3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

железы состоит в том, что образующиеся гормоны угнетают деятель­

ность структур, осуществляющих предыдущие этапы регуляции. Вследствие этого увеличение секреции эффекторного гормона через определенные звенья приводит к уменьшению его образования и по­ ступления в кровь, и наоборот, уменьшение содержания гормона в крови вызывает повышение интенсивности его образования и секре­ ции.

Нарушения отрицательных обратных связей в системах гипотала­ мус-аденогипофиз-периферические железы имеют большое значение в развитии эндокринной патологии. Это положение можно проиллю­ стрировать схематически следующими примерами.

1. Система гипоталамус-аденогипофиз-щитовидная железа. Де­ фицит иода в продуктах питания и питьевой воде уменьшение об­

разова щя тиреоидных гормонов стимуляция гипоталамуса и адено­ гипофиза увеличение образования тиреолиберина и тиреотропного гормона гипертрофия щитовидной железы эндемический зоб.

527

2. Система гипоталамус-адёиогипофuз-кора иадпочечииков. Дли­ тельное применение с лечебной целью глюкокортикоидных препара­ тов угнетение деятельности соответствующих структур гипоталаму­

са и аденогипофиза уменьшение образования кортиколиберина и АКТГ атрофия пучковой зоны коры надпочечников уменьшение образования собственных глюкокортикоидов при резкой отмене глюкокортикоидных препаратов развивается синдром острой недоста­ точности коры надпочечников (сиидром отмеиы).

3. Система гипоталамус-адеиогипофuз-половые железы. Длитель­ ное применение (например, спортсменами-тяжелоатлетами) анаболи­ ческих стероидов - производных мужских половых гормонов угне­ тение деятельности соответствующих структур гипоталамуса и адено­

гипофиза уменьшение образования гонадотропных гормонов ат­ рофия клеток семенников, продуцирующих мужские половые гормо­ ны развитие импотеиции и бесплодия.

К о р о т к и е п а р а г и п о ф и з а р н ы е о б р а т н ы е с в я з и (рис. 152) осуществляются вне системы гипоталамус-аденогипофиз­ периферические железы. Они играют ведущую роль в регуляции дея­ тельности паращитовидных желез, Р-клеток островков поджелудочной железы. Эти связи описываются следующими схемами.

Паращитовидиые железы: уменьшение концентрации ионов каль­ ция в плазме крови увеличение продукции паратирина увеличе­

ние содержания ионов кальция угнетение секреции паратирина.

Р-Клетки островков поджелудочиой железы: увеличение концен­ трации глюкозы в крови активация образования и секреции инсу­ лина уменьшение содержания глюкозы в крови угнетение секре­ ции инсулина.

Рис. 1 52. Короткие парагипофизарные обраrnые

связи

528

33.8. Чем могут быть обусловлены собственно железистые

нарушения эндокринных функций?

I. Измеиеииями колw.tества функционально активных эндокрин­

ных клеток:

а) уменьшением их количества (удаление железы или ее части,

повреждение, некрозы), что приводит к развитию эндокринной гипо­ функции;

б) увеличением их количества (доброкачественные и злокачест­

венные опухоли железистого эпителия), что сопровождается призна­ ками соответствующей эндокринной гиперфункции.

II. Качествеииыми измеиеииями в эндокринных клетках:

а) расстройствами биосиитеза гормонов;

б) нарушениями процессов их секреции.

33.9. Назовите основные причины нарушений биосинтеза

гормонов.

Причины нарушения синтеза белково-пептидных гормонов: 1 ) на­ рушения транскрипции; 2) нарушения трансляции; 3) дефицит необхо­ димых аминокислот; 4) дефицит АТФ; 5) нарушения посттрансляци­ онной модификации и активации.

Причины расстройств синтеза стероидиых гормоиов: 1 ) нарушения поступления в клетки, синтеза и депонирования холестерина - исход­ ного вещества для синтеза стероидов; 2) приобретенные или наследст­ венно обусловленные дефекты ферментов, принимающих участие в ре­ акциях биосинтеза стероидных гормонов; 3) дефицит кислорода (ги­ поксия), необходимого для реакций гидроксилирования стероидов; 4) дефицит восстановленного НАДФ (НАДФН) - основного источ­ ника электронов и протонов в реакциях гидроксилирования стероидов.

Причины нарушения синтеза гормоиов - производиых амииокис­ лот: 1) дефицит исходных аминокислот (тирозина, триптофана); 2) де­

фицит микроэлементов (иода для образования тиреоидных гормонов);

3) приобретенные или наследственно обусловленные дефекты фермен­ тов синтеза этих гормонов; 4) дефицит АТФ.

33. 10. Как осуществляется секреция гормонов? Что может

обусловливать ее нарушения?

Существует три м е х а н и з м а с е к р е ц и и гормонов эндокрин­ ными клетками:

1 ) высвобождение гормона из клеточных секреториых граиул (се­ креция белково-пептидных гормонов и катехоламинов);

2) высвобождение гормона из белковосвязаииой формы (секреция тиреоидных гормонов);

529

3) относительно свободная диффузия гормонов через клеточные мембраны (секреция стероидных гормонов).

В основе р а с с т р о й с т в с е к р е ц и и гормонов могут лежать

следующие механизмы:

а) иарушеиия депоиироваиия гормоиов. При этом страдает образо­ вание комплексов гормонов с веществами - факторами депонирова­ ния (белками-нейрофизинами для вазопрессина и окситоцина, АТФ - для катехоламинов, цинком - для инсулина), не способными диффун­ дировать через мембрану секреторных гранул;

б) нарушения передачи сиmалов, стимулирующих секрецию. Они

часто связаны с уменьшением образования в клетках или поступления

вторичных посредников (цАМФ, ионов Са2+);

в) поражение коитрактильных эле.ментов (микрофиламентов,

микротрубочек), принимающих участие в процессах экзо- и эндоцито­ за. Эти процессы составляют основу секреции белково-пептидных гор­ монов (экзоцитоз) и тиреоидных гормонов (эндоцитоз);

г) дефицит АТФ, обеспечивающего энергозависимые процессы транспорта гормонов.

33. 1 1. Какие нарушения могут лежать в основе развития

периферических расстройств эндокринных функций?

1.Нарушения траиспорта гормонов в организме.

2.Расстройства метаболической ииактивации гормонов.

3.Нарушения взаимодействия гормонов с периферическими клет­

ками-мишенями - патология циторецепции гормонов.

33.12. Как осуществляется транспорт гормонов в организ­ ме? Какие нарушения эндокринных функций могут быть свя­ заны с его расстройствами?

Существует четыре формы транспорта гормонов в организме.

1.Траиспорт свободиого горл10на (растворенного в воде). Именно в такой форме гормон проявляет свою биологическую активность, следова­ тельно, от концентрации свободной формы гормона зависят его функцио­ нальные, структурные и биохимические эффекты. В норме содержание свободных гормонов в крови не превышает 10% от общего их количества.

2.Комплексы гормонов со специфическими транспортными белками

плазмы крови. Содержание этой транспортной формы в крови состав­

ляет 80% и более от суммарной концентрации данного гормона.

3.· Неспецифические комплексы гормоиов с белками плазмы крови

(альбуминами, а1-глобулинами).

4. Адсорбция гормоиов иа поверхности формеииых элементов крови

(эритропитов, лимфоцитов, моноцитов).

530

Нарушения транспорта гормонов в организме могут проявляться

двумя типами расстройств эндокринной функции. С одной стороны, при увеличении связывания гормона уменьша­

ется содержание его свободной формы и, следовательно, появляются

признаки соответствующей эндокринной гипофункции. С другой сто­

роны, уменьшение связывания гормона вызывает увеличение в крови

концентрации его свободной формы, что проявляется признаками со­

ответствующей эндокринной гиперфункции.

33. 13. Как осуществляется метаболическая инактивация гормонов? Какие нарушения эндокринной функции могут быть связаны с расстройствами метаболизма гормонов?

Разрушение белково-пептидиых гормонов быстро происходит в пе­

чени под действием ферментов пептидаз.

Инактивация стероидных гормоиов осуществляется в печени, киш­ ках, почках - практически во всех органах и тканях, за исключением ти­

мико-лимфоцитарной системы. В реакциях превращения стероидов при­ нимают участие НАДФН-зависимые ферменты. Образовавшиеся в раз­ ных органах инактивированные формы стероидных гормонов поступают в печень, где происходит их конъюгация с серной и глюкуроновой ки­

слотами с дальнейшим выведением из организма в составе мочи и кала. Инактивация катехоламииов может происходить тремя путями:

1) превращения, обусловленные моноаминооксидазой ( МАО-путь); 2) воздействия катехолоксиметилтрансферазы (КОМТ-путь); 3) хино­ идное окисление с образованием адренохрома.

Метаболические превращения тиреоидных гормоиов, происходя­ щие преимущественно в печени, включают: 1) реакции деиодирования; 2) окислительное дезаминирование и декарбоксилирование остатков аланина; 3) конъюгацию с серной и глюкуроновой кислотами.

У человека 65-95% инактивированных метаболитов всех гормо­

нов выводится из организма с мочой. Нарушения метаболических превращений гормонов могут обу­ словливать развитие периферических расстройств эндокринной функ­ ции. Так, при замедлении инактивации гормонов увеличивается их со­

держание в крови, что проявляется признаками соответствующей эн­

докринной гиперфункции. И наоборот, ускоренное превращение гор­ монов в их неактивные формы сопровождается развитием эндокрин­ ной гипофункции.

33. 14. Какие возможны нарушения взаимодействия гормонов с периферическими клетками?

Нарушение взаимодействия гормонов с периферическими клетка-

531

ми-мишенями, как правило, обусловлено патологией клеточных рецеп­ торов (циторецепторов).

Возможны следующие варианты таких нарушений.

I. Уменьшение количества рецепторов или их сродства к гормону (десеиситизация). При этом, несмотря на то, что концентрация гормо­ на в крови в норме или даже повышена, развиваются признаки эндок­ ринной гипофункции.

II. Увеличение количества рецепторов к гормону (сеиситизация). Как правило, сопровождается развитием элементов соответствующей эндокринной гиперфункции.

33. 15. Как происходит реализация биологического действия гормонов на клетки?

Влияние гормонов на клетки-мишени осуществляется через их действие на специфические белки, получившие название ц и т о р е - ц е п т о р о в.

Различают два принципиально разных типа циторt:цепции гормо­

нов.

1. Внутриклеточный тип циторецепции. Лежит в основе механиз­ ма действия стероидных и тиреоидных гормонов. Связан со свобод­

ным прохождением гормона через плазматическую мембрану в клетку,

в цитоплазме которой происходит взаимодействие гормона с внутри­

клеточными белками-рецепторами.

Эффекторной структурой клетки, на которую влияет образовав­

шийся комплекс, является ядро, а основным биологическим эффек­

том - изменения интенсивности процессов транскрипции, а следова­ тельно, и синтеза клеточных белков.

11. Мембранный тип циторецепции. Является основным механиз­ мом действия белково-пептидных гормонов и катехошlминов. При этом гормоны не проникают вовнутрь клетки, а связываются с белка­ ми-рецепторами на поверхности плазматической мембраны.

В дальнейшем передача регуляторного сигнала с поверхности клетки к ее эффекторным структурам обусловлена появлением в цитоплазме так называемых вторичиых посредииков, или мессеи­ джеров. В результате возникают быстрые биохимические эффекты, связанные с активацией уже синтезированных ферментов или дру­

гих белков.

Известные в настоящее время вторичные посредники (мессендже­

ры) представлены следующими соединениями: 1 ) циклические иуклео­

532

33. 16. Каково значение гипоталамуса в регуляции эндокрин­

ных функций?

Г и п о т а л а м у с является отделом центральной нервной системы,

где происходит интегрирование нервных и эндокринных механизмов

регуляции. Это связано с тем, что нейроны гипоталамуса, объединен­ ные в отдельные ядра, являются особыми нейронами - нейроэндок_­

ринными клетками, способными синтезировать и освобождать гормо-

ны.

Гипоталамус анатомически и функционально связан с адено- и нейрогипофизом. Поэтому выделяют две функuиональные системы: гипоталамо-аденогипофизарную и гипоталамо-нейрогипофизарную.

Деятельность гипоталамо-аденогипофизарной системы связана с образованием в гипоталамусе гипофизотропных гормонов - р и л и -

з и н г - г о р м о н о в. В зависимости от функциональных эффектов (ак­

тивация или подавление функции аденогипофиза) их подразделяют на две группы: либерины и статины. К либерипа.м (активаторам секретор­ ной функции аденогипофиза) относятся, в частности, тиреолиберин, соматолиберин, кортиколиберин, гонадолиберин, пролактолиберин, меланолиберин. Статиншtи, подавляющими функции аденогипофиза, являются соматостатин, пролактостатин, меланостатин.

В основе функционирования гипоталамо-нейрогипофизарной сис­ темы лежит образование в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса двух гормонов - вазопрессина и окситоцина.

33. 17. Какие причины могут вызывать нарушение функции гипоталамо-аденогипофизарной системы?

. 1. Патогенное действие факторов внешней и внутренней среды, в норме регулирующих состояние гипоталамо-аденогипофизарной сис­ темы (отрицательные эмоции, боль, психические нарушения и др.).

2. Поражения отделов центральной нервной системы, оказываю­ щих регулирующее действие на гипоталамус, - высших центров коры больших полушарий головного мозга, структур лимбической системы, ретикулярной формации.

3.Поражения гипоталамуса.

4.Поражения аденогипофиза.

33.18. Какие механизмы могут лежать в основе гипер- и ги­

пофункции гипоталамо-аденогипофизарной системы?

I. Нарушения центральной регуляции нейроэндокринных зон ги­ поталамуса. При увеличении активирующих и уменьшении тормоз­ ных влияний развивается гиперфункция гипоталамо-аденогипо­ физарной системы. Уменьшение активирующего действия и увели-

533

чение тормозных влияний, наоборот, вызывают гипофункцию этой системы.

II. Нарушеиuя образоваиuя и выделеиuя рилизиш-гормоиов клетка­ ми гипоталамуса. При этом гиперфункция гипоталамо-аденогипофи­

зарной системы развивается при увеличении секреции либеринов и уменьшении образования статинов, а гипофункция - при уменьшении выделения либеринов и увеличении секреции статинов.

III. Нарушеиuя образоваиuя и секреции гормоиов адеиогипофиза. В

зависимости от направленности этих нарушений могут развиваться эндокринная гиперили гипофункция.

33. 19. Какие гормоны образуются в аденогипофизе? Какими биологическими эффектами они обладают?

1. Соматотропный гормон ( СТГ, соматотропин, гормон роста). Образуется ацидофильными клетками аденогипофиза. Обладает рос­ товой и метаболической активностью.

Р о с т о в а я а к т и в н о с т ь связана с действием СТГ на рецепто­ ры гепатоцитов, клеток почечного эпителия и др., вследствие чего вы­ свобождаются тканевые факторы роста - соматомедииы. Соматомеди­ ны оказывают следующие эффекты:

а) увеличивают поглощение сульфатов клетками соединительной ткани и их включение в хондроитинсульфат. Это вызывает усиленный рост хрящей;

б) увеличивают количество митозов и стимулируют клеточное де­ ление;

в) являются гуморальными факторами, принимающими участие в развитии гипертрофии разных органов.

М е т а б о л и ч е с к а я а к т и в н о с т ь. СТГ оказывает целый ряд относительно быстрых метаболических эффектов, не связанных с об­ разованием соматомединов. К ним относятся:

а) влuяиие иа углеводиый обмеи. СТГ, стимулируя а-клетки ост­ ровков поджелудочной железы, вызывает увеличение продукции глю­ кагона. При длительном действии больших доз СТГ развивается иису­ лииорезистентиость (см. разд. 20). Все это в конечном итоге приводит

кгипергликемии;

б) влuяиие иа жировой обмен. СТГ, активируя липолиз в жировой ткани, увеличивает содержание свободных жирных кислот в крови,

способствует развитию жировой иифильтрации печени, вызывает ги­ перпродукцию кетоиовых тел;

в) влuяиие иа белковый обмеи. СТГ обладает аиаболическим дейст­ вием. Он увеличивает транспорт аминокислот в клетки и активирует

биосиитез белков.

534

2. Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). Обра­

зуется в базофильных клетках аденогипофиза. Оказывает двоякий

биологический эффект: гландотропное и негландотропное действие.

4.Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Продуцируется ба­ зофильными клетками аденогипофиза. Вызывает рост фолликулов в яичниках и образование эстрогенов.

5.Лютеинизирующий гормон (ЛГ). Образуется в тех же клетках,

что и ФСГ. Вместе с ним составляет группу гонадотропных гормонов. Стимулирует образование желтого тела в яичниках и синтез прогести­мулируя образование и высвобождение тиреоидных гормонов.

нов. 6. Пролактин. Является гормоном эозинофильных клеток адено­ гипофиза. Стимулирует рост молочных желез и секрецию молока.

7. Меланоцитстимулирующий гормон ( МСГ). Образуется желе­ зистыми клетками промежуточной (средней) доли гипофиза. Стиму­ лирует образование пигмента (меланина) в пигментных клетках со­ единительной ткани.

33.20. Что такое гипопитуитризм? Какие существуют его формы? Чем он проявляется?

Г и п о п и т у и т р и з м о м называют гипофункцию аденогипофиза. Различают пангипопитуитризм и парциальный гипопитуитризм.

П а н г и п о п и т у и т р и з м - это уменьшение образования всех

гормонов аденогипофиза. В эксперименте моделируется удалением ги­ пофиза (гипофизэктомией). Известны следующие клинические формы

пангипопитуитризма:

1)гипофизарная кахексия Си.мондса;

2)послеродовый некроз гипофиза - синдром Шеегана;

3)хромофобные аденомы гипофиза, т.е. опухоли, растущие из хро­

мофобных клеток. При этом опухоль сдавливает и повреждает желези­ стые клетки аденогипофиза.

535

Клинические проявления пангипопитуитризма связаны с дефици­ том гормонов аденогипофиза и нарушением деятельности перифериче­ ских эндокринных желез (щитовидной железы, коры надпочечников, половых желез). Первые симптомы поражения аденогипофиза появ­ ляются при повреждении 70-75% ткани железы, а для развития пол­ ной картины пангипопитуитризма необходимо разрушение 90-95% аденогипофиза. Синдромы, развивающиеся при тотальном нарушении функциИ аденогипофиза, представлены в таблице:

П а р ц и а л ь н ы й г и п о п и т у и т р и з м - это нарушение обра­ зования не всех, а отдельных гормонов аденогипофиза. Описаны сле­ дующие варианты парциального гипопитуитризма:

1 ) гипофизариый иаиизм (карликовость) - дефицит СТГ;

2)вторичиый гипогоиадизм - дефицит ФСГ и ЛГ;

3)вторичиый гипотиреоз - дефицит ТТГ;

4)вторичиый гипокортицизм - дефицит АКТГ.

33.21. Что такое гиперпитуитризм? Чем он может быть обусловлен?

Ги п е р п и т у и т р и з м - это гиперфункция аденогипофиза. Ос­

новной причиной его развития являются доброкачественные опухо­ ли - аденомы эндокринных клеток.

Различают две группы аденом.

1. Эозинофильные аденомы. Развиваются из ацидофильных кле­ ток аденогипофиза, образующих СТГ. Клинически гиперфункция СТГ проявляется гигаитизмом (если аденома развивается у детей и моло­ дых людей до закрытия эпифизарных хрящей) или акромегалией (у взрослых).

Для гигантизма характерно пропорциональное увеличение всех со­ ставных частей тела. Акромегалия проявляется усиленным ростом ак­ ральных (конечных) участков рук, ног, подбородка, носа, языка, печени.

Кроме того, развиваются признаки повышенной метаболической активности СТГ - гипергликемия, инсулинорезистентность, вплоть до

536