43. Реактивация ацилированной фосфорорганическими соединениями холинэстеразы производными гидроксиламина, оксимы в качестве антидотов и фоксим.

Для лечения острых отравлений антихолинэстеразными токсикантами были разработаны антидотные композиции, в состав которых наряду с антагонистами ацетилхолина, обратимыми ингибиторами холинэстеразы и успокаивающими средствами входят различные производные гидроксиламина. При этом антидотный состав должен быть введён в виде инъекции в течение нескольких минут после появления первых признаков отравления для того, чтобы предотвратить необратимое ингибирование основного пула холинэстеразы. Переход фосфорилированной холинэстеразы в состояние, которое не поддается регенерации, часто называют «старением» ингибированной холинэстеразы. Одним из соединений, нейтрализующих попавший в организм токсикант, может быть, например, гидроксамовая кислота на основе никотиновой кислоты. Она взаимодействует с поступающим в организм антихолинэстеразным ядом, разлагая его до того, как он прореагирует с холинэстеразой:

Промежуточным продуктом в этой реакции является фосфорилированная по гидроксильной группе гидроксамовая кислота, которая разлагается на диалкилфосфат и соответствующий изоцианат, гидролизующийся водой с образованием нестойкой карбаминовой кислоты.

Еще одна группа средств для нейтрализации таких ядов представлена монооксимами α-дикарбонильных соединений. Так, например, монооксим диацетила, образующийся при нитрозировании метилэтилкетона, реагирует с диалкилфторфосфатом по схеме:

Промежуточным продуктом и в этом случае является фосфорилированный по гидроксильной группе оксим, разлагающийся водой с образованием диалкилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и ацетонитрила.

Ещё одна группа соединений предназначена для реактивации фосфорили-рованных молекул холинэстеразы, фосфорильная группа которых ещё не перешла в ионную форму. Этими антидотами являются оксимы альдегидов на основе пиридиниевых солей. Реакция такого оксима с фосфорилированной холинэстеразой протекает по схеме:

В соответствии с представленной схемой превращений соль оксиминометилзамещенного метилпиридиния (2-ПАМ), получаемая нитрозированием иодида N-метил-α-пиколиния

,

реактивирует фосфорилированную холинэстеразу и превращается в соответствующий нитрил. При этом роль четвертичного атома азота в молекуле 2-ПАМ состоит в фиксации молекулы антидота в активном центре фермента в результате взаимодействия с анионным сайтом, предназначенным для связывания с триметиламмонийной группой в молекуле ацетилхолина.

Многие О-фосфорилированные производные гидроксиламина соответствуют формуле Шрадера и, согласуясь с этим, они должны быть антихолинэстеразными ядами. В качестве примера таких соединений можно назвать инсектицид фоксим и один из токсинов сине-зеленых водорослей:

Фоксим Анатоксин а(s)

Из этого следует, что представленные выше гидроксамовые кислоты, оксимы α‑дикарбонильных соединений и оксимы альдегидов можно использовать в качестве антидотов только потому, что продукты их фосфорилирования разлагаются на малотоксичные соединения сразу после образования.