29. Превращения функционализированных по β-положению кремнийорганических соединений.
Только в особых случаях наблюдается значительное увеличение реакционной способности Si–С-связи. Так, например, легко разрывается Si–С-связь в β-галогензамещённых алкилсиланах R3SiСН2СН2Х, где Х означает атом галогена. Эти соединения гораздо менее устойчивы в условиях термического воздействия, действия оснований и трихлорида алюминия, чем соответствующие α- и γ-галогензамещённые аналоги. Основное направление реакции при этом представлено образованием олефина и галогенсилана, например:
Кремнийорганические соединения с функциональными группами в β‑положении демонстрируют хорошую реакционную способность. Пример превращений:
В соединениях с функциональными группами в β‑положении к атому кремния, связанному с арильной группой появляется возможность гидролиза связи атома кремния с арильной группой в присутствии сильных кислот.
30. Ингибирование холинэстеразы соединениями с ацилирующей способностью, особенности ингибирования производными кислот фосфора, формула Шрадера.
В соответствии с эмпирической формулой Щрадера, полученной в результате работы по синтезу производных кислот фосфора с инсектицидной активностью, ингибиторами холинэстеразы являются производные кислот фосфора общей формулы:
Х – атом кислорода или серы, остатки R1 и R2 независимо один от другого означают алкильные, арильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, алкилмеркаптогруппы, алкиламидные и ариламидные группы, а остаток Y означает уходящую группу, обеспечивающую перенос фосфорильной группы на соответствующий нуклеофильный структурный элемент в каталитическом центре холинэстеразы. Это могут быть остатки слабых кислот, например, синильной, фтористоводородной кислоты, меркаптана, остаток фосфорной кислоты, это может быть замещенная электроноакцепторными заместителями арилоксигруппа и т. д.
Многие фосфорорганические соединения с антихолинэстеразной активностью соответствуют эмпирической формуле Шрадера, поскольку они представляют собой смешанные ангидриды соответствующих производных кислот фосфора и слабых кислот.
Однако формула Шрадера не учитывает возможности образования токсичных соединений в результате так называемого летального синтеза. Оксигеназы, предназначенные для метаболического превращения поступающих в организм ксенобиотиков, переводят входящую в состав этого соединения электронодонорную метилмеркаптогруппу в электроноакцепторную метилсульфоксидную группу и это превращение представляет собой один из примеров летального синтеза:
Однако при ацилировании холинэстеразы фосфорорганическими соединениями с эфирными группами у атома фосфора появляется возможность гидролиза не только по эфирной связи, соединяющей фосфорный остаток с молекулой фермента, но и по другим его эфирным связям:
В результате этого происходит необратимая блокировка холинэстеразы, поскольку атака молекулы воды по анионной группе становится невозможной.
В синапсах биосинтез новых молекул холинэстеразы вместо заблокированных идёт очень медленно, и после воздействия сублетальных доз антихолинэстеразных ядов содержание этого фермента уже никогда не выходит на прежний уровень, а его недостаток компенсируется организмом другими путями.
Для лечения острых отравлений антихолинэстеразными токсикантами были разработаны антидотные композиции, в состав которых наряду с антагонистами ацетилхолина, обратимыми ингибиторами холинэстеразы и успокаивающими средствами входят различные производные гидроксиламина. При этом антидотный состав должен быть введён в виде инъекции в течение нескольких минут после появления первых признаков отравления для того, чтобы предотвратить необратимое ингибирование основного пула холинэстеразы.
Одним из соединений, нейтрализующих попавший в организм токсикант, может быть, например, гидроксамовая кислота на основе никотиновой кислоты. Она взаимодействует с поступающим в организм антихолинэстеразным ядом, разлагая его до того, как он прореагирует с холинэстеразой.
Промежуточным продуктом в этой реакции является фосфорилированная по гидроксильной группе гидроксамовая кислота, которая разлагается на диалкилфосфат и соответствующий изоцианат, реагирующий с водой с образованием нестойкой карбаминовой кислоты.
Ещё одна группа средств для нейтрализации таких ядов представлена монооксимами α-дикарбонильных соединений. Так, например, монооксим диацетила, образующийся при нитрозировании метилэтилкетона, реагирует с диалкилфторфосфатом по схеме:
Промежуточным продуктом и в этом случае является фосфорилированный по гидроксильной группе оксим, разлагающийся водой с образованием диалкилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и ацетонитрила.
Ещё одна группа соединений предназначена для реактивации фосфорилированных молекул холинэстеразы, фосфорильная группа которых ещё не перешла в ионную форму. Этими антидотами являются оксимы альдегидов на основе пиридиниевых солей.
Из этого следует, что гидроксамовые кислоты, оксимы α-дикарбонильных соединений и оксимы альдегидов могут играть роль антидотов только потому, что продукты их фосфорилирования разлагаются на малотоксичные соединения сразу после образования.