35. Механизм реакции Михаэлиса-Арбузова, реакционная способность исходных соединений, побочная реакция.

В 1897 году была опубликована выполненная под руководством К.Михаэлиса работа, в которой было показано, что трифениловый эфир фосфористой кислоты реагирует с метилиодидом с образованием кристаллического продукта присоединения, разлагающегося водой с образованием метилфосфоновой кислоты:

Предположив, что причина образования диалкилфосфитов в реакциях спиртов с трихлоридом фосфора лежит во взаимодействии триалкилфосфитов с хлористым водородом, А.Е. Арбузов провел реакцию трихлорида фосфора с этилатом натрия в спирте и впервые синтезировал триалкилфосфит:

При нагревании триэтилфосфита с этилиодидом идет его изомеризация с образованием диэтилового эфира этилфосфоновой кислоты:

Механизм этой реакции на начальном этапе аналогичен тому, который был представлен выше для реакции трифенилфосфита с метилиодидом, но в данном случае образовавшийся квазифосфониевый интермедиат уже может стабилизироваться путём отщепления алкилиодида, поскольку этильная группа эфирного структурного элемента может образовывать карбокатион.

Взаимодействие триалкилфосфитов с алифатическими галогенидами (реакция Михаэлиса-Арбузова) протекает обычно при температурах от 70 до 150°С по схеме:

В соответствии с поляризуемостью связи атома галогена с атомом углерода алифатического остатка реакционная способность алкилгалогенидов увеличивается в ряду R1Cl < R1Br < R1I. Понятно, что строение остатка R1 в значительной мере влияет на реакционную способность галогенида в этом превращении. Так, например, алкилхлориды лишь в очень жестких условиях вступают в реакцию с триалкилфосфитами, тогда как, например, эфиры бромуксусной кислоты или бензилхлорид реагируют с эфирами кислот трикоординированного фосфора достаточно легко.

В соответствии с представленной выше схемой основная побочная реакция при взаимодействии триалкилфосфитов с алифатическими галогенидами R1Hal обусловлена образованием нового алкилгалогенида RHal, который также может вступать в реакцию с триалкилфосфитом. Так, например, при получении диэтилового эфира иодметилфосфоновой кислоты при медленном добавлении триэтилфосфита к кипящему метилениодиду при постоянной отгонке образующегося этилиодида по реакции

выход целевого продукта не превышает 70 % даже при десятикратном избытке метилениодида. При этом главным побочным продуктом становится диэтиловый эфир этилфосфоновой кислоты, образующийся из триэтилфосфита и этилиодида.

36. Способы получения мышьякорганических соединений, Реакция Бешама. Сальварсан

Органические производные трёхвалентного мышьяка могут быть получены из тригалогенидов мышьяка и других металлорганических соединений. В частности, триалкиларсины образуются из трихлорида мышьяка и диалкильных производных цинка, а этилдихлорарсин получают из диэтилртути и АsCl₃:

И всё же чаще всего для получения алкильных и арильных производных мышьяка используют реакции трихлорида мышьяка с реактивами Гриньяра или с литийорганическими соединениями. При этом вместо трихлорида мышьяка можно вводить в реакцию его оксид.

Последовательным замещением атомов хлора в молекуле трихлорида мышьяка при действии реактивов Гриньяра получают несимметричные арсины с алкильными и арильными остатками. Диарилалкиларсины образуются также в реакции диариларсенидов калия с алкилбромидами, а в реакции с дигалогенидами можно получать диарсиновые соединения:

Действием фениллития на дихлортрифениларсин или на бромид тетрафениларсония получен пентафениларсин, но пентаметиларсин таким способом получить не удаётся.

Реакция трихлорида мышьяка с алкил- или арилгалогенидами в присутствии натрия приводит к образованию триалкил- или триариларсинов. Так, например, трибензиларсин получают путём длительного нагревания в эфире бензилхлорида, трихлорида мышьяка и натрия с добавлением небольшого количества этилацетата:

Триалкиларсины образуются также в реакции алкилиодидов с интерметаллическими соединениями мышьяка и калия или натрия.

Фенилхлорарсины можно получать действием трихлорида мышьяка на полученный из хлорбензола, трифениларсин, например:

По схеме реакции Фриделя–Крафтса ароматические соединения реагируют с трихлоридом мышьяка при катализе хлоридом алюминия:

Соединения трёхвалентного мышьяка образуют прочные комплексы с хлоридом алюминия. Для их разложения в реакционную массу после завершения реакции прибавляют безводный пиридин.

При наличии в структуре ароматических соединений заместителей с электронодонорным эффектом реакция с трихлоридом мышьяка может идти и без катализатора. Так, в частности, при нагревании трихлорида мышьяка с дифениламином получали дигидрофенарсазинхлорид:

Под названием адамсит это вещество использовали в качестве отравляющего вещества раздражающего действия. В составе дымовых шашек он образует аэрозоль, вызывающий неудержимое чихание.

Для синтеза имеющих практическое значение ариларсоновых кислот можно использовать взаимодействие солей арилдиазония с арсенитами щелочных металлов:

Эту реакцию, известную как реакция Барта (H. Bart, 1922 г., Германия), можно также использовать для получения диариларсиновых кислот. Для этого образовавшуюся соль ариларсоновой кислоты восстанавливают диоксидом серы, например:

Переводят полученную ариларсиновую кислоту в соль и снова действуют на неё солью диазония:

Арильные производные мышьяка можно также получать по реакции Несмеянова разложением двойных солей арилдиазония и хлорида железа или хлорида цинка в присутствии трихлорида мышьяка и металлического железа:

Ароматические соединения с гидроксильными или аминными заместителями реагируют с мышьяковой кислотой при температуре около 160 °С с образованием соответствующих замещённых ариларсоновых кислот (реакция Бешама, А. Bechamp, 1863 г., Франция), например:

В ходе синтетических работ по поиску лекарства от сифилиса было получено и проверено на фармакологическую активность в опытах на кроликах 606 мышьякорганических соединений, и только последнее из них показало хорошую эффективность при оптимальном соотношении между токсичностью для животных и антитрепонемным действием. Лекарство на его основе получило название сальварсан (salvation – спасение и arsenicum – мышьяк). Очень неудобный в применении этот препарат тем не менее позволил резко сократить численность больных сифилисом. В сороковые годы прошлого века его заменили антибиотики. В настоящее время работы по поиску лекарственных препаратов на основе мышьяка прекращены, поскольку в многочисленных экспериментах была показана канцерогенная активность всех содержащих мышьяк веществ.

Реакцию Бешама можно использовать для получения исходного соединения в синтезе сальварсана. В соответствии с этим для получения сальварсана проводят взаимодействие мышьяковой кислоты с о‑аминофенолом:

Полученную аминогидроксифениларсоновую кислоту восстанавливают дитионитом натрия. Предполагалось, что образующееся при этом соединение является мышьяковым аналогом азосоединения:

Однако современные исследования показали, что сальварсан состоит из смеси соединений, в которых атомы мышьяка образуют трёхчленные и пятичленные циклы:

Сальварсан легко окисляется. В соответствии с этим его в твёрдом виде помещают в запаянные ампулы, заполненные инертным газом. Для улучшения фармакокинетических характеристик сальварсана его переводили в метилсульфонильное производное действием формальдегида и бисульфита натрия:

Синтезированный этим способом препарат, получивший название неосальварсан, был гораздо более удобен в применении, чем сальварсан.