Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Недзьведь_М_,_Черствый_Е_Патологическая

скими ядами, инфекционные заболевания, переливание несовместимой по группе и резус-фактору крови и т.д.); при повышении всасывания железа из пищи. Гемосидерин в таких случаях откладывается во многих органах и тканях (печень, селезенка, костный мозг, лимфатические узлы, почки).

Гемохроматоз – избыточное накопление гемосидерина, обусловленное нарушением всасывания пищевого железа в тонком кишечнике. Различают первичный (идиопатический) гемохроматоз и вторичный сидероз (гемосидероз). Причины избыточного всасывания железа в тонком кишечнике до последнего времени оставались не выясненными. Только в 1996 г. был идентифицирован ген гемохроматоза. В основе модели перепрограммирования эпителия крипт тонкой кишки лежат данные о том, что в норме недифференцированные клетки крипт экспрессируют большое количество НFF. Дикий тип НFF регулирует абсорбционную активность клеток крипт и зрелых эритроцитов в отношении железа в зависимости от концентрации его в плазме крови. Мутантный тип НFF не позволяет энтероцитам изменять свою абсорбционную активность в отношении железа и приводит таким образом к постоянно повышенному всасыванию железа.

Первичный гемохроматоз – самостоятельное заболевание из группы тезаурисмозов. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Первичный гемохроматоз характеризуется повышенным всасыванием пищевого железа, количество его в организме возрастает в десятки раз (обмен железа в эритроцитах не нарушен). Развивается гемосидероз печени, поджелудочной железы, слюнных и потовых желез, сетчатки глаза, кожи, миокарда, слизистой оболочки кишечника и синовиальных оболочек. Одновременно в органах накапливается ферритин, в коже и сетчатке глаза – меланин.

Классическая триада симптомов первичного гемохроматоза – бронзовая окраска кожи, сахарный диабет (бронзовый диабет) и пигментный цирроз печени. Нарушение обмена меланина связывают с поражением эндокринных желез, участвующих в регуляции синтеза меланина.

Вторичный гемохроматоз развивается при недостаточности ферментных систем, обеспечивающих обмен тканевого железа, что и приводит к распространенному гемосидерозу. Причиной этой недостаточности могут быть: избыточное поступление железа с пищей (например, прием железосодержащих препаратов); резекция желудка; хронический алкоголизм; повторные переливания крови; гемоглобинопатии (наследственные заболевания, в основе которых лежит нарушение синтеза гема или глобина).

При вторичном гемохроматозе содержание железа повышено не только в тканях, но и в сыворотке крови. Накопление гемосидерина и

50

ферритина в печени, поджелудочной железе и сердце приводит к циррозу печени, сахарному диабету и кардиомиопатии.

Исход гемохроматоза фатальный – больные погибают от сердечной

ипеченочной недостаточности.

Внекоторых случаях в тканях могут появляться гемоглобиногенные пигменты из группы гематинов. К ним относят малярийный пигмент, солянокислый гематин и формалиновый пигмент.

Малярийный пигмент образуется у больных малярией под действием малярийного плазмодия. Пигмент серо-черного цвета, окрашивает кожу, слизистые оболочки, селезенку, лимфатические узлы, головной мозг в серо-аспидный цвет.

Солянокислый гематин (гемин) образуется в желудке при взаимодействии гемоглобина и соляной кислоты. Пигмент окрашивает края и дно острых язв и эрозий желудка в черный цвет (рис. 16 на цв. вкл.). При желудочном кровотечении солянокислый гематин придает черный цвет рвотным и каловым массам (дегтеобразный стул).

Формалиновый пигмент образуется в тканях, взятых для гистологического исследования, при фиксации их в кислом формалине и имеет вид бурых зерен или кристаллов.

Билирубин является конечным продуктом гемолиза и образуется при отщеплении гема от гемоглобина, затем от гема отщепляется железо и разворачивается тетрапиррольное кольцо. Этот процесс начинается в клетках ретикуломакрофагальной системы костного мозга, селезенки, лимфатических узлов и печени. Затем образовавшийся билирубин соединяется с альбумином и с током крови поступает в печень.

Впечени синтез пигмента завершается – гепатоциты, обладая специфическими рецепторами, захватывают билирубин и с помощью глюкуронилтрансферазной системы осуществляют его конъюгацию с глюкуроновой кислотой, затем конъюгаты билирубина поступают в желчные капилляры. Таким образом билирубин становится основным пигментом желчи.

Билирубин представляет собой красно-желтые кристаллы, он не содержит железа. Для его выявления используют реакции, основанные на способности билирубина легко окисляться с образованием различно окрашенных продуктов. Такова, например, реакция Гмелина, при которой под воздействием концентрированной азотной кислоты билирубин дает сначала зеленое, а затем синее или пурпурное окрашивание.

Нарушение обмена билирубина связано с расстройством его образования и выделения. Оно ведет к повышенному содержанию его в плазме крови и желтому окрашиванию кожи, склер, слизистых и серозных оболочек внутренних органов (желтуха). Механизм развития желтухи может быть различным, что позволяет выделить три ее вида: надпече-

51

ночную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) и подпеченочную (механическую). В норме в крови содержание билирубина составляет 8–20 мкмоль/л.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха развивается вследствие усиленного внутрисосудистого гемолиза эритроцитов с образованием большого количества билирубина. Такая желтуха возникает при интоксикациях (гемолитические яды) и инфекциях (сепсис, малярия, возвратный тиф), переливании несовместимой крови и резус-конфликте, некоторых заболеваниях крови (анемии и гемобластозы). Помимо этого существует группа наследственных анемий, которые проявляются различными дефектами эритроцитов и сопровождаются гемолитической анемией. К ним относят наследственные ферментопатии (микросфероцитоз, овалоцитоз), гемоглобинопатии, или гемоглобинозы (талассемия, или гемоглобиноз F, серповидно-клеточная анемия, или гемоглобиноз S, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и др.).

Печень в этих условиях образует большее, чем в норме, количество пигмента, однако страдает одно из звеньев обмена билирубина – захват его гепатоцитами. Вследствие недостаточности захвата билирубина гепатоцитами уровень его в крови остается повышенным (увеличено количество несвязанного с глюкуроновой кислотой билирубина).

Печеночная (паренхиматозная) желтуха развивается при заболева-

ниях печени, которые сопровождаются повреждением гепатоцитов, нарушением захвата ими билирубина, его конъюгации и экскреции: острые и хронические гепатиты, гепатозы, циррозы, лекарственные поражения печени, аутоинтоксикации, например при беременности.

При перечисленных выше патологических процессах гепатоциты подвергаются дистрофии, некрозу, перестают выделять желчь в желчные капилляры, в результате чего она попадает в лимфатическую систему. Это явление называется парахолией (неправильное, извращенное выделение желчи).

Подпеченочная (обтурационная, закупоривающая, механическая)

желтуха возникает вследствие препятствия оттоку желчи по общему желчному или печеночным протокам, что затрудняет экскрецию и определяет регургитацию желчи.

Нарушение оттока желчи по желчным протокам происходит при обтурации их просвета (камень, опухоли) или сдавлении извне (рак головки поджелудочной железы, большого сосочка двенадцатиперстной кишки, метастазы рака в перипортальные лимфатические узлы).

В результате нарушения экскреции желчи при механической желтухе особенно тяжелые изменения развиваются в печени: она увеличивается в размерах, приобретает желто-зеленый цвет, внутрипеченочные желчные протоки расширяются, переполняются желчью (рис. 17 на цв. вкл.).

52

Гистологически желчный пигмент выявляется повсеместно: в желчных протоках, желчных капиллярах, печеночных клетках. При застое желчи (холестаз) быстро развивается холангит, в самой печени возникают очаги некроза с последующим замещением их соединительной тканью и развитием цирроза.

Порфирии – состояния, при которых происходит накопление предшественников порфирина (уропорфириноген-I, порфобилин и порфобилиноген) в крови (порфиринемия), моче (порфиринурия) и тканях. При этом у больных резко повышается чувствительность тканей к ультрафиолетовым лучам и развивается светобоязнь. На коже появляются эритема, дерматит, рубцы, изъязвления, в последующем – депигментированные участки.

Различают врожденную и приобретенную порфирии.

Врожденная порфирия – это генетически обусловленная недостаточность уропорфириноген-III-косинтетазы в эритробластах (эритропоэтическая форма болезни) или печени (печеночная форма порфирии).

При эритропоэтической форме порфирии развивается гемолитическая анемия, поражаются нервная и пищеварительная системы. Порфирины выделяются с мочой, которая становится желто-красной (цвет портвейна), откладываются в селезенке, костях и зубах, окрашивая их в коричневый цвет.

При печеночной форме порфирии увеличивается печень, она становится сероватого или голубовато-коричневого цвета, в гепатоцитах развивается жировая дистрофия, гемосидероз, отмечается характерное для порфиринов свечение при исследовании в люминесцентном микроскопе.

Нарушение обмена протеиногенных (тирозиногенных) пигмен-

тов. К протеиногенным (тирозиногенным) пигментам относят меланин, пигмент гранул энтерохромаффинных клеток и адренохром.

Меланин – широко распространенный пигмент буровато-черного цвета, окрашивающий кожу, волосы, глаза. Синтез меланина происходит в клетках, называемых меланоцитами, в специализированных органеллах – меланосомах. Меланоциты – это клетки нейроэктодермального происхождения, которые находятся в базальном слое эпидермиса, сетчатке и радужной оболочке глаз. Меланоциты образуются из меланобластов, которые мигрируют из нервного гребешка в процессе развития зародыша.

Меланин образуется из тирозина в присутствии тирозиназы и кислорода, где образуется ДОФА (диоксифенилаланин) или промеланин, который полимеризируется в меланин.

Нарушения обмена меланина выражаются в усиленном его образованииилиисчезновении. Этинарушенияявляютсяраспространеннымиили имеют местный характер и могут быть приобретенными или врожденными. Интенсивность этих нарушений колеблется в широких пределах.

53

Распространенный гипермеланоз (меланодермия) чаще всего бывает приобретенным и развивается при поражении надпочечников (бронзовая болезнь, или болезнь Аддисона). Это заболевание характеризуется поражением надпочечников и их гипофункцией при туберкулезе, злокачественных опухолях, сифилисе и амилоидозе. Гиперпигментация при болезни Аддисона объясняется тем, что промежуточные продукты ти- розин-триптофанового обмена являются общими как для образования адреналина, так и меланина. При поражении надпочечников эти продукты идут на образование промеланина, важное значение при этом имеет гиперсекреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза компенсаторного характера в ответ на гипофункцию надпочечников.

Следует отметить, что в последнее время, кроме уже перечисленных причин развития болезни Аддисона, важное значение стали придавать аутоиммунному генезу развития этой болезни (аутоиммунное происхождение подтверждается обнаружением антиадреналовых аутоантител). Кроме того, болезнь Аддисона нередко течет параллельно с типичными аутоиммунными заболеваниями (например, с хроническим микроцитарным тиреоидитом, пернициозной анемией, недостаточностью половых желез у женщин с антиовариальными антителами).

Меланодермия встречается также при эндокринных расстройствах (гипогонадизм, гипопитуитаризм), авитаминозах (пеллагра, цинга), кахексии, интоксикации углеводородами.

К врожденному гипермеланозу относится такое заболевание, как пигментная ксеродерма. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором отсутствует или резко снижена секреция эндонуклеазы – фермента, участвующего в устранении повреждений при ультрафиолетовом облучении. Заболевание характеризуется повышенной чувствительностью к ультрафиолетовым лучам, которая начинается с воспалительной реакции по типу солнечной эритемы с последующей пигментацией в виде веснушек. Микроскопически в этой стадии видны гиперкератоз, отек дермы, значительное увеличение количества меланина. На поздних стадиях в коже видны многочисленные телеангиэктазии, бородавчатые разрастания, трещины и язвы, выявляются выраженная атрофия эпидермиса, акантоз, резчайший гиперкератоз и отложения меланина.

Атрофический процесс на коже может сочетаться с истончением кончика носа, ушных раковин, сужением отверстий носа и рта. Одновременно наблюдается фотофобия, слезотечение, потемнение и изъязвление роговицы. Бородавчатые разрастания склонны к малигнизации – развитию в них меланомы. Поэтому врожденный гипермеланоз относится к группе предраковых заболеваний.

54

Местный гипермеланоз чаще является приобретенным и развивается при эндокринных расстройствах (аденома гипофиза, гипертиреоидизм, опухоли яичников, беременность).

Меланоз толстой кишки может развиваться у пожилых людей, чаще женщин, страдающих хроническими заболеваниями, сопровождающимися запорами. При меланозе толстой кишки наблюдается очаговое или диффузное окрашивание слизистой оболочки толстой кишки в коричневый или черный цвет (групповые фолликулы сохраняют обычную окраску).

Микроскопически в собственной пластинке слизистой оболочки находят многочисленные макрофаги с включениями меланина.

Лентиго – одиночные, обычно эллипсовидной формы пятна черного цвета, четко отграниченные от окружающей ткани. Эти образования, как и невусы, относятся к группе очаговых (местных) гипермеланозов приобретенного характера. Они возникают на коже в любой области и характеризуются увеличенным количеством меланоцитов в эпидермисе и, в меньшей степени, дерме.

Самым частым видом местных меланозов является невус (пигментный невус, невоклеточный невус, родинка). Существуют разные точки зрения о природе невуса. Большая часть исследователей считает невус пороком развития, возникновение которого связано с миграцией в эмбриональном периоде меланобластов из нейроэктодермальной трубки в базальный слой эпидермиса, дерму и подкожную основу.

Невус состоит из так называемых невусных клеток (рис. 18 на цв. вкл.). Невусы имеют различные размеры от микроскопических до гигантских (20–25 см), вариабельно и их количество (от единичных до нескольких десятков). Они могут быть уже при рождении или возникают в течение жизни.

Распространенный гипомеланоз может встречаться при эндокринных расстройствах (гипогонадизм, гипопитуитаризм), когда угнетается гормональная регуляция синтеза меланина.

Первичный распространенный гипомеланоз обозначают термином альбинизм. Это заболевание обусловлено генетически наследуемым отсутствием (полный альбинизм) или уменьшением (частичный альбинизм) фермента тирозиназы. У больных отсутствует меланин в волосяных луковицах, эпидермисе, дерме, сетчатке и радужке глаз. Клинически это проявляется белой кожей, светлыми волосами, красной радужной оболочкой глаз. Альбиносы весьма чувствительны к солнечным лучам (выраженная светобоязнь – фотофобия, блефароспазм, ожоги кожи при инсоляции), так как у них отсутствует защитный механизм (меланин) от вредного воздействия ультрафиолетовых лучей.

55

К местным гипомеланозам относят очаговые депигментированные участки на коже, которые называются витилиго или лейкодерма. Они возникают на коже в результате действия некоторых лекарственных (фурацилин) и химических (синтетические смолы) веществ.

Лейкодерма характерна для ряда инфекционных заболеваний (сифилис, проказа), эндокринных болезней (сахарный диабет, зоб Хашимото и др.). Количество, размеры и форма очагов депигментации бывают разные. Например, при вторичном рецидивном сифилисе описывают «ожерелье Венеры» – на коже задних, боковых и передних отделов шеи появляются многочисленные округло-овальные депигментированные участки, размерами до 1 см каждое.

Кроме того, лейкодерма наблюдается в рубцах кожи после ранений, ожогов, воздействия ионизирующей радиации.

Адренохром– пигменттемно-коричневогоцвета, располагаетсяввиде мелких зерен в клетках мозгового вещества надпочечников. Он является продуктом окисления адреналина и накапливается в большом количестве вклеткахфеохромоцитомы(опухольмозговоговеществанадпочечников).

Пигмент обладает способностью восстанавливать соли серебра, а также дает хромаффинную реакцию (метод Фалька) – окрашивается хромовой кислотой и восстанавливает бихромат. Патология нарушений обмена адренохрома не изучена.

Пигмент гранул энтерохромаффинных клеток является производным триптофана и тесно связан с синтезом таких биогенных аминов, как серотонин и мелатонин. На этом основании энтерохромаффинные клетки, расположенные в желудочно-кишечном тракте и, реже, в бронхах, относят к клеткам АРUD-системы. Гранулы пигмента обладают аргирофильными и аргентофильными свойствами, флюоресцируют желтым цветом при обработке срезов формальдегидом и специфической антисывороткой. Особенно много пигмента обнаруживают в опухолях из энтерохромаффинных клеток, которые называются карциноидами.

Нарушение обмена липидогенных пигментов (липопигментов).

К липопигментам относятся липофусцин, пигмент недостаточности витамина Е, гемофусцин, цероид и липохромы. Перечисленные пигменты сходны по физическим и химическим (гистохимическим) свойствам. Разница заключается в их локализации. Липофусцин и пигмент недостаточности витамина Е обнаруживают в паренхиматозных клетках органов (липофусцин еще и в нервных клетках), гемофусцин и цероид – в мезенхимальных клетках.

Липохромы (лютеины) – пигменты, окрашивающие в желтый цвет сыворотку крови, жировую клетчатку, желтое тело яичников, кору надпочечников. По химическому строению являются окисленными каротиноидами.

56

На основании схожести физических и химических свойств термином липофусцин пользуются для обозначения всего класса этих пигментов.

Липофусцин представляет собой комплекс полимеров липидов с белками. Это свидетельствует о том, что липофусцин формируется в результате перекисного окисления липидов мембран клеточных органелл. Это подтверждает теорию, что свободные радикалы вызывают в процессе старения прогрессирующее изнашивание клеточных мембран. Быстрое образование липофусцина у сравнительно молодых людей, умерших от алиментарного истощения, связано с недостатком в пище антиоксидантов, которые препятствуют перекисному окислению липидов.

Липофусцин обычно обнаруживается в клетках, подвергшихся регрессивным изменениям, например атрофии, наблюдающейся при старении и хроническом патологическом процессе.

На ультраструктурном уровне липофусцин имеет вид электронноплотных гранул, окруженных двойной мембраной, содержащей миелиноподобные структуры.

Различают две стадии формирования и, соответственно, образования раннего и позднего пигмента. Незрелый, или ранний, липофусцин имеет вид расположенных перинуклеарно пылевидных частиц (в области активно протекающих обменных процессов) светло-желтого цвета. Он содержит много окислительно-восстановительных ферментов, дает положительные реакции на медь, жир, ШИК-реакцию. Пигмент располагается вблизи или непосредственно внутри митохондрий. По мере созревания липофусцина гранулы пигмента увеличиваются, становятся коричневыми, количество жира в них уменьшается. Липофусцин перемещается на периферию клетки, в нем выявляется высокая активность лизосомальных ферментов – это уже зрелый липофусцин. Располагается зрелый, или поздний, липофусцин в области лизосом.

На протяжении многих лет считали, что липофусцин является пигментом старения (свидетель старения клеточных мембран). Однако открытие в нем флавопротеидов и каротиноидов – веществ, активно участвующих в метаболизме клеток, выявление его двух форм (стадий) созревания позволило по-другому оценить роль и значение липофусцина.

Внастоящее время липофусцин относят к нормальным компонентам клетки, точнее, к разряду клеточных органоидов, гранулы его называют цитосомами или каротиносомами. Главной его функцией считают депонирование кислорода.

Вусловиях дефицита кислорода при гипоксии липофусцин обеспечивает процессы окисления. Считается, что увеличение липофусцина в клетке является адаптивным процессом, позволяющим ей нормально функционировать.

57

Нарушение обмена липофусцина может быть первичным (наследственным) и вторичным.

Первичный липофусциноз характеризуется накоплением липофусцина

вклетках одного органа или системы. Чаще других встречаются наследственные заболевания с поражением ЦНС. Так, накопление липофусцина

вклеткахЦНСнаблюдаетсяпринейрональныхлипофусцинозах, которые ещеназываютцереброзид-липофусцинозами(относятсякболезнямнакоп- ления – тезаурисмозам) с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Морфологически в разных отделах и клетках нервной системы (ганглиозные, глиальные, эндотелиальные) отмечается избыточное накопление липофусцина, баллонная дистрофия, некрозы нервных клеток, а также демиелинизация, разрушение аксонов. Эти процессы, вероятно, носят вторичный характер и обусловлены накоплением липофусцина.

Клинически болезнь проявляется слабоумием, двигательными расстройствами (судороги, параличи, обездвиженность), нарушением зрения, вплоть до полной слепоты.

Если болезнь проявляется в раннем детском возрасте, то она называется болезнью Бильшовского – Янского; в возрасте 6–10 лет – юношеская форма Шпильмейера – Фогта; оба этих варианта быстро прогрессируют и заканчиваются смертью на фоне выраженной идиотии.

Увзрослых заболевание называется амавротической идиотией Куфса: болезнь протекает длительно (десятки лет), проявляется параличами, эпилепсией, слепота не развивается, но прогноз болезни фатальный.

Накопление липофусцина возможно в печени, в этих случаях развивается пигментный гепатоз или доброкачественная гипербилирубинемия. Это заболевание связывают с генетически обусловленной недостаточностью ферментов, обеспечивающих захват и глюкуронизацию билирубина в гепатоцитах. Нарушение обмена билирубина выражается в преходящей желтухе. Различают пигментные гепатозы с конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемией, которые проявляются рядом клинических синдромов: Жильбера, Криглера – Найяра, Ротора.

Нарушение обмена нуклеопротеидов

Нуклеопротеиды – это сложные белки, простетической (небелковой) частью которых являются нуклеиновые кислоты: дезоксирибонуклеиновая (ДНК) и рибонуклеиновая (РНК).

Нуклеопротеиды принимают участие в пуриновом обмене. При его нарушениях и избыточном образовании мочевой кислоты соли ее могут выпадать в тканях, что наблюдается при подагре, мочекаменной болезни и мочекислом инфаркте.

58

Подагра (от греч. podos – нога и agra – охота (капкан для ног)) – заболевание, для которого характерно периодическое выпадение в суставах солей мочекислого натрия. Болезнь проявляется приступами болей в суставах с признаками их воспалительного поражения, повышением содержания мочевой кислоты в крови и моче (гиперурикемия и гиперурикурия). Типичные места выпадения солей мочевой кислоты (уратов) – синовии и хрящи мелких суставов рук и ног (особенно плюснефаланговый сустав I пальца), голеностопных и коленных суставов, сухожилия и суставные сумки, хрящи ушных раковин.

Выделяют первичную и вторичную подагру. При первичной подагре причина нарушения пуринового обмена и гиперурикемии неизвестна, иногда болезнь связывают с врожденным нарушением обмена веществ (семейный характер болезни). Вторичная подагра возникает при миелолейкозе, гемолитической анемии, злокачественных опухолях, сопровождающихся повышенным синтезом пуринов.

При выпадении и отложении мочекислых солей в тканях развиваются некрозы и демаркационная воспалительная реакция. Для воспалительного инфильтрата характерно наличие гигантских многоядерных клеток инородных тел. В последующем в зоне демаркационного воспаления появляются фибробласты, разрастается соединительная ткань в суставах, ушных раковинах, что приводит к формированию подагрических шишек (тофусов), развивается деформация пораженных суставов.

В почках у больных подагрой мочевая кислота и ее соли (мочекислый натрий) выпадают в канальцах и собирательных трубочках в виде кристаллов, обтурируя их просвет. В последующем в почках развиваются вторичные воспалительные и атрофические изменения (подагрические почки).

Мочекаменная болезнь может быть связана, прежде всего, с нарушениемпуриновогообмена, т.е. бытьпроявлениемтакназываемогомочекислого диатеза. При этом в почках и мочевыводящих путях образуются преимущественноилиисключительноураты(см. гл. «Мочекаменнаяболезнь»).

Мочекислый инфаркт встречается у новорожденных, проживших не менее двух суток, и проявляется выпадением в канальцах и собирательных трубочках почек аморфных масс, состоящих из мочекислых натрия и аммония. Отложения солей мочевой кислоты выглядят на разрезе почки в виде желто-красных полос, сходящихся у сосочков мозгового слоя почки.

Возникновение мочекислого инфаркта связано с интенсивным обменом в первые дни жизни новорожденного и отражает адаптацию организма к новым условиям существования (интенсивный распад эритроцитов и усиление пуринового обмена).

59