ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 743

Таблица 2: Факторы риска развития остеопении/остепороза

* повышенная распространенность у ВИЧ-инфицированных пациентов

Влияние АРТ на костный метаболизм

В нескольких исследованиях было зарегистрировано снижение МПК на 2-6 % в течение первых двух лет после начала приема различных комбинаций антиретровирусных препаратов (Cassetti 2007, Brown 2009, Duvivier 2009). Степень деминерализации соответствует наблюдаемой у женщин в первые годы после менопаузы (Finkelstein 2008). В дальнейшем на фоне АРТ показатели МПК остаются относительно стабильными (Bolland 2011, Dolan 2006, Mondy 2003).

У ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне АРТ наблюдается ассоциированное со снижением МПК усиление остеокластогенеза и костного метаболизма в поясничном отделе позвоночника по сравнению с пациентами, не получающими АРТ (Konishi 2005, Seminari 2005). Повышенная вероятность развития остеопороза у пациентов, получающих АРТ, была подтверждена в ходе метаанализа: отношение шансов в сравнении с наивными пациентами составило 2,4 (Brown 2006). В исследовании SMART также наблюдалось значительное усиление потери МПК и повышение частоты переломов при непрерывной терапии, по сравнению с интермиттирующей (Grund 2009). Напротив, недавно опубликованные результаты контролируемого исследования по сравнению 2411 ВИЧ-инфицированных пациентов с переломами в анамнезе и 9144 ВИЧ-инфицированных пациентов без переломов в анамнезе свидетельствуют о том, что АРТ приводит к снижению МПК при одновременном снижении риска переломов (Mundy 2012). В следующем разделе представлено описание действия антиретровирусных препаратов различных классов на костный метаболизм.

Ингибиторы протеазы

Действие ИП на костный метаболизм основано на том, что они являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома P450, к которым относятся витамин D 1αгидроксилаза и 25-гидроксилаза. Так на фоне приема ритонавира, индинавира и нелфинавира может наблюдаться ингибирование in vitro обоих указанных ферментов с повышением интенсивности распада кальцитриола (Cozzolino 2003). ИП способны в различной мере влиять на регуляцию функции остеобластов посредством OPG/RANK-L (Gibellini 2010). Кроме того, ритонавир, по-видимому, стимулирует дифференцировку остеокластов из мононуклеарных клеток (Yin 2011).

В ходе метаанализа результатов 14 исследований было выявлено легкое повышение вероятности развития остеопороза при приеме ИП, по сравнению с применением схем терапии, не содержащих ИП (Brown 2006). Если анализ ограничивался исследованиями, в которых проводилась поправка на другие факторы, различия исчезали.

Тем не менее, в некоторых новых исследованиях были выявлены признаки ИПиндуцированного снижения минеральной плотности костной ткани (Rivas 2008, Duvivier 2009). Так в исследовании A5224s снижение МПК позвонков на фоне приема атазанавира/r было значительно более выраженным, чем на фоне приема эфавиренза, однако к МПК

744 Основные проблемы ВИЧ-медицины

бедренной кости это не относилось (McComsey 2011). В одном из дальнейших рандомизированных исследований, проведенном на 71 АРТ-наивном пациенте, снижение МПК поясничных позвонков и бедренной кости через 48 недель после начала терапии было значительным, но характеризовалось различной степенью выраженности. Установлено, что степень снижения МПК убывает в следующем ряду: ИП/НИОТ > ИП/ННИОТ > ННИОТ/НИОТ (Duvivier 2009). В данном исследовании наблюдалось преимущественно снижение МПК поясничных позвонков. Тем не менее, в группе ННИОТ/НИОТ, напротив, наиболее выраженное снижение МПК было характерно для бедренной кости. Эти результаты исследования дали повод для выдвижения различных гипотез:

1.Применение ИП-содержащих схем терапии, по-видимому, приводит к особо выраженному снижению МПК поясничных позвонков.

2.Кости преимущественно трабекулярного строения, такие как поясничные позвонки, имеют более интенсивный метаболизм, чем кости преимущественно кортикального строения, такие как шейка бедра, в связи с чем, вероятно, снижение МПК поясничных позвонков происходит быстрее и определяется более четко.

3. Потенциально возможно, что некоторые ИП влияют на метаболизм костей трабекулярного строения в большей степени, чем костей кортикального строения. НИОТ, напротив, оказывают отрицательное воздействие преимущественно на метаболизм костей кортикального строения, а не костей трабекулярного строения.

В другом исследовании, которое предусматривало повторное выполнение DEXA у 106 АРТнаивных пациентов в течение 96 недель, было выявлено значительное снижение МПК, однако каких-либо различий между схемами терапии на основе ННИОТ (эфавиренз+ AZT+3TC) и ИП (лопинавир/r+AZT+3TC) выявлено не было. Тем не менее, принцип изменения МПК отличался от наблюдаемого в вышеперечисленных исследованиях: селективность показателей МПК позвонков и шейки бедра отсутствовала (Brown 2009). В связи с этим при планировании клинических исследований и оценке их результатов следует учитывать соответствующую локализацию и метод DEXA.

Подтверждением того факта, что применение ИП сопровождается повышением риска переломов, могут также послужить результаты когортного исследования ветеранов (VACS), в котором приняли участие более 40000 ВИЧ-инфицированных ветеранов (Womack 2013). Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Лос-Анджелесе, подтверждают повышение частоты переломов костей стопы у пациентов, получающих схему АРТ на основе тенофовира, по сравнению со схемами терапии, не содержащими TDF (Horizon 2011).

НИОТ

При изучении на разрезе позвоночника мышей, принимавших AZT, DDI и 3TC, выявляются признаки остеопении, характеризующейся повышением количества остеокластов при неизмененном количестве остеобластов. Все три препарата в присутствии RANKL вызывали усиление остеокластогенеза in vitro (Pan 2004+2006).

У пациентов, получавших AZT, среднегодовое снижение МПК костей нижних конечностей составило 1,2 %, в то время как у пациентов, получавших D4T, снижение МПК было менее выраженным (0,3-0,4%) (McDermott 2005, Jacobson 2008).

При анализе 357 случаев ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию, содержащую ABC и 3TC, снижения МПК поясничных позвонков или шейки бедра выявлено не было. В группе сравнения, получавшей TDF/FTC, через 48 и 96 недель после начала терапии, напротив, было зарегистрировано значительное снижение МПК в обеих локализациях (Martin 2009). Сходные результаты были получены в исследовании ACTG A5224s (McComsey 2010). Таким образом, патологическое влияние на МПК было также описано для тенофовира и DDI. Максимальное ежегодное снижение МПК (2,04 %) наблюдалось на фоне АРТ, содержащей тенофовир (Jacobson 2008). Появляется все больше указаний на то, что деминерализация костей на фоне приема тенофовира представляет собой не вторичный остеопороз, а скорее медикаментозно-индуцированную остеомаляцию.

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 745

Остеомаляция

Остеомаляция характеризуется недостаточной минерализацией экстрацеллюлярного костного матрикса. Это явление в большинстве случаев обусловлено снижением поступления витамина D в организм, нарушением его активации или действия на рецепторы, а также дефицитом кальция и фосфата, которые выполняют функцию субстратов для минерализации. У ВИЧ-инфицированных пациентов дефицит витамина D наблюдается значительно чаще, чем у неинфицированных пациентов. Наряду с «классическим» патогенезом остеомаляции, описана и ее форма, индуцированная приемом тенофовира. Еще в доклинических исследованиях на макаках-резус было установлено, что тенофовир может нарушать кортикальную минерализацию костной ткани (Castillo 2002). У животных и людей его прием, особенно длительный и в супратерапевтических дозах, может быть ассоциирован с потерей фосфатов через почки, как при синдроме Фанкони (FDA 2001, Gupta 2008). В рамках клинического исследования нарушение канальцевой реабсорбции фосфатов и повышение плазменной концентрации щелочной фосфатазы наблюдалось уже после 12 недель приема тенофовира (Kinai 2005). Всасывание тенофовира в клетки эпителия проксимальных почечных канальцев осуществляется при участии транспортеров органических анионов в организме человека (HOAT 1 и 3). Высокая внутриканальцевая концентрация препарата, по-видимому, индуцирует функционально значимое снижение уровня митохондриальной ДНК путем ингибирования ДНК-полимеразы-γ, что может привести к митохондриальной токсичности с дисфункцией клеток эпителия проксимальных канальцев и потере фосфата через почки (Lebrecht 2009). Это могло бы быть причиной повышения плазменной концентрации паратгормона и усиления костной резорбции. У макак на фоне тенофовир-индуцированной гипофосфатемии наблюдалось поражение, сравнимое с рахитом и остеомаляцией (van Rompay 2004). В исследовании Gilead 903 (Gallant 2004)

снижение МПК поясничных позвонков на фоне приема тенофовира было значительно более выраженным, чем на фоне приема D4T (2,2 и 1 % соответственно), при этом снижение МПК бедренной кости в обеих группах было сравнимым (2,8 и 2,4 % соответственно). Снижение МПК наблюдалось преимущественно в период с 24 по 48 неделю и не прогрессировало до 144 недели. При последующем наблюдении до 288 недели дальнейшего снижения не наблюдалось, однако при этом пациенты дополнительно принимали витамин D3 (400 МЕ) и препараты кальция (630 мг) (Cassetti 2007). В исследовании по предэкспозиционной профилактике TDF у неинфицированных мужчин-гомосексуалистов США и неинфицированных гетеросексуальных мужчин и женщин Ботсваны было выявлено значительное снижение МПК, по сравнению с плацебо, это подчеркивает, что патофизиологический механизм данного эффекта не зависит от наличия ВИЧ-инфекции (Liu 2011, Thigpen 2012).

В рамках исследования STEAL были рандомизированы пациенты, имеющие подавление вирусной нагрузки на фоне приема ABC+3TC или TDF+FTC (Martin 2009). После двух лет лечения в группе TDF+FTC наблюдалось более выраженное снижение МПК, однако повышения частоты переломов при этом не наблюдалось. Результаты исследования ASSERT, в котором, в отличие от исследования STEAL, принимали участие АРТ-наивные пациенты, также подтвердилось снижение костной массы при приеме TDF. По сравнению с группой ABC+3TC, в группе TDF+FTC наблюдалось значительное усиление процесса снижения МПК поясничных позвонков и бедренной кости в течение 48 недель. Параллельно с этим было выявлено значительное повышение показателей костного метаболизма, таких как P1NP, остеокальцин и костно-специфическая щелочная фосфатаза (Stellbrink 2010). К сожалению, в рамках исследования ASSERT каких-либо показателей идентификации канальцевого поражения до выделения β2M выявлено не было (значительные различия отсутствовали), таким образом, результаты исследования не подтвердили почечный патогенез данного явления. У детей и взрослых было зарегистрировано большое количество случаев гипофосфатемии, болей в костях, снижения МПК и псевдопереломов. Нередко наблюдалось сопутствующее нарушение функции почек. После замены на схему терапии, не содержащую

746 Основные проблемы ВИЧ-медицины

тенофовира, клинические проявления в большинстве случаев проходили (Cassetti 2007, Bengleil 2008, Wanner 2009). С целью выявления микропереломов при неизмененной картине на традиционной рентгенограмме может использоваться сцинтиграфия скелета. Следует отметить, что даже с учетом того, что в нескольких исследованиях, проведенных на настоящий момент, снижение МПК при приеме TDF было подтверждено, повышения частоты переломов ни в одном из исследований не наблюдалось.

ННИОТ

Эфавиренз и другие ННИОТ могут усиливать катаболизм 25(OH)-витамина D путем индукции ферментов цитохрома P450. На фоне применения эфавиренз-содержащей АРТ наблюдалось значительное снижение средней сывороточной концентрации 25(OH)- витамина D на 5 нг/мл по сравнению с применением АРТ, не содержащей эфавиренза (Brown 2010). Этот эффект сохранялся даже после поправки на исходную концентрацию витамина D, этническую принадлежность и время года и соответствовал приблизительно половине амплитуды ежегодных колебаний (между летним и зимним значением), обусловленных изменением концентрации витамина D в организме в общей популяции (Brown 2010). В исследовании SUN прием эфавиренза был независимым образом ассоциирован с дефицитом витамина D (Dao 2011), а в исследовании MONET наблюдалось увеличение сниженной на фоне приема эфавиренза концентрации витамина D при переключении терапии на дарунавир/r (Fox 2011). Тем не менее, в нескольких клинических исследованиях однозначного влияния терапии на основе ННИОТ на показатели МПК выявлено не было (Dolan 2004, Bongiovanni 2006, Cazanave 2008). Кроме того, в одном из рандомизированных исследований, проведенных на АРТ-наивных пациентах, прием комбинации невирапин + лопинавир/r сопровождался менее выраженным снижением МПК, чем прием комбинации AZT+3TC+лопинавир/r. Ранее даже обсуждалось наличие относительного протективного эффекта невирапина, однако он достоверно не подтвержден

(van Vonderen 2009).

Ингибиторы интегразы

После замены ИП/r-содержащей схемы терапии на ралтегравир у пациентов, принимавших участие в подисследовании SPIRAL-LIP, было зафиксировано значительное увеличение МПК (Curran 2012). Кроме того, при замене тенофовира на ралтегравир в рамках одногруппного исследования TROP в течение 48 недель наблюдалось значительное увеличение МПК бедренной кости и поясничных позвонков (Bloch 2014). В группе, заменившей НИОТ-содержащую схему терапии на схему ралтегравир + лопинавир/r, не наблюдалось значительных отличий в отношении МПК от группы, параллельно продолжавшей прежнюю схему терапии, это свидетельствует о том, что ралтегравир в целом не ассоциирован с повышением риска развития остеопороза, в связи с чем его включение в схему терапии при высоком уровне риска представляет собой многообещающую альтернативу (Ofotokun 2012).

Профилактика и лечение нарушений костной минерализации

В 2009 году появились первые официальные рекомендации EACS по вопросам скрининга, профилактики и лечения заболеваний костей у ВИЧ-инфицированных пациентов, в 2013 году эти рекомендации были обновлены (EACS 2013). Для оценки вероятности развития остеопороза необходим подробный сбор анамнеза в отношении факторов риска (см. Таблицу 3). Оценка специфических лабораторных показателей (в том числе сывороточного уровня кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, при необходимости – показателей анализа мочи) должна проводиться на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции, до начала АРТ и каждые 6-12 месяцев на фоне АРТ. В стандартных случаях женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 50 лет рекомендуется оценка МПК методом DEXA. EACS рекомендует проводить оценку МПК методом DEXA с 40-летнего возраста, контроль при этом должен

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 747

осуществляться каждые 2 года. Поскольку возникновение перелома на раннем этапе лечения является наиболее сильным предиктором возникновения переломов в будущем, у пациентов, имеющих в анамнезе переломы, исследование DEXA должно проводиться независимо от возраста и пола (McComsey 2010). При принятии решения о лечении следует учитывать, наряду с наличием переломов в анамнезе, возрастом пациента и МПК, 10-летнюю вероятность перелома шейки бедра, которую можно быстро рассчитать по формуле ВОЗ в виде индекса оценки риска переломов (FRAX) (http://www.shef.ac.uk/FRAX/). В то время как ВИЧ-инфекция относится к факторам риска, указанным в руководстве по остеопорозу Национального фонда остеопороза (NOF) США от 2013 года, и «другим факторам риска», учитываемым при расчете индекса FRAX, к сожалению, в современных немецких рекомендациях DVO от 2014 года ни ВИЧ-инфекция, ни АРТ не включены в факторы риска развития остеопороза.

Профилактика и лечение остеопороза заключаются, в том числе, в снижении интенсивности воздействия классических факторов риска путем отказа от курения, уменьшения количества потребляемого алкоголя и увеличения поступающего в организм количества витамина D и кальция. Поскольку низкий ИМТ является фактором риска развития остеопороза, необходима адекватная коррекция массы тела. Кроме того, требуется клинически значимое снижение риска падений. Рекомендуется регулярная физическая активность с тренировкой целенаправленных движений, мышечной силы и координации движений, следует избегать иммобилизации. Данные исследований по оценке успешности применения протекторов бедра являются неполными. Также следует думать о том, что смещение равновесной концентрации витамина D в сторону низких значений (< 20 нг/мл) сопряжено с проксимальной мышечной слабостью, повышением риска падений и повышением смертности. Дополнительный прием витамина D3 в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании по изучению TDF-содержащей АРТ у подростков сопровождался значительным снижением плазменной концентрации паратгормона, независимо от исходного статуса по уровню витамина D3, таким образом, вероятно, вполне возможно предотвратить TDF-ассоциированное снижение МПК (Havens 2012).

Ежедневное поступление в организм 1000-1200 мг кальция у большинства людей может быть гарантировано уже путем коррекции питания (употребление в пищу молока, сыра, минеральной воды), которая рекомендуется большинством клинических руководств (EACS 2013). В зависимости от основного заболевания, может потребоваться индивидуальная заместительная терапия. При таких заболеваниях, как гиперпаратиреоз, мочекаменная болезнь или активные гранулематозные заболевания (саркоидоз), может потребоваться консультация специалиста. Суточная доза кальция при дополнительном приеме не должна превосходить 1500 мг, поскольку в настоящее время обсуждается вопрос, касающийся повышения сердечно-сосудистого риска при повышении дозы кальция.

Как правило, дефицит витамина D формируется при отсутствии ежедневного воздействия солнечной радиации на лицо и руки в течение приблизительно 30 минут. Рекомендации по дополнительному приему витамина D неоднозначны, поскольку оптимальная схема терапии до настоящего времени не установлена. В большинстве случаев рекомендуется дополнительный прием витамина D3 в суточной дозе 800-2000 МЕ (EACS 2013). Индивидуальная суточная доза может быть определена на основании показателя сывороточной концентрации 25-гидроксивитамина D3. Целевые значения концентрации витамина D3 относятся к диапазону от 20 до 50 нг/мл (EACS 2013). Следует обратить внимание на то, что резорбцию жирорастворимого витамина D можно оптимизировать путем его приема одновременно с основным приемом пищи (обед). В нашем распоряжении есть большое количество препаратов для ежедневного дополнительного приема (к примеру, масло Вигантол®) или приема с большими интервалами (к примеру, декристол, принимаемый в дозе 20000 МЕ lр/нед. или каждые 14 дней).

В рамках профилактики остеопороза, наряду с дополнительным приемом витамина D и кальция, при необходимости рекомендуются регулярные занятия спортом (около 30 минут

748 Основные проблемы ВИЧ-медицины

как минимум 3р/нед.) В частности, такие виды спорта, как «финская ходьба» и прыжки со скакалкой, обеспечивают одновременную тренировку большого количества групп мышц, преимущественно осевого скелета, и улучшение координации движений, что оказывает положительное влияние на минеральную плотность костной ткани и ее структуру.

До настоящего времени отсутствуют достаточные доказательства, подтверждающие, что имеющееся уменьшение плотности костной ткани или наличие факторов риска развития остеопороза должно оказывать существенное влияние на выбор схемы АРТ. Тем не менее, именно ввиду недостаточности существующих данных о долгосрочном воздействии тенофовира на формирование костной ткани, назначать данный препарат детям следует только по особым показаниям. При достоверной потере фосфатов через почки на фоне приема тенофовира или наличии проявлений остеомаляции следует рассмотреть возможность переключения АРТ на схему, не содержащую TDF. В нашем распоряжении есть схема терапии, содержащая абакавир (или даже нуклеозид-сберегающая терапия, к примеру,

на основе ралтегравира (Bloch 2014) (Martin 2009, McComsey 2010, Negredo 2013).

Бисфосфонаты снижают интенсивность резорбции костной ткани и повышают МПК у ВИЧинфицированных пациентов. По сравнению с изолированным приемом витамина D/кальция, алендронат (70 мг внутрь lр/нед.) хорошо переносится и приводит к значительному повышению МПК (McComsey 2007). в двухгодичном плацебо-контролируемом исследовании по золедронату (4 мг в/в lр/год) были получены сходные данные: прием данного препарата приводил к значительному повышению МПК поясничных позвонков (на 8,9 и 2,6 % соответственно) и бедренной кости (на 3,8 и 0,8 % соответственно) (Bolland 2007). В ходе последующего наблюдения за этими пациентами в течение пяти лет после второй инфузии показатели МПК были стабильными, несмотря на то, что пациенты больше не получали бисфосфонаты (Bolland 2012). В руководстве EACS от 2013 года также рекомендуется прием ибандроната (150 мг внутрь 1р/мес. или 3 мг в/в каждые 3 месяца) и ризедроната (35 мг внутрь 1р/нед.), однако клинические исследования по применению этих препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов до настоящего времени не проводились. Остается неясным, оказывает ли профилактический прием бисфосфонатов ВИЧинфицированными пациентами такое же протективное действие, и насколько высок риск остеонекроза при долгосрочном приеме данных препаратов. Существует также ралоксифен, костно-селективный агонист эстрогеновых рецепторов, который зарегистрирован в качестве препарата для лечения остеопороза в постменопаузе. При его применении у ВИЧинфицированных женщин следует соблюдать осторожность, поскольку данный препарат ингибирует фермент системы цитохрома P 450 3A4, вследствие чего может повышаться плазменная концентрация ИП. Применение других лекарственных средств, таких как терипаратид (активный фрагмент паратгормона) и кальцитонин, а также применение заместительной гормональной терапии прогестероном или эстрогенами у ВИЧинфицированных женщин не подвергалось целенаправленному изучению, в связи с чем стандартное лечение остеопороза у данной категории пациенток не рекомендуется. В соответствии с данными EACS, ВИЧ-инфицированным пациентам с остеопорозом можно рекомендовать терапию бисфосфонатами, причем при длительной терапии бисфосфонатами каждые 2 года должно проводиться обследование DEXA. Не позднее, чем через 3-5 лет необходимость терапии бисфосфонатами должна быть пересмотрена с критической точки зрения, поскольку подобное лечение приводит к снижению эластичности костной ткани, что также может сопровождаться повышением риска переломов.

Остеомаляция характеризуется нарушением костной минерализации, т.е. структура коллагенового матрикса при этом является нормальной, однако не происходит его должной минерализации кристаллами фосфата кальция. В связи с этим лечение остеомаляции должно проводиться не бисфосфонатами, а препаратами витамина D и кальция, при необходимости назначают фосфатсодержащие препараты.

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 749

Таблица 3: Патология костной ткани при ВИЧ-инфекции

ткани, тотальное эндопротезирование

1Возраст, женский пол, гипогонадизм, переломы шейки бедра в наследственном анамнезе, ИМТ <19 кг/м2, дефицит витамина D, курение, иммобилизация, злоупотребление алкоголем, прием глюкокортикоидов (>5 мг/сутки более 3 месяцев)

2Гиперпаратиреоз, гипертиреоз, мальабсорбция, гипогонадизм/аменорея, аутоиммунные заболевания и заболевания печени, хронические воспалительные заболевания, сахарный диабет

3При нормальном значении T-индекса в группах 1+2 – повторное обследование через 3-5 лет, в группах 3+4 повторный скрининг не требуется до тех пор, пока не изменяются факторы риска, в группе 5 повторный скрининг требуется при продолжении стероидной терапии МПК=минеральная плотность костной ткани; FRAX www.shef.ac.uk/FRAX/

750 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Остеонекроз

Остеонекроз происходит вследствие аваскулярного ишемического поражения и гибели клеточных компонентов кости. Для ВИЧ-инфицированных пациентов характерно повышение риска приблизительно в 100 раз, по сравнению с неинфицированной популяцией. Метод МРТ позволяет обнаружить признаки остеонекроза у 4,4 % ВИЧ-инфицированных пациентов (Miller 2002). Для головки бедренной кости (наиболее частая локализация) ежегодная частота бессимптомных и симптомных остеонекрозов составляет 0,7 и 0,3 % соответственно (Morse 2007). Некроз головки бедренной кости, который также часто бывает двухсторонним, может протекать бессимптомно, однако при этом сопровождаться некрозом других костей. Приблизительно у 11 % пациентов с первично бессимптомным течением в последующем требуется протезирование тазобедренного сустава (Morse 2007). Коварным является то, что, несмотря на сильные боли в области сустава, традиционная рентгенография в большинстве случаев не позволяет выявить так называемые остеонекроз-специфические изменения. Оптимальным методом диагностики острого остеонекроза является МРТ, которая должна быть выполнена при наличии клинического подозрения. К факторам риска относятся хронические воспалительные заболевания, кортикостероидная терапия и наличие антител к кардиолипину. Тем не менее, роль этих факторов риска была подтверждена не во всех исследованиях (Miller 2002, Morse 2007). Первоначально описанная связь между остеонекрозом и приемом ИП (и индуцированной им гипертриглицеридемии) в последующих исследованиях не была подтверждена (Miller 2002). Помимо методов разгрузки пораженного сустава, существуют варианты оперативного лечения (микрохирургические вмешательства, эндопротезирование), предусматривающие разгрузку головки бедренной кости.

Остеомиелит

Инфекции костей развиваются при более низких значениях CD4, чем инфекционные поражения суставов. Наиболее частым возбудителем является Staphylococcus aureus, однако существенная доля ВИЧ-ассоциированных остеомиелитов вызывается смешанной бактериальной флорой (Vassilopoulos 1997, Ventura 1997).

Литература

Arnsten JH, Freeman R, Howard AA, et al. Decreased bone mineral density and increased fracture risk in aging men with or at risk for HIV infection. AIDS 2007; 21:617-623.

Basu D, Williams FM, Ahn CW, et al. Changing spectrum of the diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome. Arthritis Rheum 2006; 55:466-472.

Bengleil AS, Kambraki M, Al Fituri O, et al. Tenofovir toxicity in children: two clinical cases. J Intl AIDS Soc 2008; 11: P214. Bloch M, Tong W, Hoy J, Et al. Switch from tenofovir to raltegravir increases low bone mineral density and decreases markers of bone turnover over 48 weeks. HIV Med. 2014 Jan 26. doi: 10.1111/hiv.12123 Bolland MJ, Grey AB, Gamble GD, et al. Clinical Review: low body weight mediates the relationship between HIV infection and low bone mineral density: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4522-4528.

Bolland MJ, Grey A, Horne AM, et al. Effects of intravenous zoledronate on bone turnover and bone density persist for at least five years in HIV-infected men. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97, 1922-1928.

Bolland MJ, Wang TK, Grey A, et al. Stable bone density in HAART-treated individuals with HIV: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2721-2731.

Bongiovanni M, Fausto A, Cicconi P, et al: Non-nucleoside-reverse-transcriptase-inhibitor-based HAART and osteoporosis in HIVinfected subjects. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 485-486.

Boyce BF, Xing L: Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis Res Ther 2007; 9 Suppl 1, S1.

Brooks JI, Gallicano K, Garber G, et al. Acute monoarthritis complicating therapy with indinavir. AIDS 2000; 14:2064-2065.

Brown TT, McComsey GA, King MS, et al. Loss of bone mineral density after antiretroviral therapy initiation, independent of antiretroviral regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51: 554-61.

Brown TT, McComsey GA. Association between initiation of antiretroviral therapy with efavirenz and decreases in 25hydroxyvitamin D. Antivir Ther. 2010; 15: 425-9.

Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review. AIDS 2006; 20: 2165-2174.

Brown TT, Ross AC, Storer N, et al. Bone turnover, osteoprotegerin/RANKL and infalmmation with antiretroviral initiation: tenofovir versus non-tenofovir regimens. Antivir Ther 2011; 16: 1063-1072.

Bruera D, Luna N, David DO, et al. Decreased bone mineral density in HIV-infected patients is independent of antiretroviral therapy. AIDS 2003; 17: 1917-1923.

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 751

Buskila D, Gladman DD, Langevitz P, et al. Rheumatologic manifestations of infection with the HIV. Clin Exp Rheumatol 1990; 8:567-573.

Calabrese LH, Kelley DM, Myers A, et al. Rheumatic symptoms and human immunodeficiency virus infection. The influence of clinical and laboratory variables in a longitudinal cohort study. Arthritis Rheum 1991; 34:257-263. Calabrese LH, Kirchner E, Shrestha R. Rheumatic complications of HIV infection in the era of HAART: emergence of a new syndrome of immune reconstitution and changing patterns of disease. Semin Arthritis Rheum 2005; 35:166-174.

Calabrese LH, Zein N, Vassilopoulos D. Safety of antitumour necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Ann Rheum Dis 2004; 63 Suppl 2:ii18-ii24. Campa A, Yang Z, Lai S, et al. HIV-related wasting in HIV-infected drug users in the era of HAART. Clin Infect Dis 2005; 41:1179-1185.

Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007; 8: 164-172. Castillo AB, Tarantal AF, Watnik MR, et al. Tenofovir treatment at 30 mg/kg/day can inhibit cortical bone mineralization in growing rhesus monkeys (Macaca mulatta). J Orthop Res 2002, 20: 1185-1189.

Cazanave C, Dupon M, Lavignolle-Aurillac V, et al. Reduced bone mineral density in HIV-infected patients: prevalence and associated factors. AIDS 2008; 22: 395-402.

Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2008; 67:710-712.

Chahin N, Temesgen Z, Kurtin PJ, et al. HIV lumbosacral radiculoplexus neuropathy mimicking lymphoma: Diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome (DILS) restricted to nerve? Muscle Nerve 2010; 41:276-282.

Chariot P, Ruet E, Authier FJ, et al. Acute rhabdomyolysis in patients infected by human immunodeficiency virus. Neurology 1994; 44:1692-1696.

Chetty R, Batitang S, Nair R. Large artery vasculopathy in HIV-positive patients: another vasculitic enigma. Hum Pathol 2000; 31:374-379.

Chowdhry IA, Tan IJ, Mian N, et al. Systemic lupus erythematosus presenting with features suggestive of HIV infection. J Rheumatol 2005; 32:1365-1368.

Cicalini S, Gigli B, Palmieri F. Remission of Beh Set's disease and keratoconjunctivitis sicca in an HIV-infected patient treated with HAART. Int J STD AIDS 2004; 15:139-140.

Cotter EJ, Ip HS, Powderly WG, et al. Mechanism of HIV protein induced modulation of mesenchymal stem cell osteogenic differentiation. BMC Musculoskelet Disord 2008; 9: 33.

Cotter EJ, Malizia AP, Chew N, et al. HIV proteins regulate bone marker secretion and transcription factor activity in cultured human osteoblasts with consequent potential implications for osteoblast function and development. AIDS Res Hum Retroviruses 2007; 23: 1521-1530.

Cozzolino M, Vidal M, Arcidiacono MV, et al. HIV-protease inhibitors impair vitamin D bioactivation to 1,25dihydroxyvitamin D. AIDS 2003; 17: 513-520.

Creighton S, Miller R, Edwards S, et al. Is ritonavir boosting associated with gout? Int J STD AIDS 2005; 16:362-364. Curran A, Martinez E, Saumoy M, et al. Body composition changes after switching from protease inhibitors to raltegravir: SPIRAL-LIP substudy. AIDS 2012; 20: 475-481.

Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, et al. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1098-1105.

Dalakas MC, Pezeshkpour GH, Flaherty M. Progressive nemaline (rod) myopathy associated with HIV infection. N Engl J Med 1987; 317:1602-1603.

Dalakas MC, Rakocevic G, Shatunov A, et al. Inclusion body myositis with human immunodeficiency virus infection: Four cases with clonal expansion of viral-specific T cells. Ann Neurol 2007, 61:466-475.

Dao CN, Patel P, Overton ET, Low vitamin D among HIV-infected adults: prevalence of and risk factors for low vitamin D Levels in a cohort of HIV-infected adults and comparison to prevalence among adults in the US general population. Clin Infect Dis 2011; 52: 396-405.

Dave SP, Pernas FG, Roy S. The benign lymphoepithelial cyst and a classification system for lymphocytic parotid gland enlargement in the pediatric HIV population. Laryngoscope 2007; 117: 106-113.

Disla E, Rhim HR, Reddy A, et al. Improvement in CD4 lymphocyte count in HIV-Reiter's syndrome after treatment with sulfasalazine. J Rheumatol 1994; 21:662-664.

Dolan SE, Huang JS, Killilea KM, et al. Reduced bone density in HIV-infected women. AIDS 2004; 18: 475-483. Dolan SE, Kanter JR, Grinspoon S. Longitudinal analysis of bone density in HIV-infected women. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2938-2945.

Dori L, Buonomini AR, Viscione M et al. A case of rhabdomyolysis associated with raltegravir use. AIDS 2010; 24:473475.

Drake WP, Byrd VM, Olsen NJ. Reactivation of systemic lupus erythematosus after initiation of HAART for AIDS. J Clin Rheumatol 2003; 9:176-180.

Duvivier C, Kolta S, Assoumou L, et al. ANRS 121 Hippocampe study group. Greater decrease in bone mineral density with protease inhibitor regimens compared with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens in HIV-1 infected naive patients. AIDS 2009; 23: 817-824.

EACS-Guidelines 2013: Prevention and Management of Co-morbidities in HIV-positive Persons Bone Disease: Screening and Diagnosis. http:// http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Fausto A, Bongiovanni M, Cicconi P, et al. Potential predictive factors of osteoporosis in HIV-positive subjects. Bone 2006; 38: 893-897.

Finkelstein JS, Brockwell SE, Mehta V, et al. Bone mineral density changes during the menopause transition in a multiethnic cohort of women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:861-8.

Florence E, Schrooten W, Verdonck K, et al. Rheumatological complications associated with the use of indinavir and other protease inhibitors. Ann Rheum Dis 2002; 61:82-84.

Fontaine C, Guiard-Schmid JB, Slama L, et al. Severe rhabdomyolysis during a hypersensitivity reaction to abacavir in a patient treated with ciprofibrate. AIDS 2005; 19:1927-1928.

Foulon G, Wislez M, Naccache JM, et al. Sarcoidosis in HIV-infected patients in the era of HAART. Clin Infect Dis 2004; 38:418425.

752 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Fox J, Peters B, Prakash M, et al. Improvement in vitamin D deficiency following antiretroviral regime change: Results from the MONET trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2011; 27: 29-34.

Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292: 191-201.

Gaylis N. Infliximab in the treatment of an HIV positive patient with Reiter's syndrome. J Rheumatol 2003; 30:407-411. Gibellini D, Borderi M, de Crignis E, et al. Analysis of the effects of specific protease inhibitors on OPG/RANKL regulation in an osteoblast-like cell line. The new microbiologica 2010; 33: 109-115.

Gibellini D, De Crignis E, Ponti C, et al. HIV-1 triggers apoptosis in primary osteoblasts and HOBIT cells through TNFalpha activation. J Med Virol 2008; 80: 1507-1514.

Grund B, Peng G, Gibert CL, et al. Continuous antiretroviral therapy decreases bone mineral density. AIDS 2009;23:1519-1529. Gupta SK. Tenofovir-associated Fanconi syndrome: review of the FDA adverse event reporting system. AIDS Patient Care STDS 2008; 22: 99-103.

Havens PL, Stephensen CB, Hazra R, et al. Vitamin D3 Decreases Parathyroid Hormone in HIV-Infected Youth Being Treated With Tenofovir: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Clin Infect Dis 2012; 54:1013-1025. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002; 16:1119-1129.

Horizon AA, Joseph RJ, Liao Q, et al. Characteristics of foot fractures in HIV-infected patients previously treated with tenofovir versus non-tenofovir-containing highly active antiretroviral therapy. HIV AIDS (Auckl). 2011;3:53-59. Jacobson DL, Spiegelman D, Knox TK, et al. Evolution and predictors of change in total bone mineral density over time in HIV-infected men and women in the nutrition for healthy living study. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 49, 298-308.

Jellis JE. Human immunodeficiency virus and osteoarticular tuberculosis. Clin Orthop Relat Res 2002; 398:27-31. Johnson RW, Williams FM, Kazi S, et al. HIV-associated polymyositis: a longitudinal study of outcome. Arthritis Rheum 2003; 49:172-178.

King C, Ilic A, Koelsch K, et al. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell 2004; 117:265-277.

Kinai E, Hanabusa H. Renal tubular toxicity associated with tenofovir assessed using urine-beta 2 microglobulin, percentage of tubular reabsorption of phosphate and alkaline phosphatase levels. AIDS 2005; 19: 2031-2033. Konishi M, Takahashi K, Yoshimoto E, et al. Association between osteopenia/osteoporosis and the serum RANKL in HIV-infected patients. AIDS 2005; 19: 1240-1241.

Lebrecht D, Deveaud C, Beauvoit B, et al. Uridine supplementation antagonizes zidovudine-induced mitochondrial myopathy and hyperlactatemia in mice. Arthritis Rheum 2008; 58:318-26.

Lebrecht D, Venhoff AC, Kirschner J, et al. Mitochondrial tubulopathy in tenofovir disoproxil fumarate-treated rats. J AIDS 2009; 51: 258-63.

Lenner R, Bregman Z, Teirstein AS, et al. Recurrent pulmonary sarcoidosis in HIV-infected patients receiving HAART. Chest 2001; 119:978-981.

Linardaki G, Katsarou O, Ioannidou P, et al. Effective etanercept treatment for psoriatic arthritis complicating concomitant HIV and hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2007; 34:1353-1355.

Liu AY, Vittinghoff E, Sellmeyer DE, et al. Bone mineral density in HIV-negative men participating in a tenofovir pre-exposure prophylaxis randomized clinical trial in San Francisco. PLoS One 2011; 6. doi:10.1371/journal. pone.0023688

Loizou S, Singh S, Wypkema E, et al. Anticardiolipin, anti-beta(2)-glycoprotein I and antiprothrombin antibodies in black South African patients with infectious disease. Ann Rheum Dis 2003; 62:1106-1111.

Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavirLamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009; 49: 1591-601.

Martinez E, Arranz JA, Podzamczer D, et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to oncedaily fixed-dose abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression. J AIDS 2009; 51: 290-7.

Maurer TA, Zackheim HS, Tuffanelli L, et al. The use of methotrexate for treatment of psoriasis in patients with HIV infection. J Am Acad Dermatol 1994; 31:372-375.

McComsey GA, Kendall MA, Tebas P, et al. Alendronate with calcium and vitamin D supplementation is safe and effective for the treatment of decreased bone mineral density in HIV. AIDS 2007, 21, 2473-2482.

McComsey GA, Kitch D, Daar ES, et al. Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir: ACTG A5224s, a substudy of ACTG A5202. JID 2011; 203: 1791-1801.

McComsey GA, Tebas P, Shane E, et al. Bone disease in HIV infection: a practical review and recommendations for HIV care providers. Clin Infect Dis 2010; 51: 937-46.

McDermott AY, Terrin N, Wanke C, et al. CD4+ cell count, viral load, and highly active antiretroviral therapy use are independent predictors of body composition alterations in HIV-infected adults: a longitudinal study. Clin Infect Dis 2005; 41: 1662-1670. McGonagle D, Reade S, Marzo-Ortega H et al. Human immunodeficiency virus associated spondyloarthropathy: pathogenic insights based on imaging findings and response to highly active antiretroviral treatment. Ann Rheum Dis 2001;60:696-8.

Miller KD, Masur H, Jones EC, et al. High prevalence of osteonecrosis of the femoral head in HIV-infected adults. Ann Intern Med 2002; 137:17-25.

Mody GM, Parke FA, Reveille JD. Articular manifestations of HIV infection. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:265-287. Mondy K, Yarasheski K, Powderly WG, et al. Longitudinal evolution of bone mineral density and bone markers in human immunodeficiency virus-infected individuals. Clin Infect Dis 2003; 36: 482-490.

Morse CG, Mican JM, Jones EC, et al. The incidence and natural history of osteonecrosis in HIV-infected adults. Clin Infect Dis 2007; 44:739-748.

Mundy LM, Youk AO, McComsey GA, et al. Overall benefit of antiretroviral treatment on the risk of fracture in HIV: nested case control analysis in a health-insured population. AIDS. 2012; doi: 10.1097/QAD. 0b013e328351997f.

Munoz FS, Cardenal A, Balsa A, et al. Rheumatic manifestations in 556 patients with HIV infection. Semin Arthritis Rheum 1991; 21:30-39.

Nagao A, Nakazawa S, Hanabusa H. Short-term efficacy of the IL6 receptor antibody tocilizumab in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease: report of two cases. J Hematol Oncol. 2014; 7:10. doi: 10.1186/1756-8722-7-10.