18. Взаимодействие α-галогензамещеных кетонов с триалкилфосфитами (реакция Перкова и Михаэлиса-Арбузова). Винилфосфаты в качестве ингибиторов холинэстеразы.
Взаимодействие альфа-галогензамещённых кетонов с триалкилфосфитами (реакция Перкова и Михаэлиса-Арбузова)
Ещё одна важная реакция триалкилфосфитов представлена их взаимодействием с α-галогензамещенными карбонильными соединениями. В этом случае основное направление реакции в значительной мере определяется природой атома галогена. Так, например, при взаимодействии триалкилфосфита с хлорацетоном основным продуктом реакции (с выходом около 90%) становится соответствующий изопропениловый эфир диалкилфосфорной кислоты (реакция Перкова, W.Perkow, 1952 г.):
В то же время реакция триалкилфосфита с бромацетоном приводит к смеси продукта реакции Перкова и продукта реакции Михаэлиса-Арбузова в примерно равных количествах, тогда как взаимодействие триалкилфосфита с иодацетоном протекает преимущественно по схеме реакции Михаэлиса-Арбузова с образованием соответствующего ацетонилфосфоната с выходом около 90%:
Механизм реакции Перкова может быть представлен двумя схемами. В соответствии с одной из них первичным продуктом взаимодействия является квазифосфониевое соединение, образующееся в результате атаки нуклеофильного атома фосфора по атому углерода карбонильной группы, которое далее претерпевает перегруппировку с образованием РО-связи и стабилизируется с отщеплением алкилбромида по схеме:
Если α-галогензамещенное карбонильное соединение может отщеплять галоген в виде положительно заряженного иона и превращаться в стабилизиро-ванный сопряжением анион енольной формы кетона, то механизм реакции Перкова представляется как атака образующегося при этом квазифосфониевого соединения непосредственно по атому кислорода:
Винилфосфаты в качестве ингибиторов холинэстеразы
*По аналогии с представленной выше фосфонат-фосфатной перегруппировкой продуктов реакции Абрамова хлорофос при действии оснований превращается в более летучий и более токсичный жидкий 2,2‑дихлорвинилфосфат (дихлофос, ДДВФ), используемый для борьбы с летающими насекомыми:
*Другой механизм летального синтеза отвечает за антихолинэстеразную активность диметилового эфира 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты с ЛД50 для крыс 560 мг/кг. Это соединение, известное под названием хлорофос, диптерекс и др., в присутствии даже слабых оснований претерпевает фосфонат-фосфатную перегруппировку с отщеплением молекулы хлористого водорода:
В результате дегидрохлорирования не соответствующий формуле Шрадера фосфонат превращается в фосфорилированный енол, который уже может выступать в качестве фосфорилирующего средства, поскольку в его составе появляется уходящая группа, соответствующая остатку слабой кислоты. В данном случае речь идет о енольной форме дихлоруксусного альдегида.
*По реакции Перкова были получены и многие другие винилфосфаты, например, на основе галогензамещенных производных ацетоуксусной кислоты или хлорированных ацетофенонов, но они оказались слишком токсичными. Так, например, при взаимодействии диметилхлорфосфата с натриевым производным ацетоуксусного эфира или триметилфосфита с хлорацетоуксусным эфиром образуется диметилфосфат енольной формы ацетоуксусного эфира (фосдрин, мевинфос, ЛД50 3,5 мг/кг, крысы), с хорошей инсектицидной активностью:
И всё же высокая острая токсичность этого соединения не позволила использовать его в широких масштабах. Интересно, что пространственное строение этого соединения решающим образом сказывается на его инсектицидной активности: цис-изомер этого соединения на два порядка более активен, чем транс-изомер.
Менее токсичен для теплокровных (для крыс ЛД50 22 мг/кг) дикротофос, образующийся по аналогичной схеме из диметилхлорфосфата и натриевого производного диметиламида ацетоуксусной кислоты:
**Согласно формуле Шрадера, фосфорорганическое соединение должно иметь уходящую группу, соответствующую остатку слабой кислоты. У дихлофоса У-фрагмент как раз является остатоком слабой кислоты, тк представляет собой спирт, у которого имеются электроноакцепторные заместители. Аналогично тому У-фрагмент у кротофоса.