Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Недзьведь_М_,_Черствый_Е_Патологическая

Данное состояние схоже с лейкозом, но является чисто реактивным, а не опухолевым процессом, поэтому следует помнить о нем при проведении дифференциального диагноза всех заболеваний крови. Для лейкемоидных реакций клеточный атипизм не характерен.

Принципы классификации лейкозов.

По количеству лейкоцитов в периферической крови: лейкемический – более 50–80 109/л лейкоцитов, в том числе

бласты; сублейкемический – менее 50–80 109/л лейкоцитов, в том числе

бласты; лейкопенический – содержание лейкоцитов в периферической

крови ниже нормы, но есть бласты; алейкемический – содержание лейкоцитов в периферической

крови на уровне нормы, бластные клетки отсутствуют.

По гисто(цито)генетическому происхождению опухолевых клеток лейкозы подразделяются в зависимости от происхождения клеточного клона на основные цитологические типы: миелобластного и лимфобластного, монобластного (миеломонобластного), эритробластного, мегакариобластного происхождения.

По степени дифференцировки опухолевых клеток и характеру течения: острый и хронический.

Эксперты ВОЗ предложили новую классификацию опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани. Она является шагом вперед по сравнению с широко распространенной франко-американо- британской (ФАБ) классификацией. Новая классификация ВОЗ наряду с морфологическим методом использует результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа для определения клональности и степени дифференцировки неопластических клеток. В соответствии с этой классификацией на основе комбинации цитоморфологических, иммунофенотипических, генетических и клинических признаков выделяют следующие основные виды гемобластозов: миелоидные, лимфоидные, гистиоцитарные, опухоли из тучных клеток.

В миелоидные гемобластозы вошли четыре основных формы: миелопролиферативные заболевания (МПЗ); миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МД/

МПЗ); миелодиспластические синдромы (МДС);

острые миелоидные лейкозы (ОМЛ).

Экспертами ВОЗ было доказано, что острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и лимфобластные неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются единым заболеванием с различными клиническими проявлениями и

240

различной локализацией в дебюте заболевания. В дальнейшем при прогрессировании опухолевого процесса локализованные формы переходят в генерализованные. Наличие опухолевой трансформации в костном мозге или в лимфатических узлах больше свидетельствует о стадии заболевания, его особенностях течения и прогнозе. В связи с этим все опухоли лимфоцитарного происхождения подразделяются по локализации и распространенности опухолевой пролиферации:

на диссеминированные/лейкемические (собственно лейкозы); первично-локализованные (собственно лимфомы):

–с первичным возникновением во внутренних органах или тканях – первично-экстранодальные (лимфомы внутренних органов);

–первичным возникновением в лимфатических узлах и их преимущественным поражением (лимфомы лимфатических узлов).

Всвою очередь все лимфоидные гемобластозы делятся на две главные лини – В- и Т-клеточные опухоли. Каждая из этих линий может развиваться из незрелых клеток предшественников (острый лимфобластный лейкоз и/или лимфобластная лимфома) и из зрелых (периферических) В- и Т-клеток (хронический лейкоз и/или лимфоцитарная лимфома).

Острые лейкозы

К острым лейкозам относятся следующие цитогенетические формы: недифференцированный, миелобластный, лимфобластный, моноблатный (миеломонобластный), эритромиелобластный, мегакариобластный.

Острые лейкозы развиваются остро, быстро прогрессируют и могут заканчиваться смертью в течение нескольких месяцев. Чаще болеют дети и лица молодого возраста, хотя в последние годы они стали регистрироваться и у стариков. В их основе лежат молодые незрелые клеточные элементы, так называемые бластные клетки. Отмечается быстрая генерализация опухоли с выраженным угнетением остальных ростков кроветворения. В периферической крови имеет место значительное количество бластов. В костном мозге регистрируется более 30% бластов, также отмечается лейкемический провал – наличие зрелых и незрелых клеток при отсутствии промежуточных форм созревания. Характерны геморрагический, воспалительный синдромы с выраженным язвенно-некротическим поражением слизистых, гиперпластический синдром не столь резко заметен.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – злокачественное новообразо-

вание кроветворной системы, возникающее в результате клональной пролиферации клеток из миелобластного ростка и характеризующееся

241

острым течением. ОМЛ возникает в системе гемопоэтических клеток, включающих в себя миелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты. При этом опухолевый пролиферат может состоять из одной и более клеточных линий в пределах миелоидного ростка. В редких случаях в лейкемическую трансформацию вовлекаются как миелоидные, так и лимфоидные предшественники. Различные формы в данной группе отражают степень дифференцировки и ее направленность, что позволяет клиницистам подбирать специфическую терапию и давать более точный прогноз. Несмотря на это, такие формы имеют общие характеристики.

Одним из критериев ОМЛ является обнаружение миелобластов в костном мозге более 30% и в периферической крови. Чем менее дифференцированный вариант, тем больше бластов обнаруживается в костном мозге. Например, ОМЛ с минимальной дифференцировкой или ОМЛ с дозреванием дает более 90% бластов, а особенностью острого эритролейкоза является содержание как эритроцитарного, так и миелобластного ростка.

Удельный вес ОМЛ с минимальной дифференцировкой среди всех ОМЛ составляет 5–10%, а вариант ОМЛ без дозревания –10–20% и нередко встречается у взрослых. Среди детей наиболее часто регистрируется острый моноцитарный лейкоз – 25% от всех ОМЛ у детей, а в возрасте до 2 лет он встречается еще чаще – до 50%.

Всем видам ОМЛ присуще острое начало и быстрое развитие симптомов. Часто отмечаются лихорадка, боли в костях. В дальнейшем присоединяются язвенно-некротические поражения слизистых полости рта, пищевода, кишечника. Обычно увеличивается селезенка, печень, лимфатические узлы. Наряду с этим регистрируется анемия и тромбоцитопения с геморрагическим синдромом. Нередко лейкемические инфильтраты обнаруживаются в почках (рис. 86 на цв. вкл.), глазнице, коже, яичках, паравертебральных мягких тканях.

Цитологически миелобласты имеют правильную округлую или овальную форму, цитоплазма серо-голубого цвета. Отдельные из них содержат азурофильную зернистость. Ядра клеток также округлой формы с нежным хроматином, имеют 1–4 ядрышка.

Для данной группы лейкозов характерны все вышеперечисленные клинические и морфологические признаки, которые в разных вариантах и на различных стадиях могут сочетаться.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – злокачественное новооб-

разование крови, возникающее в результате клональной пролиферации из В- и Т-клеток предшественников лимфобластного ростка и имеющее острое течение.

242

Как и все генерализованные опухолевые поражения системы крови, эта группа имеет общие черты лейкозов. Выраженность клинических и морфологических проявлений может быть различна в зависимости от формы и стадии заболевания.

В целом ОЛЛ характеризуется менее бурным началом и не столь резким прогрессированием процесса. Клинически проявляется интоксикационным, костно-суставным, анемическим, гиперпластическим и геморрагическим синдромами. Больные отмечают немотивированную общую слабость, утомляемость, снижение аппетита, подъемы температуры, бледность кожных покровов, что объясняется интоксикацией и анемией. Артралгии связаны с остеопорозом и опухолевой инфильтрацией в надкостнице. Гиперпластический синдром проявляется рано в виде увеличения всех групп периферических лимфатических узлов (иногда медиастенальных), гепатоспленомегалии, реже развития инфильтратов в почках. У мальчиков может обнаруживаться увеличение яичек (5–30% случаев ОЛЛ) как результат опухолевой инфильтрации. Это самый частый вид острого лейкоза у детей (80–85%).

При ОЛЛ появляются распространенные лейкемические инфильтраты в кроветворной системе и внутренних органах. Морфологически лейкозные клетки имеют правильную округлую форму, ядро занимает большую часть клетки, имеет также округлую форму и содержит одно ядрышко, цитоплазма узкая. Данные клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим индексом.

Нейролейкоз – типичное проявление острого лейкоза, особенно при проведениицитостатическойтерапии. Онразвиваетсяу13,5% больныхс различными цитологическими формами лейкозов. Характеризуется наличием бластной инфильтрации мягкой мозговой оболочки и Вирхов – Робеновских пространств. У 69% больных с нейролейкозом отмечается диффузное поражение головного мозга; у 22% больных в процесс вовлекаются черепные нервы; у 4,5% – имеют место локальные изменения вещества головного и спинного мозга и опухолевая инфильтрация корешков и периферических нервов. Клинически все эти формы манифестируются различной очаговой и (или) общемозговой симптоматикой.

Хронические лейкозы

Хронический лейкоз начинается постепенно и медленно прогрессирует. Больные, как правило, проживают несколько лет даже без специфической терапии. Регистрируется преимущественно в среднем и пожилом возрасте. В основе данных форм лежат относительно зрелые клеточные элементы. Бласты в периферической крови встречаются редко, и в костном мозге их содержание менее 30% при отсутствии

243

«лейкемического провала». Отмечается выраженный гиперпластический синдром, а геморрагический и язвенно-некротический проявляются, как правило, при обострении. Термин «обострение» связан с понятием бластный криз – массивное поступление бластных клеток из костного мозга в периферическое кровеносное русло.

Среди хронических лейкозов выделяют следующие формы: миелоцитарный, лимфоцитарный, моноцитарный.

Хронические лейкозы миелоцитарного происхождения. Хрони-

ческие миелоцитарные лейкозы (ХМЛ) – злокачественные новообра-

зования системы крови, возникающие при клональной пролиферации миелоцитарного ростка и характеризующиеся хроническим течением. Регистрируются в 15–20% случаев всех лейкозов у взрослых и в 5% – у детей. В клетках костного мозга и в периферической крови у 95% больных встречается так называемая филадельфийская хромосома (Phr), возникающая в результате транслокации генетического материала между хромосомами 9 и 22. Характерной особенностью является способность опухолевых клеток к дозреванию вплоть до незрелых и зрелых гранулоцитов.

Заболевание начинается с общих симптомов: слабости, утомляемости, увеличения селезенки, болей в суставах, лейкоцитоза. В дальнейшем нарастают анемия, гепатоспленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы, появляются геморрагии на коже. Процесс медленно прогрессирует и протекает волнообразно в виде обострений и ремиссий.

Морфологическая картина заболевания представлена выраженной миелоцитарной и мегакариоцитарной инфильтрацией костного мозга, что придает ему пиоидную окраску (желтовато-серый цвет). Происходит значительное замещение остальных ростков кроветворения.

Селезенка резко увеличивается в размерах и может доходить до 3 кг и более, иногда происходят ее спонтанные разрывы с массивным кровотечением. Микроскопически отмечается диффузная лейкемическая инфильтрация, нередко с обтурацией сосудов (лейкемические тромбы), что приводит к развитию инфарктов. Однако увеличение органа во многом объясняется наличием множественных очагов экстрамедуллярного гемопоэза в красной пульпе селезенки.

Лимфатические узлы и печень поражаются позднее, в них тоже отмечается выраженная лейкемическая инфильтрация. Лейкемическая инфильтрация печени носит диффузный характер. Разрастания бластных клеток можно обнаружить и в других органах, например в головном мозге и мягких тканях.

При нарастающей анемии появляются вторичные изменения в виде жировой дистрофии печени, миокарда, почек. Иногда развиваются обширные кровоизлияния во внутренние органы, особенно в головной

244

мозг, или инфаркты в различных органах как результат закупорки просвета сосудов опухолевыми клетками. Обострение заболевания проявляется развитием бластного криза. Иногда появляются бластные клетки, представляющие более чем одну линию, например миелобласты и лимфобласты. При бластном кризе большинство больных погибает в течение 6 месяцев.

Хронические миелоцитарные лейкозы у детей имеют некоторые особенности. Частота данной формы составляет 5,3% от всех лейкозов, встречается как в раннем, так и в старшем возрасте, чаще у мальчиков. Выделяют две формы: взрослый тип (у детей старше 8 лет) и ювенильную форму – преимущественно у детей до 4 лет. Последняя сопровождается миеломоноцитарной пролиферацией, ее течение более агрессивно, отмечаются выраженный геморрагический и инфекционный синдромы.

Хронические лейкозы лимфоцитарного происхождения. Эта группа лейкозов развивается в результате клональной пролиферации из зрелых (периферических) В- и Т-лимфоидных клеток и представлена хроническим лимфоцитарным и парапротеинемическими лейкозами.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – заболевание, разви-

вающееся из относительно зрелых лимфоцитов. В 95% случаев имеется В-клеточный вариант, в 5% – Т-клеточный. Регистрируется у больных 40–60 лет и старше. Протекает долго и относительно мягко. В крови отмечается значительный лейкоцитоз за счет зрелых малых лимфоцитов. Несмотря на то что заболевание начинается в костном мозге, панцитопения развивается поздно, но ее наступление является плохим прогностическим признаком. Имеет место генерализованное увеличение лимфатических узлов за счет опухолевой инфильтрации. Лимфатические узлы образуют крупные пакеты, однако капсула их сохранена. Нёбные миндалины и лимфоидные образования кишечника также увеличены. Селезенка увеличивается в результате инфильтрации красной пульпы, аналогичные изменения отмечаются и в печени. Лейкемические инфильтраты в печени в основном располагаются по ходу перипортальной ткани. Плохими прогностическими признаками являются: большое количество пролимфоцитов, выраженная спленомегалия и панцитопения.

В группу парапротеинемических лейкозов входят: миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина.

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого – Калера) – злокаче-

ственное новообразование системы крови с хроническим течением, возникающее из плазматических клеток с маркерами В-клеточного происхождения и характеризующееся продукцией моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов).

245

В зависимости от характера опухолевого роста выделяют следующие формы миеломной болезни: диффузная (диффузная миеломная инфильтрация костного мозга в сочетании с остеопорозом); диффузноузловая (на фоне диффузной инфильтрации появляются опухолевые узлы); множественно-узловатая (множественные узлы при отсутствии диффузной инфильтрации).

По характеру миеломных клеток различают: плазмоцитарную; плазмобластную; полиморфно-клеточную; мелкоклеточную миелому.

Болеют преимущественно пожилые люди, средний возраст которых 60 лет. На первый план выступают деструктивные изменения в скелете

ввиде четко ограниченных очагов остеопороза, что приводит нередко к патологическим переломам. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Преимущественно страдают плоские кости (рис. 87 на цв. вкл.), реже – длинные трубчатые кости. Отмечается поражение позвоночника (66%), ребер (44%), костей черепа (41%), костей таза (28%) и др. Опухолевая ткань растет из полости костного мозга по направлению к надкостнице. Происходит формирование гладкостенных полостей в кости, напоминающих штампованные дефекты, что нередко осложняется патологическими переломами.

Повышенное вымывание кальция из кости сопровождается развитием гиперкальциемии, которая приводит к известковым метастазам в миокард, почки, легкие, слизистую желудка, толстую кишку с последующей их органной недостаточностью. Продукция парапротеина иногда сопровождается развитием АL-амилоидоза. Парапротеинемические белки обнаруживаются в крови и моче (белок Бенс – Джонса). Накопление белка

вканальцах и строме почек заканчивается формированием парапротеинемического нефроза и нефросклероза (миеломная нефропатия).

Таким образом, почки как уязвимый орган-мишень при миеломной болезни, страдают наиболее тяжело. Помимо этого может присоединиться пиелонефрит как результат иммунологической недостаточности. В таких случаях уремия является основной причиной смерти больных. Однако наиболее частая причина смерти – это инфекционные осложнения. Другие органы также поражаются при этом заболевании. Так, экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезенку, печень и лимфатические узлы. Наряду с этим может отмечаться увеличение вязкости крови, что значительно затрудняет кровоток во внутренних органах.

Заболевание отличается разнообразным течением. Одни больные живут много лет, другие погибают в течение 2–3 месяцев. Однако с применением химиотерапии продолжительность жизни многих больных превышает пятилетний рубеж.

246

Известны солитарные плазмоцитарные опухоли (плазмоцитома, или солитарная миелома). Морфологически они сходны с опухолями при множественной миеломе, но появляются в виде экстрамедуллярных (внекостномозговых) поражений, особенно в легких и верхних дыхательных путях.

Макроглобулинемия Вальденстрема – редкое заболевание, которое составляет около 5% всех плазмоцитарных заболеваний. Опухолевые инфильтраты поражают костный мозг, лимфатические узлы, селезенку и печень. Отличительным признаком болезни является продукция большого количества IgM.

Болезнь тяжелых цепей Франклина – редкое заболевание, при ко-

тором опухолевые клетки продуцируют необычный парапротеин, соответствующий Fс-фрагменту тяжелой цепи IgG. Инфильтрация опухолевыми клетками печени, селезенки, лимфатических узлов приводит к увеличению их размеров. Болезнь обычно встречается в странах Средиземноморья, иногда – в других странах.

Хронические лейкозы моноцитарного происхождения. Хрониче-

ский моноцитарный лейкоз отличается медленным прогрессированием в течение многих месяцев и даже лет. Это опухолевый процесс со значительным увеличением содержания моноцитарных клеток при нормальном или невысоком лейкоцитозе. Чаще всего болеют люди пожилого возраста, как правило, старше 50 лет, крайне редко – дети первых лет жизни. Костномозговое кроветворение длительное время не нарушается. В формуле крови также изменений нет, однако у большинства больных отмечается значительное ускорение СОЭ, что часто является единственным симптомом.

В разгар болезни при исследовании костного мозга обнаруживаются моноцитарная гиперплазия, подавление эритро- и мегакариоцитопоэза. Может наблюдаться увеличение количества плазматических клеток и иммуноглобулинов. Встречается гиперплазия селезенки, гепатомегалия, менее характерно увеличение периферических лимфатических узлов. В терминальной стадии заболевания иногда обнаруживают молодые формы – промоноциты и монобласты. В результате выраженной тромбоцитопении часто развивается геморрагический синдром. Редко отмечаются лихорадка, склонность к инфекциям, в моче регистрируется сильно повышенный уровень лизоцима. Средняя продолжительность жизни больных хроническим моноцитарным лейкозом составляет 5–10 лет и более. Наряду с хроническим моноцитарным лейкозом встречается вариант миеломоноцитарного лейкоза, характерной особенностью которого является сочетание моноци-

247

тоза и повышенного содержания миелоцитов в крови и костном мозге

(30% и более).

Осложнения и причины смерти при лейкозах:

инфекционный и язвенно-некротический синдромы (пневмонии, сепсис, гастроэнтероколиты, обширные флегмоны, пиелонефриты);

геморрагический синдром (кровоизлияния в головной мозг, легкие, надпочечники, почки и другие внутренние органы);

интоксикационный синдром (тяжелые дистрофические и некротические поражения внутренних органов в результате массивной гибели опухолевых клеток и продуктов их жизнедеятельности);

нарушение функции внутренних органов как результат опухолевой инфильтрации (острая почечная, печеночная, сердечная, легочная недостаточность), а также сдавление и смещение внутренних органов увеличенными лимфатическими узлами.

Известны также осложнения терапии лейкозов: поражение печени под действием химиотерапевтических препаратов (жировая и острая токсическая дистрофия печени, цирроз); миокардиодистрофия (мелкофокусные некрозы сарколеммы кардиомиоцитов вплоть до обширных некрозов миокарда с развитием острой и/или хронической сердечной недостаточности); острый панкреонекроз (жировые некрозы поджелудочной железы и окружающей клетчатки); осложнения стероидной и цитостатической терапии.

Вторичные лейкозы – лейкозы, индуцированные цитостатическими препаратами, радиацией и химическими мутагенами. Они могут возникать у больных с другими формами гемобластозов, эпителиальными опухолями, неопухолевыми заболеваниями. Протекают в виде миелобластных, миеломонобластных и эритробластных форм острых лейкозов.

8.2.2. Лимфомы

Лимфомы – это злокачественные новообразования лимфоидной ткани, возникающие в центральных и периферических органах иммуногенеза, лимфатических узлах и экстранодально. Термин был предложен в 1871 г. Т. Бильротом.

Все лимфомы условно делят на неходжкинские (НХЛ) и ходжкинские (ХЛ), или лимофгранулематоз. Это деление условно, однако оно удобно при рассмотрении опухолевого поражения организма. Ранее все опухолевые болезни крови подразделялись на лейкозы (генерализованные формы) и лимфомы (локальные формы), которые рассматривали как самостоятельные нозологические единицы, не связанные с лейкозами.

248

Неходжкинские лимфомы

Неходжкинские лимфомы в настоящее время рассматривают как единый опухолевый процесс из лимфоцитарного ростка, который начинается с локальных форм (нодальных и/или экстранодальных), а в дальнейшем может принимать распространенный характер. Цитологически НХЛ принято подразделять по размеру опухолевых клеток и строению ядра: мелкоклеточные и крупноклеточные, с расщепленными и нерасщепленными ядрами. По степени дифференцировки – высокодифференцированные и низкодифференцированные. По степени злокачественности и течению заболевания – вялотекущие, агрессивные и высокоагрессивные. По распространенности в лимфатических узлах – фолликулярные, диффузные, смешанные.

Грибовидный микоз (болезнь Сезари) – ключевым признаком явля-

ется опухолевое поражение кожи, возникающее из Т-клеток. Множественные опухолевые узлы в коже представлены пролиферирующими крупными клетками. Узлы мягкие, выступают над поверхностью кожи в виде гриба, имеют синюшную окраску и легко изъязвляются. При прогрессировании заболевания отмечается опухолевая инфильтрация в лимфатических узлах, реже – в селезенке и печени, а у некоторых больных – даже в костном мозге.

Опухоль Беркитта (африканская лимфома) – эндемическое забо-

левание, встречающееся в африканских странах, реже – спорадически повсеместно. Этиологически заболевание связано с вирусом Эпстайна – Барр, который выделяется из опухолевых В-клеточных лимфоцитов. Болеют обычно дети 4–8 лет. Опухоль локализуется в верхней или нижней челюсти, яичниках, яичках, мягких тканях и костях, забрюшинном пространстве. Реже она начинается с лимфатических узлов любой локализации. Как правило, отмечается генерализация процесса с вовлечением внутренних органов, лимфатических узлов, а в последующем – ЦНС и костного мозга. Мофологически опухоль характеризуется мелкими клетками лимфобластного происхождения и наличием крупных макрофагов со светлой цитоплазмой, что создает своеобразную картину «звездного неба». В опухолевой ткани определяется значительное количество фигур митоза и апоптоза.

Лимфогранулематоз

Лимфогранулематоз (ЛГМ) – особая форма злокачественной лимфомы, возникающая в центральных и периферических иммунных органах и способная к системному распространению с поражением других экстранодальных органов и тканей.

249