в комбинации с ганцикловиром в/в |
мононеврит или |
в дозе 2 x 5 мг/кг/сутки |
полирадикулит при ЦМВ- |
|
инфекции |
|
Полирадикулит при |
Начало или оптимизация АРТ плюс внутрижелудочковое введение |
лимфоматозном менингеозе |
метотрексата с помощью резервуара Оммайя или интратекальное |
|
введение в дозе 12-15 мг 2р/нед. до санации ликвора, затем 1р/нед. в |
|
течение 4 недель, затем 1р/месяц плюс 15 мг фолиевой кислоты внутрь |
|
при каждой инъекции плюс системная терапия лимфомы (см. главу |
|
Злокачественные лимфомы) |
Полирадикулит при |
4-компонентная туберкулостатическая терапия (лечение см. в главе, |
инфекции M. tuberculosis |
посвященной оппортунистическим инфекциям/туберкулезу) |
|
|
При ДССП низкие дозы препаратов неэффективны. Нортриптилин характеризуется недостаточным седирующим эффектом. Несмотря на недостаток исследований по применению данного препарата при ДССП, наш клинический опыт по его применению является достаточно хорошим. Дулоксетин, как первый современный антидепрессант, обеспечивает анальгетический эффект при диабетической нейропатии. Согласно нашему первичному опыту, он также эффективен при ДССП и нейротоксической ПНП. Тем не менее, контролируемые исследования не проводились. Назначения распространенного обезболивающего препарата карбамазепина следует избегать ввиду высокого потенциала лекарственных взаимодействий.
При ДССП у ВИЧ-инфицированных пациентов также эффективно местное применение высококонцентрированного (8%) пластыря с капсаицином (Кутенза®), который зарегистрирован в качестве препарата для лечения пациентов данной категории (Mou 2013). В двух контролируемых исследованиях была установлена эффективность курения каннабиса в отношении жалоб, характерных для нейротоксической ПНП, однако данный эффект был краткосрочным (Abrams 2007, Ellis 2009). По представленным на рынке каннабиноидам для перорального приема клинические исследования не проводились.
|
|
Нейромышечные заболевания 777 |
|
Таблица 6: Симптоматическое лечение болевого синдрома при полинейропатии |
|||
|
|
|
|
|
Лечение |
Побочное действие |
|
|
|
|
|
1-ый |
Физиотерапия (контрастные ванны и т. д.), |
Редко – аллергические реакции |
|
этап: |
общие лечебные мероприятия |
|
|
|
(соответствующая обувь), |
|
|
|
5%-ный лидокаин-гель или пластырь |
|
|
2-ой |
Парацетамол в дозе 3-4 x 1000 мг |
Тошнота, рвота, аллергические реакции |
|
этап: |
или |
(редко) |
|
|
диклофенак 2-3 x 50 мг или 4x40 кап. |
|
|
|
новаминсульфона в течение 10-14 дней |
|
|
|
|
|
|
|
8%-ный пластырь с капсаицином |
Преходящая гиперемия кожи или |
|
|
|
раздражение |
|
3-ий |
Габапентин в дозе 300 мг на ночь, каждые |
Седация, тошнота, головокружение, редко – |
|
этап: |
3 дня повышение дозы на 300 мг до |
панкреатит |
|
|
максимальной дозы 3 x 1200 мг или |
|
|
|
|
|
|
|
Прегабалин в дозе 2 x 75 мг, через 1 |
Тошнота, рвота, диарея, аллергическая сыпь |
|
|
неделю повышение дозы до 2 x 150 мг, еще |
|
|
|
через неделю возможно повышение дозы |
|
|
|
до 2 x 300 мг |
|
|
|
или |
|
|
|
Ламотриджин в дозе 25 мг вечером, |
Аллергическая сыпь, седация, головные |
|
|
каждые 5 дней повышение дозы на 25 мг до |
боли, тошнота (применение в качестве |
|
|
максимальной дозы 2 x 200-300 мг/сутки |
обезболивающего препарата вне рамок |
|
|
или |
официально утвержденной инструкции) |
|
|
Амитриптилин в дозе 25 мг на ночь, |
Седация, гипотензия, запор, |
|
|
каждые 2-3 дня повышение дозы на 10-25 |
головокружение, сухость во рту, нарушения |
|
|
мг до дозы 3 x 50 мг |
сердечного ритма, задержка мочи. |
|
|
|
Внимание: глаукома |
|
|
или |
|
|
|
Нортриптилин в дозе 25 мг утром, каждые |
Гипотензия, запор, головокружение, |
|
|
2-3 дня повышение дозы на 25 мг до дозы |
сухость во рту, нарушения сердечного |
|
|
2-3 x 50 мг |
ритма, задержка мочи. |
|
|
|
Внимание: глаукома |
|
|
или |
|
|
|
Дулоксетин в дозе 1 x 60 мг утром |
Тошнота, диарея, тревожность |
|
4-ый |
Флупиртин в дозе 3 x 100 мг с |
Седация, запор, тошнота |
|
этап: |
постепенным повышением до |
|
|
|
максимальной дозы 3 x 600 мг |
|
|
|
или |
|
|
|
Морфин-ретард в дозе 2 x 10 мг с |
Седация, тошнота, запор |
|
|
постепенным повышением до |
|
|
|
максимальной дозы 2 x 100 мг |
|
|
Общие |
При сохранении жалоб – переход на следующий этап. |
|
|
меро- |
Целесообразно комбинировать препараты 3-его этапа между собой или с |
|
|
приятия |
препаратами 4-ого этапа. |
|
|
|
При желании быстрого эффекта можно начинать с препарата 4-ого этапа и |
|
|
|
медленно повышать дозу препарата 3-его этапа |
|
|
|
Чем медленнее повышение дозы, тем больше потенциально достижимая доза и |
|
|
|
тем выше шансы на получение эффекта. |
|
|
|
Необходим тесный контакт с пациентом с целью оценки его комплаентности и |
|
|
|
принятия решения об оптимальной индивидуальной схеме лечения. |
|
|
Нейромышечные заболевания 779
антиретровирусные препараты, особенно AZT, невирапин и маравирок. Решающее значение имеет медикаментозный анамнез, диагноз может быть подтвержден при исчезновении симптомов миалгии на фоне отмены препарата, что подтверждает наличие причинноследственной связи. Тем не менее, для выставления диагноза миопатии требуется подтверждение мышечной атрофии, парезов или электромиографических признаков миопатии. В этих случаях показано выполнение биопсии мышц (Таблица 7).
Лечение
Легкие миалгии лечатся симптоматически нестероидными противовоспалительными препаратами. В рамках небольших клинических исследований показали свою эффективность такие методы лечения полимиозита, как прием преднизона (100 мг/сутки в течение 3-4 недель, затем – медленное снижение дозы) или внутривенное введение иммуноглобулинов
(0,4 г/кг в течение 5 дней) (Johnson 2003, Viard 1992).
При подозрении на AZT-миопатию AZT следует заменить на другой препарат. Если через 4- 6 недель уменьшения выраженности симптомов не наблюдается, показано выполнение биопсии мышц, чтобы не пропустить развитие полимиозита.
Литература
Abrams DI, Jay CA, Shade SB, Vizoso H. et al Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebocontrolled trial. Neurology 2007, 68:515-21.
Banerjee S, McCutchan JA, ANces BA et al. Hypertriglyreidemia in combination antiretroviral-treated HIV-positive individuals: potential impact on HIV sensory polyneuropathy. AIDS 2011; 25: F1-F6
Breitbart W, Rosenfeld B, Passik S, et al. A comparison of pain report and adequacy of analgesic therapy in ambulatory AIDS patients with and without a history of substance abuse. Pain 1997; 72: 235-243.
Brew BJ, Tisch S, Law M. Lactate concentrations distinguish between nucleoside neuropathy and HIV neuropathy. AIDS 2003; 17: 1094-6.
Ellis RJ, Marquie-Beck J, Delaney P, et al. Human immunodeficiency virus protease inhibitors and risk for peripheral neuropathy. Ann Neurol 2008. 64: 566-72
Ellis RJ, Toperoff W, Vaida F, et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 672-80
Evans SR, Ellis RJ, Chen H et al. Peripheral Neuropathy in HIV. AIDS 2011; 25: 919-28
Golbus JR, Gallagher G, Blackburn G et al. Polyneuropathy associated with the diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome. J Int Assoc Physician AIDS Care 2012: 223 - 6.
Gonzalez-Duarte A, Robinson-Papp J, Simpson DM Diagnosis and management of HIV-associated neuropathy. Neurol Clin 2008. 26: 821-32
Hahn K, Arendt G, Braun JS, et al. A placebo-controlled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. J Neurol 2004; 251:1260-1266.
Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2.
Johnson RW, Williams FM, Kazi S, et al. Human immunodeficiency virus-associated polymyositis: a longitudinal study of outcome. Arthritis Rheum 2003; 49: 172-178
Lee FJ, Amin J, Bloch M et al. Skeletal muscle toxicity associated with raltegravir-based combination anti-retroviral therapy in HIVinfected adults.J Acquir Immun Defic Syndr 2012, [Epub ahead of print]
Lorber M, A case of possible darunavir/ritonavir-induced peripheral neuropathy: case description and review of the literature. J Int Assoc Provid AIDS Care 2013, 12: 162-5
Mou J, Paillard F, Turnbull B et al. Efficacy of Qutenza® (Capsaicin) 8% Patch for Neuropathic Pain: A MetaAnalysis of the Qutenza Clinical Trials Database. Pain 2013, pii: S0304-3959 [Epub ahead of print]
Obermann M, Katsrava Z, Esser S, et al. Correlation of epidermal nerve fiber density with pain-related evoked potentials in HIV neuropathy. Pain 2008, 138:79-86.
Osio M, Muscia F, Zampini L, et al. Acetyl-l-carnitine in the treatment of painful antiretroviral toxic neuropathy in human immunodeficiency virus patients: an open label study. J Peripher Nerv Syst 2006, 11:72-76.
Pettersen JA, Jones G, Worthington C, et al. Sensory neuropathy in HIV/AIDS patients: protease inhibitor-mediated neurotoxicity. Ann Neurol 2006, 59: 816-824.
Robinson-Papp J, Gelman BB, Grant I, et al. Substance abuse increases the risk of neuropathy in an HIB-infected cohort. Muscle Nerve 2012, 45 471-6
Robinson-Papp J, Sharma S, Simpson DM, et al. Autonomic dysfunction is common in HIV and associated with distal symmetric polyneuropathy. J Neurovirol 2013; 172-80.
Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-638.
Schmidt H, Mühlbayer D, Bogner JR, et al. Macroenzyme Creatine Kinase Type 2 accumulation in sera of HIVinfected patients: Significant association with Tenofovir DF (TDF) treatment. 12th CROI 2005, Boston.
Silva MTT, Neves ES, Grinzstejn B et al. Neurological manifestations of coinfections with HIV and human T-lym- photropic virus type 1. AIDS 2012; 26: 521-6
780 Основные проблемы ВИЧ-медицины
Simpson DM, McArthur JC, Olney MD, et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies. Neurology 2003; 60: 1508-14.
Simpson DM, Estanislao L, Evans, et al. HIV-associated neuromuscular weakness syndrome. AIDS 2004; 18: 1403-12. Simpson DM, Schifitto G, Clifford DB. Pregabalin for painful HIV neuropathy. Neurology 2010; 74: 413-20 Viard JP, Vittecoq D, Lacroix C, et al. Response of HIV-1 associated polymyositis to intravenous immunoglobulin. Am J Med 1992; 92: 580-1.
Youle M, Osio M, ALCAR Study Group. A double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study of acetyl L-canitine in the symptomatic treatment of antiretroviral toxic neuropathy in patients with HIV-1 infection. HIV Med 2007; 8: 241-50 Zembower TR, Gerzenshtein L, Coleman K et al. Severe rhabdomyolysis associated with raltegravir use. AIDS 2008: 22: 1382-4
ВИЧ-инфекция и психические заболевания 781
35. ВИЧ-инфекция и психические заболевания
CHRISTIAN PERRO
(предыдущие версии разработаны Oliver Mittermeier, Thorsten Nolting, Susanne Tabrizian)
ВИЧ-инфекция повышает риск развития психических заболеваний вдвое. Наиболее частым психическим заболеванием у ВИЧ-инфицированных пациентов является депрессия (Arendt 2008, Gallego 2011, Lopes 2011). Психические заболевания влияют на качество жизни пациента еще больше, чем сама болезнь, часто они характеризуются глубокими нарушениями социального и профессионального функционирования. В некоторых случаях способность пациента выражать информированное согласие и отдавать отчет в своих действиях нарушается в такой степени, что закономерным последствием этого может быть, к примеру, необходимость назначения законного представителя. С другой стороны, наличие психических заболеваний повышает риск заражения ВИЧ, нейропсихические заболевания являются предиктором неблагоприятного прогноза дальнейшего течения ВИЧ-инфекции (Nel 2011). Общая схема лечения не отличается от таковой у ВИЧ-отрицательных лиц, однако следует обратить внимание на несколько особенностей. Лечение проявлений заболевания должно проводиться по утвержденной схеме.
Депрессия и другие аффективные нарушения
Наиболее частым аффективным нарушением у ВИЧ-инфицированных пациентов является униполярная депрессия. В общей популяции частота встречаемости данного заболевания в течение жизни составляет 16-20 %, у ВИЧ-инфицированных пациентов она еще выше (Tegger 2008). Депрессия является «болезнью века», как ИБС или сахарный диабет. Существуют национальные рекомендации (www.depression.versorgungsleitlinien.de), которые в простой форме содержат информацию о диагностических критериях и рекомендациях по лечению данного заболевания. Принципиальным вопросом в клинической практике является дифференцировка состояния «когда человеку просто плохо и грустно» от состояния, соответствующего критериям депрессивного эпизода.
Наряду с диагностическими критериями и методами дифференциальной диагностики, клинические рекомендации содержат обширную информацию для пациентов.
Лечение депрессии у ВИЧ-инфицированных пациентов особенно важно, поскольку депрессия может привести к ухудшению вирусологического ответа на АРТ и снижению приверженности лечению (Pence 2007, Gonzalez 2011). Причина развития депрессии остается неизвестной, однако доказана роль генетической предрасположенности. В настоящее время возможными причинами считают дисбаланс нейротрансмиттеров (гипотеза моноаминов/серотонина) или воспалительный процесс (гипотеза кортизола). Депрессия характеризуется следующими признаками:
Подавление аффективных реакций
Повышенная утомляемость
Потеря интереса к жизни
Пессимистичные взгляды на будущее
Недостаток уверенности в себе
Чувство вины и собственной никчемности
Нарушение сна
Субъективно тяжелые нарушения концентрации внимания
Потеря аппетита
Суицидиальные мысли/намерения
Эти признаки должны сохраняться, в зависимости от тяжести, в течение как минимум 4 недель и не должны быть характерны для данной личности в целом. Одновременное наличие всех признаков не является обязательным. Разграничение депрессий на экзогенные