Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Недзьведь_М_,_Черствый_Е_Патологическая

Таблица 7. Классификация реакций гиперчувствительности

Типы гиперчувствительности I, II, III и V опосредованы гуморальным иммунным ответом, т.е. центральную роль в развитии этих реакций играют антитела; в основе IV типа лежит клеточный иммунный ответ, и он, соответственно, опосредован Т-лимфоцитами, NK-клетками

имакрофагами.

Вразвитии одного заболевания может участвовать несколько типов гиперчувствительности.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) проявляется у сенсибилизированного лица через 5–30 мин после контакта с АГ. В основе ее лежит альтеративно-экссудативное воспаление с выраженным отеком ткани. Классические примеры: отек Квинке, анафилактический шок.

Гиперчувствительность немедленного типа – синоним гиперчувствительности I типа. В основе развития ГНТ лежит взаимодействие комплекса IgE + АГ с тучными клетками и базофилами, в результате чего происходит дегрануляция этих клеток и выброс вазоактивных продуктов и медиаторов воспаления. Проявление этого типа гиперчувствительности обычно зависит от места контакта с АГ. Ингаляционные аллергены (пыльца растений, шерсть животных, пыль) вызывает реакции в дыхательных путях с отеком слизистых оболочек (отек Квинке, сенная лихорадка), гиперсекрецией слизи и бронхоспазмом (бронхиальная астма). Реакция на пищевые аллергены (молоко, рыба, фрукты) прояв-

120

ляется гастроинтестинальными расстройствами (боль в животе, рвота, диарея). Диарея и рвота имеют защитный характер, поскольку они направлены на удаление аллергена из организма.

Патогенез гиперчувствительности I типа выглядит следующим образом: сенсибилизация организма происходит при первичном контакте с аллергеном и приводит к синтезу плазматическими клетками IgЕ, который стимулируется интерлейкином-4 (вырабатывается Т-хелперами 2-го типа). При повторном контакте тучных клеток и базофилов, сенсибилизированных цитофильными IgЕ-антителами в комплексе со специфическим антигеном, происходит выброс медиаторов, обусловливающих клинические проявления. Тучные клетки локализуются преимущественно вокруг кровеносных сосудов, нервов, субэпителиальных областях, где чаще всего развивается реакция гиперчувствительности I типа. Базофилы похожи на тучные клетки из-за наличия у них рецепторов для Fc-фрагмента IgЕ, а также гранул в цитоплазме. В противоположность тучным клеткам в норме базофилы в тканях не встречаются, а обнаруживаются в небольших количествах лишь в кровотоке. Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgЕ тучные клетки и базофилы также активируют компоненты комплемента С3a и С5а (анафилотоксины).

Гиперчувствительность II типа опосредована цитотоксическими антителами к поверхностным антигенам клеток и антигенам соединительной ткани (антитела могут быть направлены против внеклеточных структур соединительной ткани – гломерулярная базальная мембрана).

Антитела, лежащие в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель клеток-мишеней.

Различают несколько механизмов антителозависимой цитотоксичности: цитотоксичность, опосредованная комплементом; антителозависимая цитотоксичность.

Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента может приводить к лизису клетки двумя путями:

прямой лизис клетки, когда молекулы комплемента формируют комплекс С5-9 (МАК – мембраноатакующий комплекс, который образует поры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к лизису клетки);

опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция комплемента С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например нейтрофилов. С3b формирует мост между клеткоймишенью и фагоцитом и усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее внутриклеточное разрушение.

Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций при переливании иногруппной крови, гемолитической бо-

121

лезни плода и новорожденного, иммунных тромбоцитопениях, агранулоцитозе и гемолитической анемии.

Антителозависимое повреждение соединительной ткани. Цирку-

лирующие антитела фиксируются на антигенах соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление, например синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид. При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к антигенам базальной мембраны клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни больного.

Реакции гиперчувствительности III типа связаны с иммунными комплексами, которые инициируют острую воспалительную реакцию в тканях. Скорость развития реакции – часы, дни; реакция опосредована антителами IgG, IgМ, IgА в составе иммунных комплексов (ИК). Химические медиаторы повреждения – комплемент и его фракции. Механизм повреждения – накопление нейтрофилов, макрофагов, высвобождение лизосомальных ферментов.

Иммунные комплексы образуются при воздействии экзогенных (бактерии, вирусы) или эндогенных антигенов (например, ДНК). Они формируются в циркулирующей крови с последующей депозицией в тканях, преимущественно субэндотелиально, а также образуются экстраваскулярно с фиксацией антигена на какой-либо ткани или органе. В первом случае развивается системное поражение тканей (системная иммунокомплексная болезнь), во втором – местное повреждение ткани в зоне образования комплемента (феномен Артюса).

Центральное звено в патогенезе повреждения ткани – фиксация комплемента ИК, что приводит к его активизации, при этом высвобождаются фракции комплемента С3а и С5а, которые являются анафилатоксинами, способными повышать проницаемость сосудистой стенки. Кроме того, вышеназванные компоненты комплемента являются мощным фактором хемотаксиса для нейтрофилов и стимуляции фагоцитоза. Нейтрофилы в процессе фагоцитоза выделяют лизосомальные ферменты, повреждающие базальные мембраны, коллаген, эластин, хрящи. Из-за лизосомальных ферментов воспалительный процесс приобретает персистирующийхарактер. Крометого, ИКвызываютагрегациютромбоцитов с образованием микротромбов и ишемическим повреждением тканей.

Морфологически повреждение сосудов иммунными комплексами выражается в остром некротическом васкулите (это фибриноидый некроз сосудистой стенки – рис. 49 на цв. вкл.), образовании микротромбов с ишемическими некрозами в тканях.

В тканях и стенке сосудов ИК выявляются с помощью электронной микроскопии и иммунофлюоресценции. Следует отметить, что при

122

ряде заболеваний, которые по морфологическим и клиническим проявлениям можно отнести к иммунокомплексным болезням, не установлена природа антигенов, вызывающих эти болезни. К этой группе заболеваний относятся ревматоидный артрит, узелковый периартериит, мембранозный гломерулонефрит и некоторые васкулиты.

В основе местной иммунокомплексной болезни (феномен Артюса) лежит локальный некроз тканей, вызванный острым иммунокомплексным васкулитом. Этот феномен можно воспроизвести в эксперименте при подкожном введении АГ предварительно иммунизированному животному, т.е. сенсибилизированному (животное, у которого уже имеются антитела (АТ) к данному АГ). Повторное введение АГ приводит к образованию большого количества АТ, которые быстро образуют ИК с АГ, особенно в стенке сосудов (некротический васкулит с некрозом окружающей ткани и воспалительной инфильтрацией нейтрофилами).

Феномен Артюса может развиться не только в коже, но и в других тканях. Имеются предположения, что реакция Артюса лежит в основе некоторых заболеваний легких, связанных, в частности, с гиперчувствительностью человека к плесени, произрастающей на сене (сенная лихорадка).

Гиперчувствительность IV типа в отличие от всех остальных обусловлена проявлением клеточного иммунного ответа, который изначально направлен против АГ, связанных с клеткой. Основным звеном патогенеза этого типа гиперчувствительности являются цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы 1-го типа и макрофаги.

Выделяют несколько вариантов гиперчувствительности IV типа: туберкулиновую, контактную, гранулематозную, цитотоксичность, опосредованную Т-клетками.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Она открыта Р. Кохом у больных туберкулезом, позже – была обнаружена у лиц, сенсибилизированных антигенами Mycobact. Leprae, Leishmania, грибов, простейших, а также немикробными агентами. Повторное введение антигена приводит к генерализованной реакции: лихорадке, рвоте; местным изменениям кожи (уплотнение, отек), которые достигают пика через 48 ч. Эта реакция широко применяется в медицине с диагностической целью – реакция Манту, она выявляется у лиц, сенсибилизированных к туберкулезной бацилле в связи с перенесенной туберкулезной инфекцией (при внутрикожном введении туберкулина).

Контактная гиперчувствительность. Возникает вследствие сен-

сибилизации кожи большими дозами химических веществ и металлов (резина, никель, хром) и проявляется покраснением, появлением пузырей и зуда. Контактная гиперчувствительность может быть причиной возникновения профессиональных заболеваний. Развивается в пределах 72 ч после повторного контакта с АГ.

123

Гранулематозная гиперчувствительность. Причиной ее развития является внутриклеточная персистенция АГ обычно микробного происхождения, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к их слиянию и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции составляет несколько недель. Примеры заболеваний: гранулематозные болезни инфекционной и неинфекционной этиологии (туберкулез, сифилис, лепра, саркоидоз, болезни Крона и Хортона, гранулематоз Вегенера, бериллиоз).

Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками. В основе развития этой реакции лежит способность цитотоксических Т-лимфоцитов индуцировать апоптоз в клетках. Именно такой процесс играет основную роль в патогенезе ряда хронических воспалительных, преимущественно аутоиммунных, заболеваний, таких как тиреоидит Хасимото, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз печени, реакция отторжения трансплантата. Гистологически определяется выраженная лимфоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся, как правило, атрофическими изменениями в органе.

Отторжение трансплантата. Представляет собой комплексный иммунологический феномен, включающий как клеточные, так и гуморальные типы реакций гиперчувствительности, представляющий собой ответ организма реципиента на молекулы гистосовместимости тканей донорского органа.

В зависимости от вовлеченных механизмов, морфологических изменений, а также темпов развития отторжения выделяют гиперострое, острое и хроническое отторжение.

Гиперострое отторжение возникает в течение нескольких минут – часов после трансплантации у сенсибилизированного донора и обычно распознается еще хирургом сразу после наложения последнего сосудистого анастомоза. Трансплантат становится цианотичным, пятнистым и дряблым. Гистологически эта форма отторжения характеризуется распространенным острым артериитом и артериолитом, тромбозом и инфарктами. Практически во всех артериях и артериолах развивается фибриноидный некроз, сопровождающийся сужением просвета вплоть до полной его облитерации. В основе развития этой формы отторжения лежит взаимодействие циркулирующих в организме донора анти-НLА антител с эндотелием трансплантата, последующей активацией комплемента и, как следствие, формированием вышеописанных изменений. В современных условиях при проведении предварительного скрининга потенциальных реципиентов на наличие анти-НLА антител гиперострое отторжение встречается менее чем в 0,4% трансплантаций.

124

Острое отторжение обычно наблюдается в течение первых дней или недель после трансплантации у неиммуносупрессированных реципиентов, а также может возникнуть в течение месяцев или лет даже в условиях адекватной иммуносупрессии. Клинически развивается недостаточность трансплантированного органа. В основе развития острого отторжения лежит комбинация клеточных и гуморальных иммунных реакций. Может отмечаться преобладание клеточного или гуморального ответа. В случае преобладания гуморальных механизмов (гиперчувствительность III типа, гуморальное отторжение) в трансплантате определяется выраженный васкулит, при преобладании клеточного компонента (гиперчувствительность IV типа) – выраженная мононуклеарная интерстициальная инфильтрация, ассоциированная с отеком и повреждением паренхимы.

Хроническое отторжение манифестирует в поздний посттрансплантационный период – через 4–6 месяцев. Гистологически эта форма отторжения проявляется преобладанием сосудистых изменений, интерстициальным фиброзом и атрофией паренхимы. Воспалительная инфильтрация паренхимы или слабо выражена или вообще отсутствует.

Иногда, при гиперчувствительности V типа АТ, направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при болезни Грейвса АТ против рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ) стимулируют эпителиальные клетки щитовидной железы, что приводит к гипертиреозу. Другим примером является образование АТ к ацетилхолиновым рецепторам в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, что нарушает нервно-мышечную передачу и вызывает таким образом мышечную слабость (myasthenia gravis).

4.3. Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитные состояния (ИС) – это группа заболеваний

(синдромов), в основе которых лежит врожденный или приобретенный дефект иммунной системы, в результате чего организм теряет способность осуществлять реакцию клеточного и/или гуморального иммунитета.

Все ИС разделяются на два основных вида: первичные ИС, в основе которых лежит генетически обусловленный дефект в развитии того или иного звена иммунной системы, и вторичные ИС, развивающиеся под влиянием различных экзогенных патогенных факторов, повреждающих иммунную систему.

125

4.3.1. Первичные иммунодефицитные состояния

Существует достаточно большое количество первичных иммунодефицитных состояний.

Синдром Брутона (агаммаглобулинемия) – наиболее часто встре-

чающаяся форма первичного иммунодефицита. Характеризуется нарушением гуморального иммунитета в связи с резким снижением или отсутствием синтеза иммуноглобулинов. В основе иммунного дефекта лежит нарушение дифференцировки предшественников В-клеток (прe- В-клеток) в зрелые В-клетки. Генетический дефект при данном заболевании связан с мутацией в гене, который кодирует синтез цитоплазматической тирозиновой киназы, названой брутоновской, необходимой именно для дифференцировки пре-В-клеток в В-клетки.

Заболевание встречается только у мальчиков и начинает проявляться вспышкамиинфекцийввозрастестарше6 месяцев, когдаматеринскиеАТ исчезают. Клинически отмечаются рецидивирующие бактериальные ин-

фекции (Staphylococcus, Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae),

чаще всего в виде отитов и пневмоний. Иммунитет к грибковым и вирусным инфекциям в основном сохранен, исключение составляют энтеровирусы, ЕСНО-вирусы, которые вызывают летальный энцефалит. При введении живой вакцины от полиомиелита может возникнуть заболевание (вакцинальный полиомиелит).

В сыворотке крови у больных отмечается низкое содержание IgG, снижение уровня или отсутствие других иммуноглобулинов. В-лим- фоциты в крови не обнаруживаются. При микроскопическом изучении лимфатических узлов, миндалин, селезенки В-зоны не выявляются. Пациентам с синдромом Брутона противопоказаны любые вакцины на основе вирусов.

Избирательный дефицит IgА – самый частый (1:400) и легкий им-

мунодефицит, в большинстве случаев протекает либо бессимптомно, либо с желудочно-кишечными и респираторными инфекциями. У больных отмечается отсутствие или значительное снижение сывороточного

исекреторного IgА на фоне нормального содержания иммуноглобулинов всех других классов и интактного клеточного иммунитета. У больных с селективным дефицитом повышен риск развития аллергий (особенно пищевой) и некоторых аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, целиакия).

Кроме избирательного дефицита IgА существуют избирательные дефициты других подклассов иммуноглобулинов.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетерогенную группу заболеваний, объединенную гипогаммаглобулинемией

ирецидивирующими бактериальными инфекциями. Вариабельный им-

126

мунодефицит может быть как врожденным, так и приобретенным, семейным и спорадическим. Отличительной чертой этого иммунодефицита является выраженное снижение содержания в сыворотке крови IgG, часто сопровождающееся снижением иммуноглобулинов А и М. В отличие от гипогаммаглобулинемии Брутона не изменяется содержание В-лимфоцитов в крови и периферических тканях. Механизм снижения уровня иммуноглобулинов в крови остается неясным.

Основными клиническими проявлениями общего вариабельного иммунодефицита являются рецидивирующие бактериальные респираторные инфекции. У больных с этим иммунодефицитом может развиваться тяжелый синдром мальабсорбции. Причиной его возникновения в некоторых случаях являются Giardia lamblia, возможно также развитие мальабсорбции неизвестной этиологии, у 25% больных с этим иммунодефицитом развиваются аутоиммунные заболевания (аутоиммунные гемолитическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). Возможно также развитие лимфопролиферативных заболеваний (лимфомы, лимфаденопатии, кишечная лимфоидная гиперплазия, спленомегалия).

Иммунодефицит с увеличением уровня IgМ в крови, сцепленный с Х-хромосомой, характеризуется повышенным содержанием в крови IgМ и снижением иммуноглобулинов других классов. Причина развития этого иммунодефицита заключается в невозможности Т-лимфоцитов индуцировать переключение синтеза В-клетками иммуноглобулинов с класса М на другие классы. У 70% больных выявлена мутация гена СD40L, который расположен в Х-хромосоме. Этот ген экспрессируется Т-лим- фоцитами и переключат синтез В-клетками разных классов иммуноглобулинов. У остальных больных причинных мутаций не обнаружено.

Клинически у больных с этим иммунодефицитом отмечаются рецидивирующие бактериальные пневмонии, повышенная чувствительность к пневмоцистам.

Дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность) кли-

нически проявляется повышением чувствительности к вирусным и грибковым инфекциям. Наиболее известным синдромом Т-клеточной недостаточности является синдром Ди Джорджи. Он характеризуется сочетанием аплазии или гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками сердца и лицевой части черепа. В основе развития этого заболевания лежит делеция в коротком плече 22-й хромосомы. Врожденные пороки развития тимуса и паращитовидных желез обусловлены нарушением нормальной миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. Пороки тимуса приводят к нарушению созревания Т-клеток на стадии пре-Т-лимфоцитов. Уровни иммуноглобулинов

127

в крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за недоразвития паращитовидных желез уже на 3-и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. Лечение заключается в хирургической коррекции пороков сердца и лица. У детей, достигших пятилетнего возраста, обычно наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.

Комбинированный иммунодефицит впервые был описан в Швейцариив1950 г. ипоэтомуполучилназваниешвейцарскаяагаммаглобулинемия. ДлякомбинированныхИСхарактерноналичиедефицитакакВ-, так и Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Проявления заболевания начинаются рано (до трех месяцев): кандидоз, пневмоцистная пневмония, энтеровирусная или паразитарная диарея, которые без соответствующего лечения прогрессируют и приводят к летальному исходу до двухлетнего возраста. В крови отмечаетсялимфопения, дефицитВ- иТ-клетокииммуноглобулинов.

На вскрытии умерших с этим синдромом отмечается недоразвитие лимфоидной ткани, лимфатических узлов и тимуса.

С учетом тяжести нарушений иммунитета при этих ИС их часто называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД).

Тяжелыйкомбинированныйиммунодефицит, сцепленныйсХ-хро-

мосомой, составляет более половины всех тяжелых комбинированных иммунодефицитов. В основе его лежит мутация в гене, кодирующем домен, который является составной частью рецепторов нескольких цитокинов (интерлейкинов-2, 4, 7, 9, 11 и 15). Эта мутация приводит к нарушению развития Т- и в меньшей степени В-лимфоцитов.

К ТКИД относится и дефицит аденозиндеаминазы, который ведет к накоплению дезоксиаденозина, оказывающего токсический эффект на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофаги.

Ретикулярный дисгенез – самый тяжелый ТКИД. В результате врожденного дефекта в плюрипотентной костномозговой стволовой клетке нарушается развитие как лимфоцитов, так и нейтрофилов, а также макрофагов. Без пересадки костного мозга новорожденные умирают в течение нескольких недель после рождения.

4.3.2.Вторичные иммунодефицитные состояния

Впатологии человека вторичные иммунодефицитные состояния встречаются намного чаще, чем первичные, и могут вызываться самыми разнообразными факторами. Среди них различают злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, использование ряда лекарственных средств (глюкокортикостероиды, пенициламин, другие химиотерапевтические препараты), тяжелые вирусные, бактериальные и грибковые за-

128

болевания, недостаточность питания, лучевую терапию и использование иммунодепрессантов. Кроме того, вторичные иммунодефицитные состояния развиваются при повышенной потере белка (нефротический синдром, болезни Крона и Уиппла), травмах и ожогах, недоношенности, в старости, при пересадке костного мозга.

Самый большой интерес, несомненно, представляет вторичный иммунодефицит, вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (синдром приобретенного иммунодефицита – СПИД). СПИД – заболевание, характеризующееся глубоким угнетением иммунной системы. Вирус вызывает цитолитический эффект на Т-хелперы и в конечном итоге приводит к глубокой иммуносупрессии, на фоне которой у больных развиваются оппортунистические инфекции. Они вызываются простейшими, грибами, вирусами (цитомегалии, герпеса), которые часто персистируют в организме человека с нормальной иммунной системой.

Основным морфологическим признаком для всей большой группы вторичных иммунодефицитов является делимфатизация, т.е. уменьшение числа лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке, однако выраженность делимфатизации варьирует от незначительной до выраженной. Как правило, выраженность делимфотизации зависит от этиологического фактора. Например, у больных с 4-й и 5-й стадиями болезни отмечается полное истощение лимфатических узлов, которые макроскопически перестают определяться.

У детей преимущественно в возрасте до одного года при воздействии неблагоприятных факторов (инфекционные заболевания, лейкозы и другие злокачественные опухоли) развивается акцидентальная трансформация тимуса зрелого типа (АТЗТ).

Подробная клиническая и морфологическая характеристика ВИЧ-ин- фекции будет изложена в соответствующем разделе частного курса патологической анатомии.

4.4. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания (АЗ) – это группа заболеваний, в осно-

ве которых лежит развитие реакций, направленных против собственных АГ организма. Главную роль в развитии АЗ играет нарушение толерантности (безразличие иммунной системы) к собственным АГ организма.

ПатогенезАЗкрайнесложен, выделяютнесколькоглавныхмеханизмов: нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если АГ-презенту- ющиеклеткивтканяхэкспрессируютвместесаутоантигенамиикостимуляторнымимолекулами, тоаутореактивныеТ-клеткинепереходятвсосто-

яниеанергии, аактивируются;

129