Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Недзьведь_М_,_Черствый_Е_Патологическая

деляют четыре вида атипизма: морфологический; биохимический; антигенный; функциональный.

Морфологический атипизм. Он также носит название ати-

пизм структуры опухоли и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным.

Тканевой атипизм выражается изменением соотношения между паренхимой и стромой опухоли (чаще с преобладанием паренхимы), изменением величины и формы тканевых образований (величина и форма эпителиальных структур, различная толщина и хаотичное расположение соединительнотканых, гладкомышечных структур в мезенхимальных опухолях) (рис. 57 на цв. вкл.).

Клеточный атипизм заключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении ядер, контуры которых становятся изрезанными, возрастает ядерно-цитоплазматическое соотношение в пользу ядра, ядрышки увеличиваются в размерах. Ядра клеток становятся гиперхромными, типичны патологические митозы и гигантские ядра (рис. 58 на цв. вкл.).

На ультраструктурном уровне клеточный атипизм проявляется изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки.

Злокачественным опухолям присущи как тканевой, так и клеточный атипизм, отмечается положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойственен только тканевой атипизм.

Биохимический атипизм. Он проявляется метаболическими изменениями в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает в условиях быстрого роста опухоли. В опухолевых клетках отмечается усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ.

Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов (иммуногистохимических), поэтому этот вид атипизма еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И. Абелев выделяет в опухолях пять типов антигенов: антигены вирусных опухолей, которые идентичны

150

для любых опухолей, вызванных определенным вирусом; антигены опухолей, вызванных канцерогенами; антигены трансплантационного типа – опухоленеспецифические антигены; онкофетальные антигены – эмбриональные антигены (α-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.); гетерогенные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспериментально доказана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животногореципиентаинбредныхлиниймышей, чтоисключаетвозможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов.

В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишьвединичныхнеоплазмах– меланоме, нейробластоме, лимфомеБеркитта, остеогенной саркоме, раке предстательной железы, толстой кишки и лейкозах. Идентификация этих антигенов иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике указанных опухолей.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференцированного рака желудка (скирр) прекращают вырабатывать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.

6.2. Этиология

Все многообразие взглядов на этиологию опухолей может быть сведено к четырем основным теориям: вирусно-генетической; физикохимической; дизонтогенетической; полиэтиологической.

Вирусно-генетическая теория отводит основную роль онкогенным вирусам. Сущность теории (Л.А. Зильберт, 1968) заключается в представлении об интеграции вируса и нормальной клетки (в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превратится в опухолевую). Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). ДНК-содержащие вирусы: папилломавирус человека (HPV), вирус Эпстайна – Барр (EBV), вирус гепатита В (HBV); РНК-содержащие вирусы: Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLVI).

Папилломавирус человека тропен к многослойному плоскому эпителию и вызывает доброкачественные опухоли из него: бородавки на коже, папилломы гортани, кондиломы шейки матки, полового члена и

151

перианальной области. Имеются сообщения о возможности малигнизации этих образований. HPV 16-го и 18-го типов обнаруживается более чем в 90% случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Вирус Эпстайна – Барр относится к герпесвирусам и ассоциирован с развитием у человека лимфомы Беркитта, назофарингеального рака и В-лимфом у лиц с иммунодефицитными состояниями. Канцерогенный эффект связан с активацией протоонкогена c-myc. Вирус гепатита В ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярного рака на фоне хронического вирусного гепатита и цирроза. Механизм канцерогенного действия HBV неизвестен.

Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток – это результат размножения клеток, идущий от одной клетки – родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию (моноклональное происхождение опухоли).

Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией. Установлено, что основными мишенями для генетического воздействия при опухолевой трансформации служат два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены – промоторы (активаторы роста клеток) и канцеросупрессорные гены (антионкогены), тормозящие рост клеток.

Протоонкогены – гены нормальных клеток, обычно они находятся в неактивном состоянии, при активации превращаются в онкогены. Процесс превращения протоонкогена в онкоген может происходить несколькими путями: нарушение регуляции и экспрессии гена; мутация – изменение нуклеотидной последовательности гена; транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы; амплификация – увеличение числа копий гена.

Для опухолевой трансформации имеют значение только те мутации протоонкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем дикий, т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин, продукт онкогена, сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и таким образом может запускать деление клетки независимо от факторов роста.

Мутации в геноме клетки могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими или физическими канцерогенами. Чувствительность к мутациям резко повышается при делении клеток. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани, например в условиях хронического воспаления, намного повышается.

Супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов: регуляторы

152

транскрипции, ответственные за клеточный цикл RBI, р53; гены, ответственные за репарацию ДНК hMIHI, NBSI; гены клеточной адгезии АРС, Е-кадгерин и др.

Физико-химическая теория сводит причину развития опухолей к воздействию различных физических и химических веществ (канцерогенов). Эта теория подтверждается экспериментальными и клиническими данными, а также историческими сведениями. Многочисленные наблюдения дали основание Р. Вирхову еще в 1885 г. создать теорию раздражения для объяснения причин возникновения рака. В настоящее время известна большая группа опухолей, относящаяся к так называемому профессиональному раку. Это рак легкого в результате воздействия пыли, содержащей канцерогенные вещества (кобальтовая и асбестовая пыль, курение табака); рак кожи рук у лиц, работающих на парафиновых производствах; рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения рака щитовидной железы, лейкозов и других опухолей.

Дизонтогенетическая теория создана Ю. Конгеймом. Согласно ей опухоли возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений (тканевых пороков развития) под действием ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение определенных опухолей (опухоли ЦНС у детей и некоторые другие детские опухоли).

Полиэтиологическая теория учитывает значение разных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, бактериальных). Согласно ей именно объединение всех ранее перечисленных факторов может вести к появлению клона опухолевых клеток. Вместе с тем вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не может считаться решенным в настоящее время и требует проведения дальнейших исследований ученых-онкологов всего мира.

6.3. Номенклатура

Название доброкачественной опухоли складывается из корня (название тканей или клеток, из которых состоит опухоль) и суффикса «-ома». Например, доброкачественная опухоль из фиброзной ткани называется фиброма, из жировой ткани – липома, из железистого эпителия – аденома, хряща – хондрома.

Вместе с тем если в названии опухоли есть суффикс «-ома», это не всегда доброкачественная опухоль, например меланома, семинома и лимфома – высокозлокачественные опухоли.

153

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения называют раками или карциномами, злокачественные опухоли мезенхимального происхождения – саркомами. Слова «рак», «карцинома» или «саркома» добавляют к названию ткани или органа, из которого развилась опухоль. Кроме того, в названии опухоли может фигурировать описание особенностей ее гистологического строения. Например, мелкоклеточный рак состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток, в медуллярном (мозговидном) раке преобладает паренхима и почти нет стромы, в скиррозном раке, наоборот, доминирует строма над паренхимой, в слизистом раке много внеклеточной слизи и опухолевые клетки «тонут» в ней.

Злокачественные опухоли рано или поздно дают метастазы. Метастазы могут быть гематогенными, лимфогенными, имплантационными и смешанными. Кроме того, при опухолях ЦНС происходит метастазирование по ликворным путям и периневральным пространствам.

Для одних злокачественных опухолей (саркомы) характерны гематогенные метастазы, для других (рак) – лимфогенные. Об имплантационных (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.

Поскольку в лимфатических капиллярах отсутствует базальная мембрана, лимфогенное метастазирование большинства опухолей происходит раньше, чем гематогенное. Чем более выражена лимфатическая система в органе, тем быстрее развиваются лимфогенные метастазы. Различают ортоградное (по ходу лимфотока) и ретроградное (против тока лимфы) метастазирование.

Процесс метастазирования проходит несколько стадий: дезинтеграция клеток опухоли; прикрепление опухолевых клеток к молекулам экстрацеллюляр-

ного матрикса (ЭЦМ); разрушение ЭЦМ. Опухолевые клетки освобождают себе дорогу

путемсекрецииферментов, разрушающихкомпонентыматрикса, впервую очередь белки базальной мембраны (коллаген IV, фибронектин), протеогликаны и др.;

проникновение в сосудистое русло. Считается, что в основе этого процесса лежат те же механизмы, что и в основе инвазивного роста (прикрепление к ЭЦМ и его разрушение). Бóльшая часть опухолевых клеток во время циркуляции погибает и только 0,1% из них остается способной сформировать отсев;

выходизциркуляции. Опухолевыеклеткиспособныприкрепляться к эндотелию, а затем – к базальной мембране сосуда с последующим разрушением базальной мембраны;

вторичный рост. Рост метастаза происходит по тем же законам, что и первичной опухоли.

154

Всесказанноеостадияхметастазированияисамомпроцессеметаста-

зирования объясняется теорией метастатического каскада (рис. 59), в

соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в близлежащие и отдаленные от первичного опухолевого очага органы.

Рис. 59. Схема метастатического каскада

155

Для метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей проникать в подлежащую ткань и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов):

способностью отделиться от опухолевого пласта и проникать в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или групп клеток;

сохранять жизнеспособность в токе крови (лимфы) при контакте соспецифическимиинеспецифическимифакторамииммуннойзащиты организма;

прикрепляться к эндотелию сосудов в определенных органах; осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом месте в

новом окружении.

6.4. Классификация опухолей

Самая распространенная и традиционная клинико-морфологическая классификация разделяет все опухоли на доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли растут экспансивно, раздвигая и сдавливая окружающие ткани. Они, как правило, ограничены и могут иметь фиброзную капсулу. В полых и трубчатых органах доброкачественные опухоли растут экзофитно (т.е. рост направлен в просвет органа). Для доброкачественных опухолей типичен медленный рост, они не дают метастазов, обладают тканевым атипизмом.

Злокачественные опухоли обладают инвазивным (инфильтрирующим) ростом с прорастанием окружающих тканей и их разрушением. В полых и трубчатых органах они растут эндофитно (в толщу стенки органа). Рост практически всегда быстрый, дают метастазы, обладают как тканевым, так и клеточным атипизмом. Клетки опухолевой паренхимы характеризуются полиморфизмом, высокой митотической активностью, довольно часто в этих опухолях обнаруживаются очаги некроза и кровоизлияний.

Главной отличительной чертой злокачественных опухолей является способность к инвазивному росту, который представляет собой первый шаг к метастазированию. Доброкачественные опухоли, за редким исключением, растут экспансивно и остаются локально ограниченными образованиями, т.е. не метастазируют.

Кроме двух основных видов опухолей (доброкачественные и злокачественные) выделяют группу опухолей с местно-деструирующим ростом, которые обладают инвазивным ростом, но не метастазируют. Эти опухоли в настоящее время обозначают как пограничные (например, базально-клеточный рак кожи (базалиома), десмоид).

156

Основные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей представлены в табл. 10.

Таблица 10. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей

В общемедицинском смысле термины «доброкачественный» и «злокачественный» относятся в первую очередь к биологическому поведению опухоли. Злокачественные опухоли при естественном течении приводят к смерти больного, а доброкачественные – нет. Однако необходимо учитывать, что влияние доброкачественных опухолей во многих случаях определяется локализацией опухоли. Например, при опухолях ЦНС результатом роста в полости черепа являются повышение внутричерепного давления и сдавление жизненно важных структур.

Весьма важными в клиническом и прогностическом отношении являются гистологическая градация злокачественных опухолей по степени дифференцировки паренхимы, а также классификация по стадии инвазии и распространенности, которыми широко пользуются как клинические онкологи, так и врачи-патологоанатомы.

Для обозначения стадии инвазии злокачественных опухолей обычно пользуются классификацией, отражающей стадии прорастания и распространения опухоли и получившей название системы TNM. Буквой T (tumor) обозначают протяженность местной инвазии в зоне

157

основного опухолевого узла; буквой N (nodes) – вовлечение в метастатический процесс региональных лимфатических узлов; буквой M (metastases) – наличие дистантных (отдаленных) гематогенных метастазов.

Индексация символа Т, означающая ту или иную стадию (уровень) внутриорганной инвазии первичного опухолевого узла, имеет отличия, специфичные для разных органов.

ТХ – символ используют в тех ситуациях, когда опухоль не обнаруживается.

Т0 – символ используют, когда нет инвазивного роста опухоли. Тis – используют для обозначения внутриэпителиальной формы

рака (карциномы in situ, рака на месте), возникающей в толще эпителия без прорастания через базальную мембрану.

Т1 – символ обозначает опухолевую инвазию в толщу слизистой оболочки и подслизистого слоя трубчатых и полых органов.

Т2–Т3 – используют для обозначения инвазии через мышечные слои. Т4 – означает прорастание сквозь стенку органа.

По гистогенезу опухоли классифицируют в зависимости от того вида ткани или клетки, из которой она развилась и сохранила признаки гистогенетической дифференцировки.

В зависимости от происхождения (гистогенеза) опухоли делят на следующие типы:

эпителиальные; мезенхимальные (мягких тканей); нервной системы; меланинобразующей ткани; крови; герминоклеточные.

По уровню гистологической дифференцировки выделяют: высокодифференцированные опухоли (степень G1) – обладают

паренхимой, которая по гистологическому строению наиболее близка своему нормальному аналогу. Клеточный атипизм и полиморфизм в этих опухолях выражены, как правило, слабо, склонность к росту, инвазии и метастазированию не достигает максимального уровня;

умереннодифференцированные опухоли (степень G2) – отмеченные ранее признаки выражены сильнее, степень злокачественности выше;

низкодифференцированные опухоли (степень G3) – указанные выше основные гистологические признаки выражены особенно сильно, что реализуется в более значительных злокачественных потенциях и существенно худшем прогнозе.

158

6.5. Строение опухоли

Внешний вид опухоли достаточно разнообразен. Она может иметь форму узла, шляпки гриба или напоминать цветную капусту. Поверхность неоплазмы бывает гладкой, бугристой или сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа или на его поверхности.

Микроскопическое строение опухоли отличается большим разнообразием, однако все опухоли имеют некоторые общие черты строения: они состоят из паренхимы и стромы, соотношение которых может сильно варьировать. Паренхиму неоплазмы образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли или определяют морфологическую специфику каждой конкретной опухоли. Строма опухоли представлена как соединительной тканью органа, в котором она развилась, так и клетками самой опухоли. Причем особенности паренхимы опухоли во многом определяют характер ее стромы.

Опухолевые клетки по мере роста опухоли индуцируют пролиферацию фибробластов и синтез ими компонентов стромы. Клетки паренхимы опухоли не только индуцируют активность фибробластов, но и сами могут вырабатывать межклеточное вещество стромы, или экстрацеллюлярный матрикс, который представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI, VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин), протеогликаны (гепа- рин-сульфат и др.).

Folkman (1971) показал, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы впоследствии было названо фактором Фолькмана.

Взависимости от развитости стромы, опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные. В органоидных опухолях имеются паренхима и развита строма, например различные опухоли из эпителия (аденомы, папилломы). В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма не выражена и представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям может быть экспансивным с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих тканей.

Взависимости от количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентрическим или мультицентрическим характером

159