51. Фосфорорганические соединения с противовирусной активностью. Получение фосфонуксусной кислоты и тринатриевой соли фосфонкарбоновой кислоты. Механизм противовирусной активности.

Натриевая соль фосфонуксусной кислоты (фосфонет) ингибирует ДНК-полимеразу вирусов, связываясь с пирофосфатным сайтом; при этом вирусная полимераза значительно более чувствительна к этому препарату, чем ДНК-полимераза человека. Фосфонуксусная кислота специфично ингибирует синтез ДНК в цитомегаловирусах, инфицирующих фибробласты человека. Она также ингибирует синтез ДНК вируса Нerpes simplex и активность вирус-специфичной ДНК-полимеразы в модельных опытах. Однако использование фосфонуксусной 140 кислоты в составе лекарственных средств осложнено сильным цитотоксическим эффектом. Ещё более эффективна в качестве ингибитора ДНК-полимеразы тринатриевая соль фосфонмуравьиной кислоты (фоскарнет, фоскавир). В виде мазей или инъекций фоскарнет представляет собой эффективное средство для лечения герпесных и цитомегаловирусных инфекций. Разработаны методики поддерживающей терапии приобретённого иммунодефицита (ВИЧ-инфекций) с участием фоскарнета. Серьёзным недостатком этого препарата является необходимость его введения парентеральным путём (инъекционно или в виде мазей). Это связано в первую очередь с тем, что в кислой среде желудка соль превращается в свободную фосфонмуравьиную кислоту, которая сразу декарбоксилируется с образованием фосфористой кислоты:

Но даже в виде натриевой соли фосфонмуравьиная кислота быстро разлагается в организме или выводится через почки. Кроме того, лечение фоскарнетом сопровождается определённым нейротоксическим действием (появляются осязательные и другие галлюцинации). Правда этот эффект обратим и после окончания цикла лечения состояние центральной нервной системы быстро приходит в норму. Важно также, что на фоне приёма фоскарнета происходит нарушение водно-солевого баланса в организме, связанное с потерей ионов кальция, магния и фосфатов, но и эти нежелательные явления обратимы. Определённый интерес представляют комплексные препараты, в которых фосфонуксусная кислота или фоскарнет присутствуют вместе с другими антибактериальными и противовирусными средствами. При этом часто проявляется эффект синергизма. Фосфонуксусную кислоту получают из соответствующих триэфиров, образующихся, например, по реакции Михаэлиса–Арбузова:

При температуре около 150 °С триэтилфосфит реагирует с бромацетатом. Выделяющийся в реакции этилбромид с т.кип. 38 °С значительно уступает по реакционной способности бромацетату и поэтому не участвует во взаимодействии с триалкилфосфитом. Предложено также получать триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты по реакции Михаэлиса– Беккера алкилированием диметилфосфита метилхлорацетатом в присутствии безводного карбоната калия (поташа). В этом случае диметилфосфит и образующийся в реакции фосфонацетат выступают в качестве полярного апротонного растворителя, значительно повышающего основность поташа:

По реакции Михаэлиса–Арбузова из триалкилфосфита и эфира хлоругольной кислоты получают триэфир фосфонмуравьиной кислоты, который можно гидролизовать в концентрированной щёлочи и получать, например, тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты (фоскарнет):

Однако для получения фоскарнета в качестве активного начала лекарственного средства запатентованы способы, в которых используются триметилсилильные производные фосфористой кислоты. Так, например, синтез фоскарнента может начинаться с фосфористой кислоты. Её переводят в бис(триметилсилиловый) эфир гексаметилдисилазаном или гексаметилдисилоксаном, например, по схеме:

И далее действием гексаметилдисилазана и хлоркарбоната переводят бис(триметилсилил)фосфит в бис(триметилсилокси)фосфорилформиат:

Гидролиз триметилсилильных групп и карбоксилатной группы 20 %‑ным раствором гидроксида натрия протекает с практически количественным выходом тринатриевой соли.