Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Недзьведь_М_,_Черствый_Е_Патологическая

недостаточности уровень β2-микроглобулина в крови повышается с 1– 2 мг/л в норме до 50–70 мг/л. После 7–10 лет диализа у пациентов могут образоваться болезненные отложения Аβ2М-амилоида в костях и суставах или вокруг них. Тем не менее в последнее время отмечается снижение частоты встречаемости этого типа амилоидоза, возможно, из-за технологических успехов в области гемодиализа.

Врожденный семейный амилоидоз. Представляет собой редкое за-

болевание, которое трудно поддается терапии и, как правило, летально, но изучение именно семейного амилоидоза позволило получить информацию о фибриллогенезе и патогенетических механизмах при амилоидозе. Описан ряд семейных форм амилоидоза, распространение которых ограничено определенными географическими регионами.

Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземноморской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется приступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки. Встречается обычно у армян, евреев и арабов. При этом заболевании отмечается системный АА-амилоидоз, неотличимый от реактивного системного амилоидоза. Известен ген средиземноморской лихорадки, его продукт назван пирином. Хотя функция этого белка точно неизвестна, предполагается, что пирин отвечает за регуляцию воспаления, а именно – за подавление функции нейтрофилов. При мутации этого гена даже незначительная травма приводит к развитию выраженного тяжелого воспаления.

В отличие от аутосомно-рецессивного варианта аутосомно-доми- нантный семейный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида преимущественно в периферических нервах и нервах автономной нервной системы (семейная амилоидная полинейропатия). Эта наиболее частая форма наследственного амилоидоза связана с мутацией в гене транстиретина (TTR). Заболевание встречается в разных регионах мира: Португалии, Японии, США. При этом генетическом заболевании фибриллы амилоида состоят из мутантного белка ATTR. Кроме тяжелой и, в конечном итоге, фатальной нейропатии часто наблюдается выраженное поражение сердца и почек.

Кроме того, существуют аутосомно-доминантные наследственные амилоидозы, связанные с отложением гельсолина, аполипопротеинаAI, α-цепи фибриногена, цистатина С, лизоцима. Следует отметить, что клиническая манифестация семейных амилоидозов может наступить в любом возрасте.

Локальный амилоидоз. Он чаще всего связан со скоплением доброкачественных моноклональных В-клеток или плазматических клеток, продуцирующих легкие цепи иммуноглобулинов, которые откладываются в видеAL-амилоида в органах дыхания, мочеполовой системе или

40

коже. Кроме того, к локальным формам амилоидоза также относятся эндокринный и церебральный амилоидоз. Убедительные данные о том, что отложение амилоида при локальных формах имеет патогенетическое значение, в настоящее время отсутствуют.

Эндокринный амилоидоз. Развивается в некоторых эндокринных опухолях, таких как медуллярный рак щитовидной железы, опухолях островков поджелудочной железы, феохромоцитоме, а также в островках Лангерганса у больных со 2-м типом сахарного диабета. Этот тип амилоидоза не влияет на течение самого заболевания, а является следствием избыточной выработки определенных белков в ткани, например кальцитонина – клетками медуллярного рака или островкового амилоидного пептида – клетками островков Лангерганса.

Амилоидоз старения. Встречается в двух видах: 1) старческий системный амилоидоз; 2) старческий церебральный амилоидоз.

Старческий системный амилоидоз характеризуется от-

ложением ATTR-амилоида (из немутантного транстиретина) в сердце, почках и органах дыхания у престарелых пациентов (80–90-летние). Как правило, болезнь протекает бессимптомно, но может сопровождаться рестриктивной кардиомиопатией, аритмиями или симптомами, похожими на ИБС. В связи с преимущественным значением поражения сердца эту форму амилоидоза еще называют «сенильный сердечный амилоидоз».

Старческий церебральный амилоидоз развивается в ре-

зультате отложений депозитов Аβ-белка в стенках мозговых кровеносных сосудовисенильныхбляшкахвтканимозгаулицсболезньюАльцгеймера. Аβ-Белок образуется из трансмембранного гликопротеина, который называют белком-предшественником амилоида (amyloid precursor protein – APP). В отличие от многих других форм амилоидоза амилоид при болезни Альцгеймера является не причиной заболевания, а следствием.

Патогенез. In vivo формирование фибрилл амилоида происходит как из дикого (т.е. немутантного) типа белков-предшественников, так и из мутантных, генетически наследуемых вариантов амилоидогенных белков. Фибриллы могут состоять как из интактного белка-предше- ственника, так и из протеолитических фрагментов. Дикий тип белка TTR изначально является амилоидогенным и даже в физиологических концентрациях довольно часто приводит к системному амилоидозу после 80 лет. Для других амилоидогенных белков (например, SAA и β2М) формирование амилоида возможно только при длительном многократном превышении физиологической концентрации. Возникновение аномальных белков с повышенной амилоидогенностью может быть как приобретенным, например свободные легкие цепи иммуноглобулинов при плазмоклеточных дискразиях, так и наследственным, например при семейных формах амилоидоза. Возможно, образование амилоидогенного белка при приобретенных формах связано с дефектами в систе-

41

ме ферментной деградации этих белков (ограниченным протеолизом). Патогенез основных форм амилоидоза представлен на рис. 13.

Амилоидоз не возникает мгновенно, всегда есть длительный период задержки (часто много лет) между появлением потенциально амилоидогенного белка и отложением амилоида в клинически значимых количествах. Амилоидоз крайне редко встречается у детей, вероятность возникновения амилоидоза растет с возрастом.

In vitro типичные амилоидные фибриллы могут быть сформированы из изолированных очищенных белков: амилоидогенных вариантов белков, которые ассоциированы с амилоидозом in vivo; диких вариантов этих белков, которые не формируют амилоид in vivo; диких вариантов белков, которые могут формировать амилоид in vivo. При этом для формирования амилоида не требуется никаких дополнительных молекул.

Использование в качестве «затравки» естественных или синтетических фибрилл значительно ускоряет амилоидогенез. Амилоидогенные варианты белков изначально менее стабильны, чем их дикие варианты. Превращение диких вариантов белков в амилоидные фибриллы требует значительно более жестких условий денатурации. Тем не менее, установлено, что практически любой натуральный белок или синтетический полипептид может трансформироваться in vitro в фибриллы амилоида. β-Складчатая конформация амилоида является чрезвычайно

Рис. 13. Схема патогенеза основных форм амилоидоза

42

стабильной и низкоэнергетической структурой для всех полипептидных цепей и в большей степени зависит от взаимодействий между цепями, нежели от аминокислотной последовательности.

Несмотря на свою устойчивость, фибриллы амилоида могут разрушаться как in vitro протеазами и фагоцитами, так и in vivo при значительном снижении содержания белка-предшественника амилоида. Тем не менее наиболее частым естественным течением амилоидоза является прогрессирующее накопление амилоида в тканях, что отражает преобладание отложения над разрушением. Более того, у некоторых пациентов с нормализовавшейся концентрацией белка-предшественника депозиты амилоида сохраняются в неизмененном состоянии в течение многих лет. Стабильность амилоида усиливается входящими в его состав гликозаминогликанами и Р-компонентом. В отложениях амилоида или вокруг них практически не встречается воспалительная реакция или реакция по типу «инородных тел», амилоид не вызывает системного воспалительного ответа. Вероятно, это во многом связано с Р-компонентом, который идентичен сывороточному амилоиду Р (serum amyloid Р – SAP). На поверхности фагоцитов нет рецептора к SAP и обработка бактерий SAP имеет мощный антифагоцитарный эффект. Таким образом, SAP защищает фибриллы амилоида от разрушения и воспалительной реакции.

Механизм образования фибрилл амилоида. Всего известно 23 белка,

способных in vivo образовывать амилоид. Фибриллы амилоида независимо от того, какой белок явился предшественником, имеют всегда одну и ту же вторичную структуру – β-структуру (что и объединяет все амилоиды, а также объясняет их поляризационные и тинкториальные свойства). Фибриллы могут состоять либо из интактного амилоидогенного белка, либо из его фрагментов, полученных после протеолиза. Все отложения амилоида содержат в большом количестве гликозаминогликаны, а также Р-компонент, который попадает из плазмы, где есть в норме (SAP). SAP сам по себе очень устойчив к ферментолизу, и его присоединение к фибриллам амилоида стабилизирует их структуру и препятствует разрушению ферментами. SAP также входит в состав нормального экстрацеллюлярного матрикса человека: микрофибриллярной мантии эластических волокон и базальной мембраны клубочков почки (где часто и наблюдаются самые ранние отложения амилоида).

Стадии амилоидогенеза:

1)синтез в клетке мутантного (нестабильного) белка;

2)секреция белка в экстрацеллюлярный матрикс;

3)протеолиз в экстраили перицеллюлярном пространстве;

4)накопление белка до критического количества;

5)формирование олигомеров и профибрилл;

43

6)соединение с гликозаминогликанами;

7)соединение с SAP;

8)формирование фибрилл амилоида.

Патогенность амилоида. Различные агрегированные амилоидогенные белки являются токсичными для культур паренхиматозных клеток in vitro. Тем не менее нет убедительных данных в пользу какого-либо токсического эффекта амилоида in vivo. Вероятнее всего, патогенетический эффект амилоида в первую очередь связан с прогрессирующим накоплением аномального нефункционального белка в ткани с параллельной атрофией паренхиматозных элементов.

Стромально-сосудистые (мезенхимальные) жировые дистрофии (липидозы)

Липидозы связаны с нарушением обмена нейтральных жиров, холестерина и его эфиров.

Нейтральные жиры отличаются высокой мобильностью, они обеспечивают энергетические запасы организма, составляют основу жировых депо (жировая клетчатка, сальник). Нарушения обмена нейтральных жиров проявляются увеличением их запасов в жировой ткани (ожирение) или наоборот – снижением их содержания (истощение).

Увеличение содержания нейтральных жиров в жировых депо может носить общий характер (тучность, ожирение) или местный (липоматоз).

Ожирение выражается в обильном отложении жиров в подкожной клетчатке, сальнике, брыжейке, средостении, эпикарде, т.е. в тех местах, где они локализуются в норме.

Причины ожирения различны. Наиболее часто отмечается алиментарное ожирение. Причинами его могут быть семейные привычки (обильное питание), профессиональные факторы (ожирение поваров, кондитеров), а также сидячий образ жизни, злоупотребление алкоголем.

Важное значение придается патологии эндокринной системы. Например, при опухолях гипофиза развивается синдром Иценко – Кушинга (базофильная аденома гипофиза) с ожирением по верхнему типу (лицо, туловище); адипозо-генитальная дистрофия (болезнь Бабинского – Фрелиха), в основе которой лежат патологические процессы в гипофизе и гипоталамусе, развивающиеся в результате опухоли или нейроинфекции. Болезнь характеризуется прогрессирующим ожирением, недоразвитием половых органов и снижением функции половых желез. Адипозо-генитальная дистрофия может сочетаться с гипотиреозом, недостаточностью функции коры надпочечников и несахарным диабетом.

Патологическая анатомия. По внешним проявлениям различают симметричный (жиры откладываются относительно равномер-

44

но в разных частях тела), верхний, средний и нижний типы ожирения. Верхний тип проявляется накоплением жира преимущественно в области подкожной клетчатки лица, затылка, шеи, верхнего плечевого пояса, молочных желез. При среднем типе жир откладывается в подкожной клетчатке живота в виде фартука, при нижнем типе – в области ягодиц, бедер и голеней.

По превышению массы тела больного выделяют несколько степеней ожирения. При I степени ожирения избыточная масса тела составляет

20–29%, при II – 30–49%, III – 50–99%, IV – 100% и более.

Выделяют гипертрофический и гиперпластический варианты общего ожирения (по морфологической характеристике жировой ткани). При гипертрофическом варианте жировые клетки увеличены в размерах и содержат в несколько раз больше триглицеридов, чем обычные. При этом варианте ожирения число адипозоцитов не увеличивается и они мало чувствительны к инсулину.

При гиперпластическом варианте ожирения число жировых клеток увеличено. У больных ни функция клеток, ни их метаболизм не нарушаются, течение болезни доброкачественное.

Значение общего ожирения определяется его влиянием на функциональное состояние органов. Так, у тучных людей из-за накопления жировой клетчатки в полости живота ослабляется экскурсия диафрагмы, в связи с чем развивается недостаточное наполнение легких воздухом, снижается парциальное давление кислорода в альвеолах, что ведет к гипертонуcy артериол легких (рефлекс Эйлера). Вышеперечисленные механизмы способствуют развитию гипертонии малого круга кровообращения, поэтому у тучных людей так легко возникает одышка и даже гипертрофия правого желудочка сердца.

Большое клиническое значение при тучности имеет простое ожирение сердца. Жировая ткань, разрастаясь под эпикардом, окутывает сердце как футляром (рис. 14, а на цв. вкл.). Жировая ткань врастает в строму миокарда (рис. 14, б на цв. вкл.), особенно в субэпикардиальных отделах, что ведет к атрофии мышечных клеток. Ожирение обычно более сильно выражено в правых отделах сердца, иногда вся толща миокарда правого желудочка замещается жировой тканью, в связи с чем возможен разрыв сердца.

При увеличении количества жировой клетчатки, которое имеет местный характер, говорят о липоматозах. Среди них наибольший интерес представляет болезнь Деркума (lipomatosis dolorosa). При этом заболевании в подкожной клетчатке конечностей и туловища появляются узловатые болезненные отложения жира, похожие на липомы. Считается, что в основе заболевания лежит полигландулярная эндокринопатия. Местное увеличение количества жировой ткани нередко являет-

45

ся выражением вакатного ожирения (например, жировое замещение почки или тимуса при их атрофии).

Нарушение обмена холестерина и его эфиров. Лежит в основе тяжело-

го заболевания – атеросклероза. При этом в интиме артерий накапливается не только холестерин и его эфиры, но и β-липопротеиды низкой плотности, а также белки плазмы крови, чему способствует повышение сосудистой проницаемости (этиология, патогенез и патологическая анатомия атеросклероза будут подробно изложены в соответствующем разделе).

Антиподом общего ожирения является истощение, в основе которого лежит атрофия. Истощение характеризуется резким уменьшением количества жировой клетчатки или полным ее исчезновением. Истощение встречается в следующих формах: 1) алиментарное; 2) истощение при раковой кахексии (кахексия – крайняя степень истощения); 3) истощение при церебральной кахексии (старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, нейроинфекции); 4) гипофизарное истощение (болезнь Симмондса – разрушение передней доли гипофиза метастазами злокачественных опухолей или вследствие эмболии и развития инфаркта), а также кахексия при других заболеваниях.

При истощении отмечаются выраженное снижение массы тела, сухость и дряблость кожных покровов. Морфологически подкожно-жиро- вая клетчатка практически отсутствует, не определяется жировая клетчатка в большом и малом сальниках, вокруг почек. Сохранившиеся участки жировой клетчатки имеют буро-коричневый цвет в результате накопления липохромов. Внутренние органы и железы внутренней секреции уменьшены в размерах. В печени и миокарде наблюдается бурая атрофия с накоплением в клетках липофусцина.

Местное нарушение состояния жировой клетчатки возникает вследствие ее некрозов при травмах или при тяжелом течении воспаления поджелудочной железы (панкреатит). Вокруг очагов некроза жировой клетчатки развивается воспаление с образованием фиброзной капсулы. Таким образом формируется липогранулема либо олеогранулема, которая может существовать длительное время.

Стромально-сосудистые (мезенхимальные) углеводные дистрофии

Мезенхимальные углеводные дистрофии могут быть связаны с нарушением обмена гликопротеидов и гликозаминогликанов.

Дистрофию, связанную с нарушением обмена гликопротеидов, называют ослизнением тканей. Сущность состоит в том, что хромотропные вещества освобождаются из связей с белками и накапливаются главным образом в строме органов. В отличие от мукоидного набуха-

46

ния при этом происходит замещение коллагеновых волокон слизеподобной массой. Собственно соединительная ткань, строма органов, жировая ткань, хрящ становятся слизеподобными, а клетки этих тканей звездчатыми или причудливо отростчатыми.

Этиология. Ослизнение тканей происходит чаще всего из-за дисфункции эндокринных желез, а также истощения (кахексии). Наглядным примером является слизистый отек, или микседема, у больных с недостаточностью щитовидной железы. Ослизнение соединительной ткани при кахексии любого генеза может быть процессом обратимым, однако прогрессирование его приводит к некрозу тканей с образованием полостей, заполненных слизью.

Наследственные нарушения обмена гликозаминогликанов (мукополисахаридов) представлены группой болезней накопления (мукополисахаридозы). Среди них основное значение имеет гаргоилизм, или болезнь Пфаундлера – Гурлера, для которой характерны диспропорциональный рост, массивный череп, деформация других костей скелета, наличие пороков сердца, паховой и пупочной грыж, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия.

Мукополисахаридозы – это болезни лизосомального накопления. Они представляют собой группу тесно связанных синдромов, развивающихся в результате генетически обусловленного недостатка специфических лизосомальных ферментов, участвующих в расщеплении молекул мукополисахаридов (гликозаминогликанов). При мукополисахаридозах накапливаются следующие гликозаминогликаны: дерматан-суль- фат, гепарин-сульфат, кератин-сульфат и хондроитин-сульфат. Они накапливаются в лизосомах клеток различных тканей, что приводит к тяжелым соматическим и неврологическим изменениям. Мукополисахаридозы – прогрессирующие заболевания с поражением многих органов (печень, селезенка, сердце и кровеносные сосуды). Больным свойственны грубые черты лица, помутнение роговицы, умственная отсталость, повышенное выделение мукополисахаридов с мочой.

Морфологически при мукополисахаридозах преимущественно в клетках головного мозга (ганглиозные клетки), лимфатических узлов (ретикулярные клетки), тимуса (макрофаги) происходит накопление гликозаминогликанов. При этом в перечисленных клетках гистологически отмечается смещение ядер к периферии, заполнение цитоплазмы вакуолями («пенистые» клетки). Нередко отмечается фиброэластоз миокарда. Наибольшие изменения в костной ткани выявляются в зоне роста хряща, причем часть хондроцитов содержит типичные включения. В роговице глаза под эпителием обнаруживаются «пенистые» клетки.

47

1.4.3.Смешанные дистрофии

Ворганизме человека кроме простых белков (альбумина, глобулина

идр.) имеются сложные белки, находящиеся в тесной взаимосвязи с веществами небелковой природы (так называемая простетическая часть), которую составляют липиды (липопротеиды), полисахариды (гликопротеиды), пигменты (хромопротеиды). Морфологические проявления нарушенного метаболизма при смешанных дистрофиях выявляются как в паренхиме, так и в строме, а также стенке сосудов органов

итканей.

Нарушение обмена хромопротеидов

Хромопротеиды – окрашенные белки, или эндогенные пигменты, играющие важную роль в жизни организма: с их помощью осуществляются дыхание (гемоглобин, цитохромы), выработка секретов (желчь) и инкретов (серотонин), защита организма от воздействия лучевой энергии (меланин) и ряд других функций.

Кроме эндогенных пигментов существует большая группа экзогенных пигментов, например антракоз легких, развивающийся вследствие длительного вдыхания угольной пыли. При этом накопление угольной пыли в макрофагах альвеол и в лимфатическом русле приводит к их черному окрашиванию. К этой же группе можно отнести бытовые (татуировка) и лекарственные (серебро, висмут и др.) пигментации.

Все эндогенные пигменты разделяют на три группы: гемоглобиногенные, протеиногенные и липидогенные.

Нарушение обмена гемоглобиногенных пигментов. К гемоглоби-

ногенным пигментам относятся: ферритин, гемосидерин, билирубин, гематоидин, гематины (гемомеланин, солянокислый гематин – гемин, формалиновый пигмент) и порфирин.

Гемоглобин в норме проходит ряд циклических превращений, связанных с разрушением эритроцитов и постоянным обновлением эритроцитарной массы. Разрушение эритроцитов происходит путем гемолиза и эритрофагии (клетками ретикулоэндотелиальной системы).

Гемолиз – распад эритроцитов с выходом гемоглобина. Он может происходить в циркулирующей крови (интраваскулярный гемолиз) или вне сосудов (экстраваскулярный гемолиз).

Врезультате физиологического распада эритроцитов и гемоглобина

вретикулоэндотелиальной системе образуются пигменты: ферритин, гемосидерин и билирубин.

Впатологических условиях вследствие многих причин (инфекции, интоксикации, переливание несовместимой крови, анемии, охлажде-

48

ние, ожоги, травмы) гемолиз может быть резко усилен и осуществляться как в циркулирующей крови (интраваскулярно), так и в очагах кровоизлияний (экстраваскулярно). В этих условиях, помимо увеличения образующихся в норме гемоглобиногенных пигментов, появляется ряд новых пигментов (гематоидин, гематины, порфирин).

Нарушение обмена гемоглобина. В норме железо доставляется в клетки с помощью транспортных белков (трансферринов). Не использованное для синтеза гема железо накапливается в клетках (гепатоцитах, макрофагах печени, костного мозга, селезенки). Оно связывается с белком апоферритином и образует ферритин – гетерогенный комплекс белковых молекул, сгруппированных вокруг ядра, содержащего железо. При избытке железа ферритин формирует гранулы гемосидерина. Это происходит при полимеризации ферритина. Гемосидерин по химической структуре является коллоидным гидрооксидом железа, соединенным с мукопротеидами клетки. При окраске гематоксилином и эозином гемосидерин выявляется в виде зерен бурого цвета в цитоплазме клеток (макрофаги печени и селезенки). При реакции Перлса гемосидерин обнаруживается в виде гранул зеленовато-синего цвета (рис. 15 на цв. вкл.) – берлинская лазурь (обработка срезов сульфидом аммония, а затем железосинеродистым калием и хлористоводородной кислотой).

Положительные реакции на железо отличают гемосидерин от сходных с ним пигментов (гемомеланин, липофусцин, меланин).

Гемосидерин – внутриклеточный пигмент, синтез которого происходит в клетках, называемых сидеробластами, в специализированных органеллах – сидеросомах. Иногда в сидеробластах накапливается избыточное количество гемосидерина, из-за чего клетки разрушаются и гемосидерин оказывается свободно лежащим в строме органов. В таких случаях он захватывается макрофагами, которые принято называть сидерофагами.

Избыточное накопление гемосидерина называют гемосидерозом. Различают местный и общий гемосидероз.

Местный гемосидероз возникает при внесосудистом гемолизе в очагах кровоизлияний. Примером местного гемосидероза является обычный синяк. Местный гемосидероз в виде бурой индурации легких характерен для хронического венозного застоя в легких. При этом в результате гипоксии и повышения проницаемости сосудов возникают множественные мелкие кровоизлияния. Легкие имеют пестрый вид за счет буроватых включений гемосидерина и плотную консистенцию изза разрастания соединительной ткани (бурая индурация легких).

Общий гемосидероз возникает при избытке железа в результате внутрисосудистого гемолиза (заболевания крови, отравления гемолитиче-

49