38. Биологическая активность бисфосфонатов. Примеры и способы получения бисфосфонатных средств для лечения остеопороза
Минеральные и клеточные составляющие костной ткани постоянно обновляются. Для растворения коллагена и старой минеральной основы костей, состоящей в основном из гидроксиапатита, предназначены клетки, которые называют остеокластами. Новая структура формируется остеобластами. Понятно, что активность этих клеток должна быть согласована для того, чтобы структурные и количественные характеристики минеральной составляющей костной ткани всегда были постоянными. Повышенная активность остеокластов вызывает остеопороз, при котором происходит снижение прочностных показателей костной ткани, кости становятся хрупкими, причем в первую очередь повышается риск переломов шейки бедра и позвонков. Аномальный обмен минеральных составляющих является также следствием злокачественного перерождения клеток костной ткани.
Оказалось, что скорость растворения минеральной компоненты костной ткани можно понизить с помощью фосфорорганических соединений, представляющих собой структурные аналоги пирофосфорной кислоты. В качестве примера можно привести структуры клодроната, этидроната, алендроната и золендроната:
Оптимальные лекарственные свойства демонстрируют соединения с атомом азота в структурном элементе, присоединенном к мостиковому атому углерода, и с гидроксильной группой у этого атома.
Для получения бисфосфонатов разработано множество способов. Наиболее интересны реакции, в которых мостиковый атом углерода образуется из карбоксильной группы в реакции с производными фосфористой кислоты. Так, например, этидроновая кислота может быть получена при взаимодействии уксусной кислоты с фосфористым ангидридом, который образуется при контролируемом окислении белого фосфора:
В синтезе алендроновой кислоты реакцию образования РС-связей нужно проводить в присутствии сильных кислот для защиты от фосфорилирования аминогруппы исходного соединения – γ-аминомасляной кислоты. В общих чертах получение алендроновой кислоты описывается схемой:
Основная реакция γ-аминомасляной кислоты с производными трёхвалентного фосфора протекает в присутствии метансульфокислоты. Полученную реакционную смесь, содержащую продукты поликонденсации алендроновой кислоты и другие её производные (Х), в течение нескольких часов нагревают с концентрированной соляной кислотой в очень жёстких условиях для гидролиза образовавшихся амидных, эфирных и ангидридных связей.
При приеме бисфосфонатов через рот усваивается всего лишь несколько процентов от введенного количества препарата; в соответствии с этим биодоступность этих веществ нуждается в улучшении. Однако в отличие, например, от фоскарнета эти вещества очень медленно выводятся из организма, и принимать их пролонгированные лекарственные формы можно один раз в неделю или даже в месяц. Лечение бисфосфонатами должно сопровождаться приёмом витамина D3 и препаратов кальция.
Применение бисфосфонатов для лечения остеопороза и рака костной ткани сопровождается рядом неприятных побочных эффектов, даже в тех случаях, когда эти препараты относятся к бисфосфонатам третьего поколения (золендронат).
Пирофосфорная кислота в составе изопентенилпирофосфата и диметилаллилпирофосфата принимает участие в биосинтезе стероидных соединений. В соответствии с этим приём бисфосфонатов для лечения остеопороза может осложняться снижением уровня стероидных гормонов. В то же время этот эффект может быть использован для подавления биосинтеза холестерина.
Эти соединения являются антиметаболитами соответствующих эфиров фарнезола или гераниола и пирофосфорной кислоты, из которых образуется сквален – исходное соединение для биосинтеза всех стероидных гормонов и липидов.