ВИЧ-инфекция

ВИЧ-инфекция и заболевания легких 733

Редкие оппортунистические инфекции

У детей ЦМВ-пневмония встречается чаще, чем ПЦП (Zampoli 2011), у взрослых ВИЧинфицированных пациентов она, напротив, встречается редко. Тем не менее, на аутопсии очаги ЦМВ-инфекции в легких обнаруживаются часто, что свидетельствует о потенциальной недооценке роли этого возбудителя на поздних стадиях заболевания (Waxman 1997, Afessa 1998, Tang 2005). О ЦМВ-пневмонии следует помнить и включать его в дифференциальную диагностику, особенно в случае развития тяжелой дыхательной недостаточности в рамках ПЦП, в случае сомнений нужно начинать специфическое лечение, поскольку данная коинфекция характеризуется повышенной смертностью (Boonsarngsuk 2009). Клиническое значение обнаружения ЦМВ в БАЛ часто является спорным, поскольку распространенность серопозитивности превышает 90 %, и частота колонизации дыхательных путей данным возбудителем также высока. Подтвердить наличие данной инфекции может трансбронхиальная биопсия. При подозрении на ЦМВ-пневмонию целесообразно выполнение анализа крови методом ПЦР на ЦМВ (или выявление антигена), риск развития данной инфекции повышается с повышением уровня виремии ВИЧ (см. часть СПИД). Информацию об инвазивном легочном аспергиллезе, который развивается лишь на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и при наличии дополнительных факторов риска (таких как нейтропения или стероидная терапия) (Mylonakis 1998), см. также в части СПИД.

Литература

Afessa B, Green W, Chiao J, et al. Pulmonary complications of HIV infection: autopsy findings. Chest 1998;113:1225-1229. Baughman R, Dohn M, Frame P. The continuing utility of bronchoalveolar lavage to diagnose opportunistic infection in AIDS patients. Am J Med 1994;97:515-522.

Beck JM, Rosen MJ, Peavy H. Pulmonary Complications of HIV. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 2120-2126. Boonsarngsuk V, Sirilak S, Kiatboonsri S.Acute respiratory failure due to Pneumocystis pneumonia: outcome and prognostic factors. Int J Infect Dis. 2009, 13:59-66.

Cadranel J, Gillet-Juvin K, Antoine M, et al. Site-directed bronchoalveolar lavage and transbronchial biopsy in HIV-infected patients with pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995, 152:1103-1106.

Conley LJ, Bush TJ, Buchbinder SP, et al. The association between cigarette smoking and selected HIV-related medical conditions. AIDS 1996; 10:1121-1126.

Cordero E, Pachon J, Rivero A, et al. Community-acquired bacterial pneumonia in human immunodeficiency virus-infected patients: validation of severity criteria. Am J Respir Crit Care Med 2000,162:2063-8.

Cri an A, Tudorache V, Nicoar E, et al. AIDS patient with pneumocystosis and pulmonary alveolar proteinosis. Pneumologia 2009, 58:121-4.

Crothers K, Butt AA, Gibert CL, et al. Increased COPD among HIV-positive compared to HIV-negative veterans. Chest 2006;130:1326-33.

Crothers K, Huang L, Goulet JL, et al. HIV Infection and risk for incident pulmonary diseases in the combination antiretroviral therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183, 388-395.

Dalhoff K, Ewig S, Hoffken G, et al; German Pneumology Society. Recommendations for the diagnosis, therapy and prevention of pneumonia in the immunocompromised host. Pneumologie 2002, 56:807-831.

Diaz P, King M, Pacht E, et al. Increased susceptibility to pulmonary emphysema among HIV-seropositive smokers. Ann Intern Med 2000;132:369-372.

Drummond MB, Kirk GD, McCormack MC, et al. HIV and COPD: impact of risk behaviors and diseases on quality of life. Qual Life Res 2010, 19:1295-302.

Drummond MB, Gregory KD, Astemborski J et al. Association between obstructive lung disease and markes of HIV infection in a high-risk cohort. Torax 2012;67:309-314. Doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200702 Elssner A, Carter J, Yunger T, et al. HIV-1 infection does not impair human alveolar macrophage phagocytic function unless combined with cigarette smoking. Chest. 2004;125:10711076.

Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virushiv in the United States. Int J Cancer 2008, 123:187-94.

Feldman C, Glatthaar M, Morar R, et al. Bacteremic pneumococcal pneumonia in HIV-seropositive and HIVseronegative adults. Chest 1999;116:107-14.

Feldman JG, Minkoff H, Schneider MF, et al. Association of cigarette smoking with hiv prognosis among women in the haart era: a report from the women's interagency HIV study. Am J Public Health 2006; 96: 1060-65. Foster SB, McIntosh K, Thompson B, et al. Increased incidence of asthma in HIV-infected children treated with highly active antiretroviral therapy in the National Institutes of Health Women and Infants Transmission Study. J Allergy Clin Immunol 2008, 122:159-65.

French N, Gordon SB, Mwalukomo T, et al. A trial of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in HIV-infected adults. NEJM 4;362:812-22.

George MP, Kannass M, Huang L, et al. A. Respiratory symptoms and airway obstruction in HIV-infected subjects in the HAART era. PLoS ONE 2009;4:e6328.

Grau I, Pallares R, Tubau F, et al. Epidemiologic changes in bacteremic pneumococcal disease in patients with human immunodeficiency virus in the era of highly active antiretroviral therapy. Arch Intern Med 2005, 165: 1533-40.

734 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, et al. The changing spectrum of pulmonary disease in patients with HIV infection on antiretroviral therapy. AIDS 2006, 12;1095-1107.

Hakimian R, Fang H, Thomas L, et al. Lung cancer in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. J Thorac Oncol 2007, 2:268-72.

Hirschtick R, Glassroth J, Jordan M, et al. Bacterial pneumonia in patients with HIV infection. NEJM 1995, 333: 845-51.

Kaner RJ, Santiago F, Crystal RG. Up-regulation of alveolar macrophage matrix metalloproteinases in HIV1(+) smokers with early emphysema. J Leukoc Biol 2009, 86:913-22.

Keiser P, Nassar N, Skiest D, et al. Comparison of symptoms of influenza A with abacavir-associated hypersensitivity reaction. Int J STD AIDS 2003;14:478-481.

Khater FJ, Moorman JP, Myers JW, et al. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia as a manifestation of AIDS: case report and literature review. J Infect 2004, 49:159-64.

Kovacs JA, Hiemenz JW, Macher AM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia: A comparison between patients with the AIDS and patients with other immunodeficiencies. Ann Intern Med 1984;100:663-671.

KynykJA, Parsons JP, Para MF et.al. HIV and asthma, ist there an association? Respir Med. 2012 Apr;106(4):493- 9. doi: 10.1016/j.rmed.2011.12.017. Epub 2012 Jan 27. Review

Lange C, Schaaf B, Dalhoff K. HIV and lung. Pneumologie 2004;58:416-427.

Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003, 58:377-82.

Madeddu G, Porqueddu EM, Cambosu F, et al. Bacterial community acquired pneumonia in HIV-infected inpatients in the highly active antiretroviral therapy era. Infection 2008, 36:231-6.

Madeddu G, Fois AG, Calia GM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: an emerging comorbidity in HIVinfected patients in the HAART era? Infection (2013) 41:347-353 DOI 10.1007/s15010-012-0330-x Miller R, Foley N, Kessel D, et al. Community acquired lobar pneumonia in patients with HIV infection and AIDS. Thorax 1994, 49:367-368.

Morris A, Huang L, Bacchetti P, et al. Permanent declines in pulmonary function following pneumonia in HIVinfected persons. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 612-616.

Morris A, Crothers K, Becket J al An Official ATS Workshop Report: Emerging Issues and Current Controversies in HIVAssociated Pulmonary Diseases.Proc Am Thorac Soc 2011; 8: 17-26

Mylonakis E, Barlam TF, Flanigan T, et al. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIDS: review of 342 cases. Chest 1998. 114:251-262.

Osmond D, Chin D, Glassroth J, et al. Impact of bacterial pneumonia and Pneumocystis carinii pneumonia on human immunodeficiency virus disease progression. Clin Infect Dis 1999; 29:536-543.

Poirier C, Inhaber N, Lalonde R, et al. Prevalence of bronchial hyperresponsiveness among HIV-infected men. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 542-545.

Polesel J, Franceschi S, Suligoi B, et al. Cancer incidence in people with AIDS in Italy. Int J Cancer 2010, 127:143745.

Rizzi EB, Schininâ V, Rovighi L, et al. HIV-related pneumococcal lung disease: does highly active antiretroviral therapy or bacteremia modify radiologic appearance? AIDS Patient Care STDS 2008; 22:105-111.

Saag M, Graybill R, Larsen R, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000, 30:710718.

Shelburne SA, Visnegarwala F, Darcourt J, et al. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy. AIDS 2005, 19:399-406.

Siberry GK, Leister E, Jacobson DL, et al. Increased risk of asthma and atopic dermatitis in perinatally HIV-infected children and adolescents. Clin Immunol 2012, 142:201-8.

Sigel K, Wisnivesky J, Gordon K, et al. HIV as an independent risk factor for incident lung cancer. AIDS. 2012 May 15;26(8):101725. Doi: 10.1097/QAD.0b013e328352d1ad.

Sullivan J, Moore R, Keruly J, et al. Effect of antiretroviral therapy on the Incidence of bacterial pneumonia in patients with advanced HIV infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 64-67.

Tang HJ, Liu YC, Yen MY, et al. Opportunistic infections in adults with acquired immunodeficiency syndrome: a comparison of clinical and autopsy findings. J Microbiol Immunol Infect 2006, 39:310-5.

van der Kuyl AC, Polstra AM, van den Burg R, et al. Cytomegalovirus and human herpesvirus 8 DNA detection in peripheral blood monocytic cells of AIDS patients: correlations with the presence of Kaposi's sarcoma and CMV disease. J Med Virol 2005, 76:541-6. Wallace JM, Stone GS, Browdy BL, et al. Nonspecific airway hyperresponsiveness in HIV disease. Chest 1997, 111:121-127.

Waxman A, Goldie S, Brett-Smith H, et al. Cytomegalovirus as a primary pulmonary pathogen in AIDS. Chest. 1997;111:128-134. Wewers M, Diaz P, Wewers M, et al. Cigarette smoking in HIV infection induces a suppressive inflammatory environment in the lung. Am J Respir Crit Care Med 1998, 158:1543-49.

Wood R, Maartens G, Lombard C. Risk factors for developing tuberculosis in HIV-1-infected adults from communities with a low or very high incidence of tuberculosis. J AIDS 2000, 23:75-80.

Yearsley MM, Diaz PT, Knoell D, Nuovo GJ. Correlation of HIV-1 detection and histology in AIDS-associated emphysema. Diagn Mol Pathol 2005;14:48-52.

Zampoli M, Morrow B, Hsiao NY, et al. Prevalence and outcome of cytomegalovirus-associated pneumonia in relation to human immunodeficiency virus infection. Pediatr Infect Dis J 2011, 30:413-7.

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 735

31. ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани

NILS VENHOFF, ULRICH A. WALKER

ВИЧ-инфицированные пациенты имеют повышенный риск развития скелетно-мышечных заболеваний, который, тем не менее, в значительной мере варьирует (Buskila 1990, Munoz 1991). В «эру ВААРТ» количество жалоб, сопряженных с ревматическими заболеваниями, значительно уменьшилось, однако они продолжают наблюдаться и даже иногда подвергаются качественным изменениям (Calabrese 2005). Клинический спектр включает в себя симптомы со стороны суставов, мышц и костной ткани, а также метаболические осложнения и системные воспалительные заболевания.

Артралгии

Артралгии – это симптом, часто встречаемый у ВИЧ-инфицированных пациентов и требующий обширной дифференциальной диагностики, он также может наблюдаться в рамках острой ВИЧ-инфекции (Hecht 2002). Распространенность артралгий в проспективных исследованиях составляет 5 %, в ретроспективном анализе – 45 % (Buskila 1990, Munoz 1991). Чаще всего поражаются коленные, плечевые, локтевые суставы.

В последующих разделах описаны наиболее частые причины артритов у ВИЧинфицированных пациентов.

Артрит

Реактивный артрит и синдром Рейтера

Реактивный артрит в типичных случаях развивается после перенесенной инфекции и представляет собой аутоиммунную реакцию с суставными и внесуставными проявлениями. В пораженных суставах возбудитель может не обнаруживаться, однако обнаруживаются его антигены или ДНК. Разновидностью реактивного артрита является синдром Рейтера, который дополнительно характеризуется типичными внесуставными проявлениями: уретрит/цервицит, нарушение функции кишечника, воспаление глаз, кожи и слизистых оболочек (цирцинарный баланит, бленноррагическая кератодерма). Распространенность реактивного артрита достигает 10 % как в педиатрических, так и во взрослых когортах ВИЧинфицированных пациентов. Большинство пациентов страдают от асимметричных олигоартритов с преимущественным поражением суставов нижних конечностей. Крайне часто наблюдаются жалобы со стороны сухожилий (прежде всего, ахиллова сухожилия), реже – сакроилеит. Вовлечение в патологический процесс осевого скелета при ВИЧассоциированном спондилоартрите наблюдается в целом реже. Аллель HLA B27 при ВИЧассоциированном реактивном артрите обнаруживается так же часто, как и у ВИЧотрицательных пациентов. Взаимосвязь спондилоартропатии с наличием HLA B27 наблюдается у лиц белой расы, но отсутствует у лиц негроидной расы. На фоне АРТ картина заболевания в значительной мере улучшается (McGonagle 2001); также успешно применяются сульфасалазин и препараты анти-ФНО-α (Gaylis 2003).

ВИЧ-ассоциированный артрит

ВИЧ-ассоциированный артрит следует отличать от реактивного артрита. Это артрит без симптоматики синдрома Рейтера (см. выше) или наличия HLA-B27, он может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции и проявляется преимущественно олигоартритом с поражением суставов нижних конечностей (Mody 2003). В типичных случаях синовиальная жидкость стерильна, в ней выявляется лишь небольшое повышение уровня лейкоцитов.

736 Основные проблемы ВИЧ-медицины

Рентгенологические изменения, как правило, отсутствуют. ВИЧ-ассоциированный артрит в большинстве случаев имеет склонность к самоограничению, продолжительность заболевания составляет менее 6 недель.

Таблица 1: Дифференциальная диагностика реактивного артрита и ВИЧ-ассоциированного артрита

Псориаз и псориатический артрит

Частота данного заболевания среди ВИЧ-инфицированных пациентов составляет около 2 % (Mody 2003). Нередко тяжесть псориаза коррелирует с иммунным статусом. На фоне АРТ течение ВИЧ-ассоциированного псориаза улучшается; и наоборот: прогрессирующая ВИЧинфекция может приводить к генерализации процесса, при которой он крайне тяжело поддается лечению. У некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов успешно применяются препараты анти-ФНО-α (Linardaki 2007).

Септический артрит

Несмотря на то, что иммунодефицит является фактором риска септических осложнений со стороны скелетно-мышечной системы, инфекционные поражения скелетно-мышечной системы встречаются относительно редко. В двух крупных когортах, насчитывающих 3000 и 4000 пациентов, было зарегистрировано только 14 и 30 случаев инфекционных поражений скелетно-мышечной системы соответственно (Ventura 1997, Vassilopoulos 1997). Повидимому, их возникновение связано с потреблением инъекционных наркотиков, а не с уровнем CD4 (Ventura 1997).

Септический артрит в типичных случаях поражает крупные суставы нижних конечностей и чаще всего встречается у молодых мужчин (Ventura 1997). Типичные гнойные инфекции преобладают при уровне CD4 более 250 клеток/мкл, в то время как оппортунистические инфекции – при уровне менее 100 клеток/мкл (Ventura 1997). Также описаны случаи развития теносиновиитов и бурситов. Среди атипичных микобактерий наиболее часто вызывают поражения скелетно-мышечной системы такие возбудители, как M. avium intracellulare, M. haemophilum и M. kansasii. Артрит, вызванный M. tuberculosis, у ВИЧ-

инфицированных пациентов, по-видимому, наблюдается не чаще, чем у ВИЧотрицательных, однако в рамках ВСВИ на фоне АРТ он относительно часто характеризуется симптомным течением (Jellis 2002).

Жалобы со стороны суставов, обусловленные АРТ

Артралгии, моноартриты, олигоартриты и адгезивный капсулит специфическим образом ассоциированы с приемом индинавира (Brooks 2000c). Тем не менее, в отличие от урогенитального тракта, в синовиальной жидкости кристаллы индинавира не обнаруживаются (Brooks 2000). Проспективные данные позволяют предположить, что боли в суставах также могут быть вызваны приемом других ИП, таких как ритонавир и саквинавир

(Florence 2002).

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 737

Подагра

Частота случаев гиперурикемии среди ВИЧ-инфицированных пациентов достигает 42 %. Ежегодная частота подагры составляет 0,5 %, что выше, чем в неинфицированной популяции (Creighton 2005). Повышенная распространенность гиперурикемии может быть, с одной стороны, следствием усиленного клеточного обмена при неконтролируемой вирусной репликации, с другой стороны, на сывороточную концентрацию уратов также влияет прием антиретровирусных препаратов, таких как DDI. По данным нескольких многовариантных когортных анализов, повышенная плазменная концентрация мочевой кислоты ассоциирована не только с наличием известных факторов риска, но и с приемом D4T и DDI (Walker 2006). Причиной может быть митохондриальная токсичность: ингибирование дыхательной цепи митохондрий приводит к усилению синтеза лактата, что способствует повторной резорбции мочевой кислоты в почечных канальцах. Кроме того, обусловленное митохондриальной дисфункцией истощение запасов АТФ способствует эндогенной продукции уратов в цикле пуриновых нуклеотидов. Недавно было опубликовано описание случая подагрического артрита, который впервые развился в рамках ВСВИ через 4 недели после начала АРТ (Sebeny 2010).

Миопатия

Жалобы со стороны мышечной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов могут носить различный характер (см. также главу Нейромышечные заболевания). Наиболее тяжелым осложнением является острый рабдомиолиз, спектр проявлений включает в себя полимиозит, дерматомиозит, склерозирующий миозит, палочковидную миопатию, синдром истощения, бактериальные инфекции, они рассматриваются как побочные эффекты в рамках пиомиозита и AZT-ассоциированной миопатии.

Рабдомиолиз может развиваться на этапе первичной ВИЧ-инфекции (Chariot 1994), а также как следствие вторичных инфекций или осложнений АРТ. Рабдомиолиз наблюдается в рамках РГЧ к абакавиру (Fontaine 2005) и ралтегравиру (Zembower 2008, Dori 2010). Кроме того, индукция развития рабдомиолиза может происходить на фоне взаимодействия ИП с некоторыми статинами.

Частота выявления макрокреатинкиназы на фоне приема тенофовира достигает 50 %. Это вероятно обусловлено диспропорциональным повышением активности изофермента КФКМВ в сравнении с общей активностью креатинкиназы.

В прежние времена наиболее частым осложнением со стороны мышечной ткани была AZTмиопатия. Этот вид митохондриальной миопатии, вероятно, является специфичным для AZT и часто проявляется только через несколько месяцев после начала лечения в виде мышечной слабости при динамической и статической нагрузке. Сывороточный уровень креатинкиназы чаще всего нормальный. Гистологическая картина характеризуется наличием поврежденных мышечных волокон, так называемых «рваных мышечных волокон», которые окрашиваются по Гомори. Гистохимическая картина характеризуется наличием цитохром-c-оксидаза- отрицательными волокнами. Методом электронной микроскопии обнаруживаются патологические структуры митохондрий. У крыс, длительно получавших данный препарат, могла наблюдаться замена скелетно-мышечных волокон I типа, осуществляющих преимущественно медленное аэробное окисление глюкозы, на мышечные волокна II типа, осуществляющие быстрый анаэробный гликолиз (Venhoff 2012). В ходе анализа генной экспрессии, наряду с изменением профиля изоформ мышечных волокон, можно выявить повышение уровня ферментов гликолиза и гликогенолиза при снижении транскрипции генов, отвечающих за синтез ферментов окислительного фосфорилирования. Проявления AZT-миопатии проходят после отмены препарата на несколько месяцев, на мышиной модели положительный эффект был получен при заместительной терапии уридином (Lebrecht 2008). ВИЧ-ассоциированный полимиозит может развиваться на любой стадии инфекции, частота данного явления среди 4998 пациентов составила 0,2 % (Johnson 2003). Сывороточный

738 Основные проблемы ВИЧ-медицины

уровень креатинкиназы часто повышен, тем не менее, степень повышения не коррелирует с тяжестью заболевания. В типичных случаях наблюдается появление Т-лимфоцитов CD8+. В лимфоцитах эндомизия выявляются вирусные антигены и нуклеиновые кислоты. ВИЧассоциированный полимиозит ни клинически, ни гистологически нельзя отличить от идиопатического полимиозита, однако первый характеризуется более благоприятным течением, хорошо отвечает на иммуносупрессанты и даже может спонтанно разрешаться

(Johnson 2003).

Дерматомиозит и склерозирующий миозит у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдаются редко. При склерозирующем миозите ВИЧ-специфические Т-клетки CD8+ реагируют на неуточненные антигены, расположенные на поверхности мышечных волокон

(Dalakas 2007).

Палочковидная миопатия (немалиновая миопатия) также встречается редко (Dalakas 1987).

У пациентов развивается прогрессирующая безболезненная мышечная слабость с атрофией мышц, что сопровождается повышением сывороточного уровня креатинкиназы. При биопсии мышц выявляются атрофические волокна I типа с многочисленными внутрицитоплазматическими включениями в виде «палочек». Несмотря на отсутствие признаков воспаления, данное мышечное заболевание может отвечать на преднизон, что четко свидетельствует о его иммунной природе.

В рамках синдрома истощения (кахексии) часто наблюдается выраженная мышечная атрофия (Campa 2005). При мышечной биопсии определяется диффузная атрофия мышечных волокон (или преимущественно волокон II типа) и разрушение филаментов, могут наблюдаться признаки легкой нейрогенной миопатии. Воспалительная инфильтрация нетипична.

Пиомиозит – это заболевание микробной природы, оно встречается преимущественно у мужчин с низким уровнем CD4 (Patel 1997). Наиболее частым возбудителем является Staphylococcus aureus, но также могут быть выделены и другие возбудители (Patel 1997).

Системные заболевания

Васкулит

Клинические признаки васкулитоподобного заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов соответствуют таковым у неинфицированных пациентов. Исключением является быстро прогрессирующий некротизирующий васкулит аорты и других крупных артерий с образованием аневризмы и опасностью разрыва, который описан у ВИЧ-инфицированных пациентов африканского происхождения (Chetty 2000). К васкулитам с поражением сосудов среднего и крупного калибра относится нодозный панартериит, в типичных случаях часто наблюдается HBV-коинфекция. Криоглобулинемический васкулит, который проявляется пурпурой на веках, множественными мононевритами, артралгиями и протеинурией, напротив, часто наблюдается при ВИЧ/HCV-коинфекции и отвечает на IFN-терапию в сочетании с рибавирином. У ВИЧ-инфицированных детей и взрослых также описана связь синдрома Кавасаки с ВСВИ. Болезнь Бехчета при ВИЧ-инфекции характеризуется осложненным течением, описаны случаи как ремиссии, так и реактивации заболевания после начала АРТ (Cicalini 2004). Васкулиты представляют собой важный дифференциальный диагноз для многих инфекционных заболеваний. Для верификации диагноза обязательно выполнение анализов на АНЦА, АНА и РФ, а также биопсии тканей. При тяжелых осложнениях васкулита с поражением легких, почек и ЦНС успешно применяются глюкокортикоиды и другие иммуносупрессанты, такие как иммуноглобулины для в/в введения и циклофосфамид.

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 739

Диффузный инфильтративный лимфоцитарный синдром (ДИЛС)

ДИЛС можно спутать с синдром Шегрена, поскольку оба этих заболевания характеризуются безболезненным увеличением слюнных и слезных желез, а также «сухим синдромом». При ДИЛС наблюдаются периферический CD8-лимфоцитоз и антиген-индуцированная инфильтрация CD8-T-лимфоцитами различных органов. Частота ДИЛС у ВИЧинфицированных АРТ-наивных пациентов составляет 3-4 %. В типичных случаях эти проявления возникают лишь через несколько лет после ВИЧ-сероконверсии и отражают выраженный иммунный ответ на ВИЧ. В отличие от синдрома Шегрена, при ДИЛС чаще всего наблюдается значительное увеличение размеров слюнных желез, что может привести к сдавлению и необратимому параличу лицевого нерва. В то время как экстрагландулярные проявления при ДИЛС встречаются чаще, аутоантитела и ревмофактор обнаруживаются реже (Basu 2006). К экстрагландулярным осложнениям относятся лимфоцитарный интерстициальный пневмонит (ЛИП, 31 %), поражение скелетной мускулатуры (26 %) и печени (23 %) (Johnson 2003). Также описана локализованная форма с поражением периферической нервной системы (пояснично-крестцовое сплетение, периферические нервы) (Chahin 2010). Мышечные симптомы ДИЛС не отличаются от симптомов полимиозита. В большинстве случаев эффективна АРТ, которая, вероятно, влияет на этиологию заболевания, в связи с чем приводит к снижению его частоты (Basu 2006). Низкодозированные кортикостероиды показали свою эффективность в лечении таких проявлений, как увеличение размеров слюнных желез и «сухой синдром». При ЛИП может потребоваться преднизон в дозе, достигающей 1 мг/кг/сутки.

В рамках дифференциальной диагностики ДИЛС следует отличать от липоматоза околоушных желез, описанного на фоне приема ИП. При этом происходит увеличение слюнных желез за счет накопления жировой ткани, вероятно, вследствие предшествующего приема высоких доз ритонавира. При сомнениях с целью дифференциальной диагностики липоматоза околоушных слюнных желез и ДИЛС можно выполнить сцинтиграфию с галлием (в первом случае будет наблюдаться слабое накопление изотопа в ткани железы, во втором случае – сильное накопление). При двухстороннем увеличении околоушных слюнных желез дифференциальная диагностика должна также включать в себя доброкачественные лимфоэпителиальные кисты (ДЛЭК), которые часто наблюдаются у ВИЧ-инфицированных пациентов. У большинства пациентов отмечается положительный эффект АРТ, у других – может быть успешной склерозирующая терапия, в редких случаях требуется лучевая терапия или оперативное вмешательство (Dave 2007).

Саркоидоз

При естественном течении ВИЧ-инфекции саркоидоз, вероятно, наблюдается редко, что обусловлено важной ролью, которую играют CD4-T-лимфоциты в образовании гранулем. Данное заболевание скорее характерно для пациентов, имеющих высокий уровень CD4 на фоне АРТ (Lenner 2001, Foulon 2004). У большинства пациентов с симптомным течением саркоидоза уровень CD4 превышает 200 клеток/мкл. Описано несколько случаев развития саркоидоза в рамках ВСВИ. В типичных случаях легочного саркоидоза интервал между началом АРТ и возникновением симптомов длиннее (несколько месяцев), чем при гранулематозной инфекции.

Системная красная волчанка (СКВ)

В типичных случаях на фоне нелеченой ВИЧ-инфекции наблюдается уменьшение выраженности клинических симптомов СКВ, что подчеркивает важную роль Т-клеток CD4+ в патогенезе данного коллагеноза (Chowdhry 2005). И напротив: АРТ и восстановление

740 Основные проблемы ВИЧ-медицины

иммунитета могут привести к манифестации и реактивации СКВ. Есть и обратная связь: в рамках лечения СКВ иммуносупрессантами может наблюдаться клиническая демаскировка ВИЧ-инфекции. Кроме того, СКВ и ВИЧ-инфекция имеют много общего в клинических проявлениях и лабораторных показателях: изъязвления полости рта, «сухой синдром», алопеция, артриты, лихорадка и нейропатия наблюдаются при обоих заболеваниях (Drake 2003). Тест на антитела к ВИЧ у пациентов с СКВ может быть ложноположительным, поэтому он должен быть подтвержден анализом на РНК ВИЧ. Об активности СКВ свидетельствует выявление сниженного уровня фракций комплемента C3 и C4 при одновременном повышении уровня продуктов распада комплемента, а также выявление антител к двуспиральной ДНК.

Изменения лабораторных показателей

У ВИЧ-инфицированных пациентов после начала АРТ происходит поликлональная стимуляция В-лимфоцитов в сочетании с экспансией как наивных Т-клеток, так и Т-клеток, контактировавших с антигеном, что приводит к развитию аутоиммунного феномена (King 2004). Это отражается в положительных результатах анализа на ревмофактор, холодовые агглютинины или антинуклеарные антитела (АНА). Часто встречаются АНЦА. Уровень факторов комплемента чаще всего в пределах нормы.

ВИЧ, как и другие микроорганизмы, – это известный индуктор продукции антифосфолипидных аутоантител. В то время как при антифосфолипидном синдроме аутоантитела к β2-гликопротеину I (GPI) выявляются в 50 % всех случаев (Loizou 2003), результаты функциональных тестов на наличие волчаночного антикоагулянта чаще всего бывают отрицательными. Тем не менее, полная картина антифосфолипидного синдрома у ВИЧ-инфицированных пациентов развивается редко. Это могло бы быть связано с тем, что аутоантитела к кардиолипину часто выявляются лишь временно, а на фоне АРТ они опять исчезают.

Частота выявления криоглобулинов (тип II и III) достигает одной трети всех ВИЧинфицированных пациентов, при HCV-коинфекции это наблюдается значительно чаще (Scotto 2006). Тем не менее, в «эру ВААРТ» распространенность данного явления снизилась.

Прием НПВС у ВИЧ-инфицированных пациентов

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут облегчать симптомы со стороны скелетно-мышечной системы. В случае необходимости начала базисной противоревматической терапии предпочтение отдается гидроксихлорохину (таблетки Квензил® в дозе 3-4 мг/кг) и сульфасалазину (таблетки Плеон® в дозе 500 мг с постепенным повышением дозы в течение 4 недель до достижения максимальной поддерживающей дозы 2 г/сутки), поскольку оба препарата не оказывают иммуносупрессивного эффекта и не способствуют вирусной репликации (Disla 1994). Гидроксихлорохин даже обладает определенной антиретровирусной активностью (Sperber 1997), которая, тем не менее, не изучалась в крупных исследованиях. Метотрексат (в дозе 10-20 мг lр/нед. в комбинации с фолиевой кислотой в дозе 5-10 мг через 48 часов после приема метотрексата) также может успешно применяться у ВИЧ-инфицированных пациентов без существенных осложнений, несмотря на его иммуносупрессивные свойства (Maurer 1994). Описаны клинические случаи успешного применения блокаторов ФНО-α при ВИЧ-ассоциированной спондилоатропатии, это свидетельствует о потенциальном положительном влиянии препаратов данной группы на течение ВИЧ-инфекции (Calabrese 2004). У ВИЧ-инфицированных пациентов с ревматоидным артритом или псориатической артропатией применение блокаторов ФНО также может быть полезным, поскольку они не оказывают отрицательного влияния на уровень CD4 или вирусную нагрузку (Cepeda 2008). До назначения блокаторов ФНО-α следует исключить микобактериальные инфекции, поскольку на фоне лечения подобные

ВИЧ-инфекция, ревматические заболевания и осложнения со стороны костной ткани 741

инфекции могут реактивироваться. При латентном туберкулезе рекомендуется 9-месячная профилактика изониазидом. Максимальный имеющийся опыт касается применения препарата моноклональных антител анти-CD20 ритуксимаба (Мабтера®) с целью истощения В-клеток в рамках лечения лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. соответствующую главу). Блокатор рецепторов к ИЛ-6 тоцилизумаб (РоАктемра®) успешно применяется для лечения ВИЧ-ассоциированной болезни Кастлемана (Nagao 2014).

ВИЧ-инфекция и патология костной ткани

У ВИЧ-инфицированных пациентов распространенность осложнений со стороны костной ткани выше, чем в общей популяции. Наиболее часто встречаются такие патологические процессы, как остеопороз, остеомаляция, остеонекроз и остеомиелит. Обзорная информация по ним представлена в Таблице 3. В следующем разделе после короткой вводной информации о костном метаболизме представлено описание различных заболеваний по отдельности.

Патофизиология костного метаболизма

Костная ткань подвергается непрерывной перестройке. Взаимодействие остеокластов, остеобластов и остеоцитов регулирует формирование костной массы, архитектонику и качество костной ткани. Остеобласты осуществляют синтез остеоида, в норме их количество находится в функциональном равновесии с количеством и активностью остеокластов, разрушающих костную ткань.

Наряду с поддержанием биомеханических свойств кости, регуляция костного метаболизма также играет решающую роль в гомеостазе кальция. Большое значение для взаимодействия между остеобластами и остеокластами имеет система RANK/RANKL/OPG. RANKL и его рецептор RANK необходимы для дифференцировки остеокластов. Растворимый рецептор остеопротегерин (OPG) способен захватывать RANKL, блокируя стимуляцию остеокластов. Кроме того, костный метаболизм регулируется такими гормонами, как паратгормон, 1,25- дигидрокси-витамин D3, кальцитонин, эстрогены и андрогены. Также играют роль местные факторы, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6, простагландины, ФНО-α, TGF, колониестимулирующие факторы (КСФ) и интерферон-γ (Boyce 2007).

Влияние ВИЧ-инфекции на костный метаболизм

По-видимому, ВИЧ-инфекция сама по себе влияет на метаболизм костной ткани. Некоторые компоненты вируса могут влиять на активность культивируемых остеобластов и остеокластов, таким образом, модифицируя метаболизм костной ткани. Кроме того, даже при отсутствии у ВИЧ-1 прямого цитопатического эффекта, его гликопротеины p55-gag и gp120 могут приводить к снижению интенсивности включения кальция в костную ткань и снижению активности щелочной фосфатазы, а также к индукции остеобластов (Cotter 2007+2008). ВИЧ-1, содержащийся в инфицированных макрофагах, индуцирует продукцию макрофагального КСФ (М-КСФ), который в комбинации с RANKL приводит к усилению остеокластогенеза. Повышение уровня многих цитокинов (IFN-γ, ФНО-α, ИЛ-1, -3 и -4) при ВИЧ-инфекции также повышает продукцию М-КСФ. ИЛ-1, ФНО-α и ФНО-β являются прямыми стимуляторами остеокластогенеза, а ФНО-α индуцирует апоптоз остеобластов (Gibellini 2008). Следует отметить, что АРТ не оказывает протективного ответа в этом отношении, а напротив неблагоприятно влияет на костный метаболизм (см. ниже).

Остеопороз при ВИЧ-инфекции

Остеопороз характеризуется потерей костной массы, нарушением микроархитектоники костей и повышением их ломкости. Гистологически и рентгенологически наблюдается уменьшение количества костных трабекул и истончение кортикального слоя, что может

742 Основные проблемы ВИЧ-медицины

привести к переломам даже при незначительных травмах. Степень снижения костной плотности коррелирует с риском переломов. Диагностическим методом выбора является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA). Ослабление двух потоков рентгеновских лучей различной силы позволяет оценить минеральную массу кости в г/см2. Эти абсолютные значения указываются в процентах по сравнению с показателями для референтной популяции с учетом стандартного отклонения. Сравнительная оценка костной плотности, которая проводилась в течение 30 лет в референтной популяции пациентов одного пола, позволила вывести нормальные значения так называемого Т-индекса («пиковая костная плотность»). Согласно данным ВОЗ, для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет нормальное значение Т-индекса составляет до -1,0, в интервале от -1,0 до -2,49 можно говорить об остеопении, при показателях ниже -2,49 – об остеопорозе. У лиц в возрасте до 50 лет должен применяться Z-индекс (стандартное отклонение для соответствующей по полу, этнической принадлежности и возрасту популяции).

В нескольких когортных исследованиях у ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин было выявлено патологическое снижение минеральной плотности костной ткани (МПК). В одном из исследований, проведенных на 600 АРТ-наивных ВИЧ-инфицированных пациентах (средний возраст 36 лет), распространенность остеопении была значительно (приблизительно на 25 %) выше, чем у неинфицированных взрослых жителей США (Gallant 2004). Распространенность остеопороза у ВИЧ-инфицированных пациентов, согласно данным метаанализа, составляет 15 % (приблизительно в 3,7 раза выше, чем в неинфицированной популяции) (Brown 2006). Уровень C-терминального телопептида коллагена I типа (CTX), сывороточного маркера активности остеокластов, повышен у 35 % АРТ-наивных пациентов. Это позволяет сделать вывод об усилении метаболизма костной ткани (Brown 2011). Данные in vitro, свидетельствующие о том, что наличие ВИЧ-инфекции само по себе сопряжено с потерей костной ткани, подтверждаются результатами исследований, в которых была выявлена взаимосвязь между остеопорозом и повышенной вирусной нагрузкой (Fausto 2006), а также продолжительностью заболевания (Bruera 2003, Mondy 2003, Dolan 2006). Развитию остеопороза у ВИЧ-инфицированных пациентов часто способствуют классические факторы риска (Таблица 2), такие как дефицит витамина D (Rodriguez 2009) и гипогонадизм (Teichmann 2009), а также ВИЧ-инфекция сама по себе (см. выше) и антиретровирусная терапия (см. ниже).

Поскольку точные механизмы потери костной ткани у ВИЧ-инфицированных пациентов еще не идентифицированы, считается достоверным многофакторный генез данного заболевания. К настоящему моменту проведено несколько исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов имеется повышенный риск переломов позвонков, бедра и костей кисти (Triant 2008). В когорте из 492 ВИЧинфицированных пациентов патологические переломы были зарегистрированы как минимум у 50 человек (10 %) (Cazanave 2008). По данным наблюдения (в среднем в течение 8 лет) за 105 706 мужчинами (из них 40 216 с ВИЧ-инфекцией) в рамках когортного исследования на ветеранах было выявлено значительное повышение частоты переломов позвонков и бедренной кости у ВИЧ-инфицированных мужчин (поправка на имеющиеся факторы риска учитывалась только для мужчин старше 50 лет) (Womack 2010).

Ввиду наличия большого количества факторов влияния и сложных условий их оценки (наблюдение за крупными гетерогенными когортами должно продолжаться в течение нескольких лет) процесс получения информации об этиологии заболеваний костной ткани остается затруднительным. Тем не менее, имеющиеся данные указывают на необходимость изучения данного вопроса в будущем.