ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 753

Negredo E, Domingo P, Perez-Alvarez N, et al. Multicenter randomized study to assess changes in HIV subjects with low bone mineral density after switching from tenofovir to abacavir: OsteoTDF study. Abstract 824, 20th CROI 2013, Atlanta.

Ofotokun I, Sheth AN, Sanford SE, et al. A switch in therapy to a reverse transcriptase inhibitor sparing combination of lopinavir/ritonavir and raltegravir in virologically suppressed HIV-infected patients: a pilot randomized trial to assess efficacy and safety profile: the KITE study. AIDS Res Hum Retroviruses 2012; 28: 1196-12006.

Pan G, Wu X, McKenna MA, et al. AZT enhances osteoclastogenesis and bone loss. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20: 608620.

Pan G, Yang Z , Ballinger SW, et al. Pathogenesis of osteopenia/osteoporosis induced by HAART for AIDS. Ann N Y Acad Sci 2006; 1068: 297-308.

Patel SR, Olenginski TP, Perruquet JL, et al. Pyomyositis: clinical features and predisposing conditions. J Rheumatol 1997; 24:17341738.

Pouchot J, Simonpoli AM, Bortolotti V et al. Painful articular syndrome and human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 1992;152:646-649.

Rivas P, Gorgolas M, Garcia-Delgado R, et al. Evolution of bone mineral density in AIDS patients on treatment with zidovudine/lamivudine plus abacavir or lopinavir/ritonavir. HIV Med 2008; 9: 89-95.

Rodriguez M, Daniels B, Gunawardene S, et al. High frequency of vitamin D deficiency in ambulatory HIV-Positive patients. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009; 25: 9-14.

Scotto G, Cibelli DC, Saracino A, et al. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. J Infect 2006; 52:294-299.

Sebeny PJ, Keith MP, Love KM et al. Refractory polyarticular gouty arthritis as a manifestation of IRIS. J Clin Rheumatol 2010; 16:40-2.

Seminari E, Castagna A, Soldarini A, et al. Osteoprotegerin and bone turnover markers in heavily pretreated HIVinfected patients. HIV Med 2005; 6: 145-150.

Sperber K, Chiang G, Chen H et al. Comparison of hydroxychloroquine with zidovudine in asymptomatic patients infected with human immunodeficiency virus type 1. Clin Ther 1997; 19:913-923.

Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavirlamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis 2010; 51:963-972.

Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al. Accelerated bone mineral loss in HIV-infected patients receiving potent ART 14: F63-F67. Teichmann J, Lange U, Discher T, et al. Bone Mineral Density in Human Immunodeficiency Virus-1 Infected Men with Hypogonadism Prior to Highly-active-antiretroviral-therapy (HAART). Eur J Med Res 2009; 14: 59-64. Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et al. Antiretroviral Preexposure Prophylaxis for Heterosexual HIV Transmission in Botswana. N Engl J Med. 2012; 367: 423-434.

Triant VA, Brown TT, Lee H, et al. Fracture prevalence among human immunodeficiency virus (HIV)-infected versus non-HIV- infected patients in a large U.S. healthcare system. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-3504. Van Rompay KK, Brignolo LL, Meyer DJ, et al. Biological effects of short-term or prolonged administration of 9- [2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine (tenofovir) to newborn and infant rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1469-1487.

van Vonderen MG, Lips P, van Agtmael MA, et al. First line zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir leads to greater bone loss compared to nevirapine/lopinavir/ritonavir. AIDS 2009; 23:1367-1376.

Vassilopoulos D, Chalasani P, Jurado RL, et al. Musculoskeletal infections in patients with HIV infection. Medicine (Baltimore) 1997; 76:284-294.

Venhoff N, Lebrecht D, Pfeifer D, et al. Muscle-fiber transdifferentiation in an experimental model of respiratory chain myopathy. Arthritis Res Ther 2012; 14: R233.

Ventura G, Gasparini G, Lucia MB, et al. Osteoarticular bacterial infections are rare in HIV-infected patients. 14 cases found among 4,023 HIV-infected patients. Acta Orthop Scand 1997; 68:554-558.

Walker UA, Hoffmann C, Enters M et al. High serum urate in HIV-infected persons: the choice of the antiretroviral drug matters. AIDS 2006; 20:1556-1558.

Wanner DP, Tyndall A, Walker UA. Tenofovir induced osteomalacia. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: 1001-1003 Withrington RH, Cornes P, Harris JR et al. Isolation of HIV from synovial fluid of a patient with reactive arthritis. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294:484.

Womack JA, Goulet JL, Gibert C, et al. Physiologic frailty and fragility fracture in HIV-infected male veterans. Clin Infect Dis 2013; 56: 1498-1504.

Yin MT, Modarresi R, Shane E, et al. Effects of HIV infection and antiretroviral therapy with ritonavir on induction of osteoclast-like cells in postmenopausal women. Osteoporos Int 2011; 22: 1459-1468.

Zembower TR, Gerzenshtein L, Coleman K, et al Severe rhabdomyolysis associated with raltegravir use. AIDS 2008; 22: 1382-4.

754 Основные проблемы ВИЧ-медицины

32. ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения

HEINZ-AUGUST HORST

Тромбоцитопения – это одно из наиболее частых гематологических осложнений ВИЧинфекции. У пациентов, не получающих АРТ, ее частота возрастает пропорционально продолжительности заболевания (Heyward 1988), за 10 лет ее совокупная частота достигает 45 % (Eyster 1993). Значительная частота тромбоцитопении наблюдается даже у тех пациентов, которые сделали перерыв в лечении при исходно нормальном уровне тромбоцитов в крови (Bouldouyre 2009). Тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции чаще всего носит легкий характер: значения ниже 30000/мкл регистрируются менее чем в 10 % случаев (Mientjes 1992, Vannappagari 2011). В отдельных случаях первые проявления заболевания могут возникать в рамках восстановления иммунитета (Quach 2012). ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения развивается, прежде всего, посредством двух механизмов: с одной стороны, это усиленное иммунологически опосредованное разрушение тромбоцитов, с другой стороны, это снижение продукции тромбоцитов из мегакариоцитов. На ранних стадиях инфекции основной причиной является разрушение тромбоцитов, при прогрессировании ВИЧ-инфекции комбинируются оба механизма (Najean 1994).

Таблица 1: Причины развития тромбоцитопении (кроме собственно ВИЧ-инфекции)

Псевдотромбоцитопения Токсическое поражение костного мозга при приеме лекарственных препаратов (к примеру,

TMP-SMX, рифампицин или этамбутол) или наркотиков, облучении Инфекции: HCV, Helicobacter pylori, ЦМВ, MAC

Злокачественные новообразования: хронический лимфолейкоз, лимфомы высокой степени злокачественности Иммунологические причины: системная красная волчанка, иммунный тиреоидит, синдром Эванса, гепаринотерапия

Другие причины: ГУС, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гиперспленизм

Клиническая картина

У большинства пациентов возникают легкие кровотечения из слизистых оболочек по типу петехий, экхимиозов, десневых или носовых кровотечений. Серьезные желудочно-кишечные или внутричерепные кровоизлияния встречаются редко и только при уровне тромбоцитов ниже 30000/мкл. В отличие от пациентов с ИТП, у пациентов с ВИЧ-ассоциированной тромбцитопенией часто имеется умеренная спленомегалия с увеличением лимфатических узлов. Спонтанное наступление ремиссии описано в 10-20 % случаев (это преимущественно легкие случаи) (Walsh 1985, Abrams 1986).

Диагностика

Критерием установления диагноза ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является повторное выявление изолированной тромбоцитопении с показателями ниже 150000 клеток/мкл. Часто наблюдается выраженная вариабельность размеров тромбоцитов. Частота обнаружения мегакариоцитов в костном мозге может быть как нормальной, так и повышенной.

В рамках дифференциальной диагностики необходимо исключить такие заболевания, как ЭДТА-индуцированная псевдотромбоцитопения и поражение костного мозга, вызванное применением миелотоксичных препаратов или наркотиков, а также ЦМВ или атипичными микобактериями (MAC). Вероятно, у ВИЧ-инфицированных пациентов также повышен риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (Thompson 2007). Также встречаются отдельные случаи развития тромбоцитопении на фоне АРТ (Lebensztejn 2002, Camino 2003). Основные

ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения 755

причины данного состояния перечислены в Таблице 1. Крайне важно отличать его от тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) и гемолитико-уремического синдрома (ГУС) – эти два жизнеугрожающих заболевания, связанные с неиммунологической деструкцией тромбоцитов в периферической крови, часто встречаются при ВИЧ-инфекции. Кроме того, количество тромбоцитов часто снижается при печеночной недостаточности (хронический гепатит С!).

Лечение

Согласно рекомендациям Американского гематологического общества (Neunert 2011) и современным международным рекомендациям (Provan 2010), лечение основывается на двух принципах: АРТ и (при тяжелых формах) комбинация глюкокортикоидов, иммуноглобулинов и/или препаратов анти-(Rh)D. При неэффективности медикаментозной терапии может быть показана спленэктомия. Обзорные данные представлены в Таблице 2.

Таблица 2: Лечение ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении

* При последующем лечении после неудачи кортикостероидной терапии врач должен руководствоваться своим опытом, поскольку данные проспективных, рандомизированных исследований отсутствуют (Vesely 2004).

После успешного лечения ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении более чем в половине случаев следует ожидать возникновения рецидивов, требующих лечения (Ambler 2012).

АРТ: у большинства пациентов приводит к восстановлению нормального количества тромбоцитов в течение трех месяцев (Arranz Caso 1999, Servais 2001). Данный эффект не зависит от применяемых лекарственных препаратов и уровня тромбоцитов на момент начала лечения (Arranz Caso 1999). Следует обратить внимание на то, что тромбоцитопения часто может развиваться и на фоне АРТ, особенно при наличии тромбоцитопении в анамнезе (Ananworanich 2003). Расширение терапии за рамки АРТ показано при снижении уровня тромбоцитов менее 30000 клеток/мкл или менее 50000 клеток/мкл при одновременном наличии выраженной кровоточивости слизистых оболочек или таких факторов риска, как артериальная гипертензия или пептическая язва (George 1996).

Кортикостероиды: они входят в стандарт первичной терапии ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении. На фоне применения преднизолона или преднизона в дозе 0,5-1,0 мг/кг в 60-90 % случаев достигается существенное увеличение количества тромбоцитов (Gottlieb 1983, Abrams 1986). После достижения ответа на лечение, которое ожидается в течение нескольких дней, в течение 3-6 недель препарат должен применяться в исходной дозе, после чего, в зависимости от количества тромбоцитов (по возможности оно должно быть более 60000/мкл), доза должна постепенно снижаться. При жизнеугрожающих кровотечениях рекомендуется назначать более высокие дозы (1 г метилпреднизолона/сутки в течение 3 дней, затем – постепенное снижение дозы). Альтернативой длительной терапии преднизолоном/преднизоном, которая часто может приводить к осложнениям, особенно при

756 Основные проблемы ВИЧ-медицины

плохом иммунном статусе, является краткосрочное применение высоких доз дексаметазона. После применения дексаметазона в течение 4 дней в дозе 40 мг/сутки у ВИЧ-отрицательных пациентов с тромбоцитопенией ответ на лечение достигается в 85 % случаев. Рецидив тромбоцитопении в течение 6 месяцев возникает лишь у 50 % пациентов (Cheng 2003). После 4 курсов терапии дексаметазоном, выполненных с 14-дневным интервалом, вероятность ответа на лечение в течение как минимум 8 месяцев составляет 74 % (Mazzucconi 2007). Результаты ретроспективных исследований, проведенных на ВИЧ-отрицательных пациентах с ИТП, указывают на повышение частоты фатальных инфекций при увеличении продолжительности стероидной терапии (Godeau 2007).

Поливалентные иммуноглобулины: применяются в дозе 1 г/кг/сутки в течение 1-2 дней при отсутствии ответа на кортикостероиды, наличии противопоказаний к приему кортикостероидов или серьезных кровотечениях. Частота ответа на лечение составляет около 60 %. Тем не менее, без поддерживающей терапии через несколько недель количество тромбоцитов чаще всего снова снижается и приблизительно через месяц падает ниже исходного уровня до начала лечения (Godeau 2007).

Препараты анти-(Rh)D: Внутривенное введение анти-(Rh)D – это интересный метод лечения ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении. Механизм действия, как и в случае с поливалентными иммуноглобулинами, базируется на блокаде Fc-рецепторов макрофагов, в том числе находящихся в селезенке. Это приводит к снижению интенсивности распада тромбоцитов, связанных с аутоантителами. Частота ответа на лечение составляет 64 %, таким образом, эффективность анти-(Rh)D в отношении амплитуды и продолжительности повышения уровня тромбоцитов значительно выше, чем у иммуноглобулинов (Scaradavou 1997). Тем не менее, препарат анти-(Rh)D ВинРо (Cangene Corporation) должен быть импортирован, поскольку в 2009 году он был отозван с европейского рынка по соображениям эффективности и безопасности. Рекомендованная доза для взрослых составляет 50-75 мкг/кг массы тела, препарат вводится в виде коротких инфузий продолжительностью по 5 минут. Следует учитывать, что эффект можно ожидать лишь у Rhположительных пациентов. У пациентов, перенесших спленэктомию, ответ на подобное лечение отсутствует или является минимальным. Существенным побочным эффектом является снижение уровня Hb (гемолитическая анемия), амплитуда которого, однако, составляет в среднем менее 1 г/дл (Scaradavou 1997). При уже развившемся гемолизе (синдром Эванса) препараты анти-(Rh)D не могут применяться.

Спленэктомия: является эффективным методом лечения в случае отсутствия ответа на терапию кортикостероидами и иммуноглобулинами. Количество тромбоцитов увеличивается, как правило, в течение первой послеоперационной недели, чаще всего достигаются нормальные значения, превышающие 150000 тромбоцитов/мкл (Ravikumar 1989). Дополнительного ослабления иммунной системы, потенциальный риск которого существует при спленэктомии, при долгосрочном наблюдении выявлено не было (Oksenhendler 1993). Для профилактики жизнеугрожающих инфекций не позднее двух недель до спленэктомии рекомендуется выполнить вакцинацию против пневмококка, Haemophilus influenzae и менингококка (George 1996). Тем не менее, ответ на вакцинацию при уровне CD4 менее 400 клеток/мкл может быть неполным (Greub 1996). В связи с этим спленэктомия должна выполняться только в случаях тяжелой тромбоцитопении, резистентной к лечению, и после наблюдения за пациентом не менее 3-6 месяцев.

Ритуксимаб: Препарат антител CD20 ритуксимаб успешно применялся при ВИЧассоциированной тромбоцитопении (Ahmad 2004). Тем не менее, подобное лечение допустимо лишь после тщательного анализа ситуации (особенно при уровне CD4 <100 клеток/мкл), поскольку оно потенциально может привести к повышению восприимчивости организма к инфекциям. Зарегистрировано даже несколько случаев развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у ВИЧ-отрицательных пациентов (Carson 2009). В ходе обширного анализа литературы по

ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения 757

клинической эффективности ритуксимаба у ВИЧ-отрицательных пациентов (возраст более 15 лет) с ИТП было установлено, что вероятность ответа на лечение (повышение уровня тромбоцитов >50000/мкл) составляет более 60 %. Увеличение количества тромбоцитов обычно наблюдается через 3-8 недель после начала лечения и сохраняется в течение 2-48 месяцев (Arnold 2007). В настоящее время обсуждается возможность замены спленэктомии на терапию ритуксимабом у пациентов с рефрактерной к лечению ИТП (Godeau 2007).

Интерферон-α: В небольшом двойном слепом рандомизированном исследовании было установлено, что эффективность интерферона-α (в дозе 3 млн МЕ 3р/нед.) у 15 пациентов с ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенией выше, чем эффективность плацебо (Marroni 1994). После трех недель лечения было зафиксировано значительное увеличение количества тромбоцитов. Тем не менее, после окончания лечения показатели тромбоцитов вновь снижались до исходных значений. К побочным эффектам относятся гриппоподобные симптомы и (реже) цитопения.

Заместительная терапия тромбоцитарной массой: Поскольку существенным механизмом развития ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении является усиленное разрушение тромбоцитов, заместительная терапия тромбоцитарной массой целесообразна лишь в исключительных ситуациях, таких как жизнеугрожающее кровотечение. Одновременно вводятся кортикостероиды и/или иммуноглобулины. Перед планируемой спленэктомией заместительная терапия должна проводиться в том случае, если количество тромбоцитов на фоне адекватного лечения составляет менее 10000/мкл.

Тромбопоэтические факторы: Новый метод лечения предусматривает применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов. Подкожное введение пептидного препарата ромиплостима ВИЧ-отрицательным пациентам в исследованиях III фазы сопровождалось подъемом уровня тромбоцитов у 88 % пациентов, не перенесших спленэктомию, и 79 % пациентов, перенесших спленэктомию. Стойкий подъем наблюдался у 56 % и 38 % пациентов соответственно (Kuter 2008). Первичная дозировка составляет 1 мкг/кг п/к 1р/нед., затем – 1-10 мкг/кг п/к 1р/нед., с коррекцией в зависимости от количества тромбоцитов. Считается, что первый эффект появляется через 7-10 дней. Частота ответа на лечение более 80 % зафиксирована также на фоне применения «низкомолекулярного» препарата элтромбопага, имеющего такое преимущество как пероральный путь введения (Bussel 2006+2007). Первичная дозировка составляет 50 мг 1р/сутки внутрь, затем – 25-75 мг/сутки, в зависимости от уровня тромбоцитов. Считается, что первый эффект появляется через 7- 10 дней. Также установлено, что элтромбопаг оказывает положительный эффект при ВИЧ- и HCV-ассоциированной тромбоцитопении (McHutchison 2007, Quach 2012). При одновременном применении ингибиторов протеазы (LPV/RTV) следует учитывать возможность снижения плазменной AUC элтромбопага на 17 % (Wire 2012). Ожидается проведение систематических исследований по ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении с целью получения достаточных данных по безопасности этих препаратов при долгосрочном применении. Оба из них не зарегистрированы в Германии в качестве препаратов для лечения ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении.

Дополнительные методы лечения: Сообщается о разработке большого количества других методов лечения ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении, таких как прием даназола и азатиоприна (Glatt 1995). Тем не менее, количество случаев применения подобной терапии чаще всего является небольшим, а их эффект – неподтвержденным.

Литература

Abrams DI, Kiprov D, Goedert JJ, et al. Antibodies to human T-lymphotropic virus type III and development of the AIDS in homosexual men presenting with immune thrombocytopenia. Ann Intern Med 1986; 104: 47-50. Ahmad HN, Ball C, Height SE, Rees DC. Rituximab in chronic, recurrent HIV-associated immune thrombocytopenia. Br J Heamatol 2004; 127: 607-608.

Ananworanich J, Phanuphak N, Nuesch R, et al. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 2003; 37:723-5.

758 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Ambler KLS, Vickars LM, Leger CS, et al. Clinical Features, Treatment, and Outcome of HIV-Associated Immune Thrombocytopenia in the HAART Era. Adv Hematol 2012; 2012: 1-6.

Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: 25-33.

Arranz Caso JA, Sanchez Mingo C, Garcia Tena J. Effect of highly active antiretroviral therapy HAART on thrombocytopenia in patients with HIV infection. N Engl J Med 1999; 341: 1239-40.

Bouldouyre MA, Charreau I, Marchou B, et al. Incidence and risk factors of thrombocytopenia in patients receiving intermittent antiretroviral therapy: a substudy of the ANRS 106-window trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 52: 531-7.

Bussel JB, Cheng G, Saleh M, et al. Analysis of bleeding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of eltrombopag, an oral platelet growth factor. Blood 2006; 108: 144a Abstract 475.

Bussel JB, Kuter DJ, George JN et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006; 355: 1672-81.

Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47.

Camino N, Nunez M, Blanco F, Gonzâlez-Requena D, Gonzâlez-Lahoz J, Soriano V. Indinavir-induced thrombocytopenia. AIDS Patient Care STD 2003; 17: 103-4.

Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood 2009; 113: 4834-40.

Cheng Y, Wong RS, Soo YO, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med 2003; 349: 831-6.

Eyster ME, Rabkin CS, Hilgartner MW, et al. HIV-related conditions in children and adults with hemophilia: rates, relationship to CD4 counts, and predictive value. Blood 1993; 81: 828-34.

George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40.

Godeau B, Provan D, Bussel J. Immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007; 14: 535-56.

Glatt AE and Anand A. Thrombocytopenia in patients infected with HIV: Treatment Update. Clin Infect Dis 1995; 21: 415-23. Gottlieb MS, Groopman JE, Weinstein WM, Fahey JL, Detels R: The acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1983; 99: 208-20.

Greub G, Erard P, von Overbeck J. HIV infection and splenectomy: 3 cases and literature review. Schweiz Med Wochschr 1996; 126: 1524-9.

Heyward WL, Curran JW: The epidemiology of AIDS in the US. Sci Am 1988; 259: 72-81.

Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 395-403.

Lebensztejn DM, Kaczmarski M. Lamivudine-associated thrombocytopenia. AJG 2002; 97: 2687-8.

Marroni M, Gresele P, Landonio G, et al. Interferon-a is effective in the treatment of HIV-1-related, severe, zidovudine-resistant thrombocytopenia. A prospective placebo-controlled double-blind trial. Ann Intern Med 1994; 121: 423-9.

Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007; 109: 1401-7.

McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007; 357: 2227-36.

Mientjes GH, van Ameijden EJ, Mulder JW, van den Hoek JA, Coutinho RA, von dem Borne AE. Prevalence of thrombocytopenia in HIV-infected and non-HIV infected drug users and homosexual men. Br J Heamatol 1992; 82: 615-9.

Najean Y, Rain JD. The mechanism of thrombocytopenia in patients with HIV. J Lab Clin Med 1994; 123: 415-20. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg Jr L, Crowther MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guidelines for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117: 4190-207.

Oksenhendler E, Bierling P, Chevret S. Splenectomy is safe and effective in HIV-related immune thrombocytopenia. Blood 1993; 82: 29-32.

Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-86.

Quach H, Lee LY, Smith B, Korman T, Woolley IJ. Successful use of eltrombopag without splenectomy in refractory HIV-related immune reconstitution thrombocytopenia. AIDS 2012; 26: 1977-9.

Ravikumar TS, Allen JD, Bothe A Jr, Steele G Jr. Splenectomy. The treatment of choice for HIV-related immune thrombocytopenia? Arch Surg 1989; 124: 625-8.

Scaradavou A, Woo B, Woloski BM, et al. Intravenous anti-D treatment of immune thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients. Blood 1997; 89: 2689-700.

Servais J, Nkoghe D, Schmit J-C, et al. HIV-associated hematologic disorders are correlated with plasma viral load and improve under highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2001; 28: 221-5.

Thompson GR 3rd, Lawrence VA, Crawford GE. HIV infection increases the risk of heparin-induced thrombocytopenia. Clin Infect Dis 2007;45:1393-6.

Vannappagari V, Nkhoma ET, Atashili J, Laurent SS, Zhao H. Prevalence, severity, and duration of thrombocytopenia among HIV patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Platelets. 2011; 22: 611-8.

Vesely SK, Perdue JJ, Rizvi MA, Terrell DR, George JN. Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy. Ann Intern Med 2004;140:112-20.

Walsh C, Krigel R, Lennette F, Karpatkin S. Thrombocytopenia in homosexual patients. Prognosis, response to therapy, and prevalence of antibody to the retrovirus associated with AIDS. Ann Intern Med 1985; 103: 542-5. Wire MB, McLean HB, Pendry C, Theodore D, Park JW, Peng B. Assessment of the pharmacokinetic interation between eltrombopag and lopinavir-ritonavir in healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56; 2846-51.

ВИЧ-1-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство (HAND) и ВИЧ-ассоциированная миелопатия 759

33.ВИЧ-1-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство (HAND) и ВИЧ-ассоциированная

миелопатия

CHRISTIAN EGGERS UND THORSTEN ROSENKRANZ

HAND

Причиной ВИЧ-1-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства (англ. HIV-1-associated neurocognitive disorder (HAND)) является инфекционное поражение ЦНС под действием ВИЧ. При отсутствии лечения вирус интенсивно реплицируется в макрофагах и микроглиальных клетках вещества головного мозга. Достоверных признаков прямого инфицирования нейронов не выявлено, однако иммунопатологические изменения приводят к функциональным и структурным нарушениям в этих клетках. ЦНС представляет собой относительно независимый от гематолимфатической системы отдел организма, что создает условия для вирусной репликации и формирования квазивидов (Eggers 2003). В классификации HAND различают следующие стадии (или степени тяжести): «бессимптомное нейрокогнитивное расстройство» (ANI), «легкое нейрокогнитивное расстройство» (MND) и «ВИЧ-ассоциированная деменция» (HAD) (Antinori 2007). С увеличением продолжительности жизни пациентов распространенность HAND достигает 2050 % (Sacktor 2002). Согласно последним работам, частота выявления нейрокогнитивных нарушений составляет от одной трети до половины ВИЧ-положительных пациентов крупной популяции. При расширении АРТ распространенность тяжелых случаев снижается, однако легких случаев – повышается (Heaton 2010+2011). В стадии CDC A частота нейрокогнитивных нарушений легкой или умеренной степени выраженности сегодня выше, чем в «эру до ВААРТ». Наличие HAND ассоциировано с укорочением продолжительности жизни (Vivithanaporn 2010). В «эру до ВААРТ» данная патология наблюдалась у 15-20 % пациентов. В эру АРТ частота снизилась, однако в меньшей степени, чем это характерно для других проявлений СПИДа (Dore 2003).

Вто время как основным методом лечения HAND у наивных пациентов, безусловно, является АРТ, данные о степени выраженности и продолжительности сохранения ее эффекта являются неподтвержденными. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с подавлением плазменной виремии развиваются хронические прогрессирующие, а иногда – интермиттирующие когнитивные нарушения (Brew 2004, Antinori 2007, Canestri 2010, Peluso 2012). В ходе продольных исследований по оценке течения когнитивного расстройства у пациентов с бессимптомной ВИЧ-инфекцией в течение пяти лет когнитивные способности были преимущественно стабильными (Cole 2007). Более раннее начало лечения ассоциировано со снижением частоты HAND (Crum-Cianglone (2013). У пациентов с изначально низким уровнем CD4 через несколько лет после начала АРТ когнитивные показатели были хуже, чем у ВИЧ-отрицательных, но с тенденцией к улучшению (McCutchan 2007). Даже у пациентов, имеющих стойкое и стабильное подавление репликации вируса, часто регистрируются субъективные жалобы на снижение умственных способностей и объективное нарушение нейропсихических функций, вплоть до ВИЧ-ассоциированной деменции (Simioni 2010). Тяжелая ВИЧ-ассоциированная деменция у пациентов, получающих АРТ, сегодня встречается редко (Price 2008). Напротив, в повседневной клинической практике стали чаще наблюдаться легкие, но клинически значимые в отношении трудовой деятельности нейрокогнитивные нарушения; кроме того, в последние годы эти проявления развиваются на более ранних стадиях ВИЧ-индуцированной иммуносупрессии (Sacktor 2001, Dore 2003).

В«эру до ВААРТ» основным предиктором развития HAND считалась вирусная нагрузка в ликворе и плазме крови, а также уровень CD4 в настоящее время. В настоящее время эту

760 Основные проблемы ВИЧ-медицины

взаимосвязь отрицают. В недавних перекрестных и продольных исследованиях были установлены следующие факторы риска когнитивных нарушений: минимальный уровень CD4, наличие тяжелой иммуносупрессии или СПИДа, длительный стаж ВИЧ-инфекции, низкий уровень образования, пожилой возраст и повышенная плазменная концентрация ФНО-α и MCP-1 (Sevigny 2004, Robertson 2007, Tozzi 2007, Bhaskaran 2008, Ellis 2011).

Развитие и персистенция проявлений HAND даже на фоне АРТ, вероятно, объясняется хроническим повышением показателей иммунной активации в ЦНС (Eden 2007, Lackner 2010, du Pasquier 2013, Garvey 2013), что в определенной степени ведет к «разобщению» процессов, протекающих в системе головного мозга. В современных работах по гистопатологии есть данные о некоторых пациентах, у которых за несколько месяцев до смерти была диагностирована HAND, но после смерти признаков активной репликации вируса в веществе головного мозга выявлено не было, определялись только признаки иммунной активации и нейродегенерации (Desplats 2013, Gelman 2013).

У пациентов с выраженным подавлением репликации вируса на системном уровне тяжелые проявления ВИЧ-ассоциированной деменции развиваются редко, при этом в ликворе может определяться высокая вирусная нагрузка (так называемый «вирусный выход») (Venkataramana 2006, Canestri 2010, Peluso 2012). При гистопатологическом исследовании в этих случаях обнаруживаются скопления лимфоцитов CD8+, расположенные периваскулярно и в паренхиме, иногда в непосредственной близости от нейронов (Venkataramana 2006). При подавлении вирусной нагрузки в крови и ЦНС патогенез обусловлен синдромом восстановления иммунитета к ВИЧ.

Клиническая картина

HAND относят к подкорковой деменции. Расширенное применение АРТ привело к изменению характеристик данного заболевания в пользу преобладания корковых признаков, характеризующихся интеллектуально-мнестическими нарушениями при меньшей выраженности моторных нарушений (Heaton 2011).

Таблица 1: Симптомы HAND (сбор анамнеза у пациента и его родственников)

Эмоциональная Потеря мотивации и инициативы, социальная деградация с потерей социальных

НейропсихоСнижение способности к запоминанию (называемых предметов, последовательностей

ВИЧ-1-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство (HAND) и ВИЧ-ассоциированная миелопатия 761

Таблица 2: Картина HAND (продолжение)

НеврологиРанняя стадия (ANI) часто протекает бессимптомно. На средней и поздней стадии ческие (MND, HAD): неустойчивость походки, замедление быстрых альтернирующих данные движений, гипомимия, иногда – уменьшение длины шага и тремор. Позже – усиление

собственных мышечных рефлексов, положительный рефлекс Бабинского, замедление саккадированных движений глаз, положительный ладонно-подбородочный, хватательный и глабеллярный рефлекс, нарушение функции сфинктеров. Иногда – сопутствующая полинейропатия. На конечной стадии – спастический тетрапарез, недержание мочи и кала

HAND развивается в течение нескольких недель или месяцев. При быстром развитии необходимо думать о других причинах. Если у пациента лихорадка, он утомлен, седирован или имеет признаки острого заболевания, что сопровождается нарушением общего состояния или психического статуса, диагноз может быть выставлен только при наблюдении в динамике при улучшении состояния пациента.

Иногда родственники пациента замечают симптомы заболевания быстрее, чем сами пациенты (опрос близких пациенту людей!). К типичным жалобам относится замедление реакции, нарушение памяти, концентрации внимания и мотивации, легкие депрессивные симптомы и уплощение аффективных реакций. Корреляция между субъективными жалобами и объективными нейропсихологическими нарушениями выражена слабо (Simioni 2010). Описание симптомов и клинической картины представлено в Таблицах 1 и 2.

Однозначные нарушения активности, очаговая неврологическая симптоматика и признаки латерализации (к примеру, гемипарез, афазия) или менингизма малохарактерны для HAND, как и психические симптомы без сопутствующих когнитивно-моторных нарушений. HAND также редко сочетается с психотической симптоматикой. Малые и генерализованные эпилептические припадки также наблюдаются редко. По степени клинико-функциональной выраженности (степени тяжести) имеющиеся нарушения можно классифицировать по шкале

Memorial-Sloan-Kettering (Price 1988) следующим образом:

Стадия 0: (норма) Нормальные когнитивные и моторные функции

Стадия 0,5: (сомнительная/субклиническая) Трудовая деятельность и повседневная активность не нарушены. Походка в норме. Возможно слабовыраженное замедление моторики глаз и конечностей

Стадия 1: (легкая) На работе и в повседневной жизни может выполнять любую деятельность, кроме самой сложной. Однозначные признаки когнитивных или моторных нарушений. Возможна ходьба без поддержки

Стадия 2: (средней тяжести) Пациент нетрудоспособен. В повседневной жизни может выполнять только простые действия. Нарушения походки, возможна потребность в поддержке при ходьбе

Стадия 3: (тяжелая) Выраженные когнитивные нарушения (больше не может усваивать значимую для себя новую информацию, комплексная беседа невозможна, выраженное замедление психомоторных реакций) или выраженные моторные нарушения (ходьба возможна лишь с использованием поддержки, к примеру, колесных ходунков, значительное замедление и неловкость ручной моторики)

Стадия 4: (конечная стадия) Полный мутизм или близкое к нему состояние. Выраженный спастический тетрапарез или тетраплегия. Недержание мочи и кала. Выражение и понимание лишь простейших вещей

Диагностика

Выставление диагноза HAND осуществляется на основании клинических, нейропсихологических и инструментальных данных. Только результатов инструментальных

762 Основные проблемы ВИЧ-медицины

исследований для диагностики HAND недостаточно. Процесс диагностики всегда должен предусматривать исключение других заболеваний (Таблица 3).

С клинической точки зрения на первый план выходят когнитивные нарушения. Психопатологические и тем более моторные нарушения на начальных стадиях могут отсутствовать или быть единичными, однако при этом всегда присутствует выраженная деменция (стадия HAD) (Таблица 2). Существуют простые скрининговые тесты, предназначенные для оценки когнитивных нарушений по шкале ВИЧ-ассоциированной деменции (Morgan 2008, Zipursky 2013). В некоторой степени для этого служит обобщенный тест MOCA, который также применяется при болезни Альцгеймера (Overton 2013). Тем не менее, золотым стандартом диагностики является общее нейропсихологическое исследование, включающее в себя оценку когнитивной функции как минимум по пяти доменам (речь, внимание/рабочая память, абстрактное мышление/исполнительная функция, способность к обучению/ответ на запрос, скорость обработки информации, моторные навыки). В 2013 году был опубликован международный консенсус на тему скрининга, мониторинга, диагностики и лечения HAND (Mind Exchange Working 2013). Со старением популяции ВИЧ-инфицированных пациентов все большее значение приобретает дифференциальная диагностика, включающая в себя различные формы возрастной деменции, такие как болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, депрессивная псевдодеменция и т. д.

Основной задачей диагностического процесса является исключение других дифференциальных диагнозов. Методом выбора здесь является МРТ. На стадии деменции (HAD) в белом веществе часто обнаруживаются плоские, диффузные и относительно симметричные очаги повышенной интенсивности, что соответствует лейкоэнцефалопатии и общей атрофии головного мозга.

Таблица 3: Дифференциальная диагностика (выраженной) HAND и диагностические мероприятия