13. Получение кремнийорганических аналогов биологически активных веществ, получение силамепробамата. Эффект замены атома углерода на атом кремния в биоактивных соединениях.
1) Получение:
Кремнийорганические соединения могут быть получены по реакции галогенидов кремния с металлорганическими соединениями
Действие дифенилртути на тетрахлорид кремния приводит к получению фенилтрихлорсилана:
В определённых случаях реакции хлорсиланов проводят с литийорганическими соединениями.
Дисиланы могут быть также получены действием таких металлов, как натрий, литий или магний, на хлорсиланы с тремя органическими остатками:
Образование Si–C-связи наблюдается также в реакции металлированных калием, натрием или литием силанов с арил- или алкилгалогенидами, например:
Металлированные силаны реагируют с эпоксидами с раскрытием оксиранового цикла:
Часто для получения элементоорганических соединений используют взаимодействие галогенидов соответствующих элементов с алкил- или арилгалогенидами и металлическим натрием.
В отдельных случаях можно проводить прямое силилирование углеводородов тетрахлоридом кремния
Хлорметилсиланы образуются в реакции хлорсиланов с диазометаном
И всё же наиболее интересны реализуемые в промышленном масштабе реакции алкил- и арилгалогенидов с элементным кремнием
2) Получение силамепробамата
В качестве исходного продукта берут триметилхлорсилан. Его хлорируют при облучении УФ-светом, затем действием пропилмагнийбромида переводят полученный бис(хлорметил)-метилхлорсилан в бис(хлорметил)метилпропилсилан:
На следующей стадии действием ацетата калия в ледяной уксусной кислоте заменяют атомы хлора на ацетоксигруппы и в мягких условиях проводят гидрирование диацетатного производного в соответствующий диол алюмогидридом лития
Достаточно лабильны и кремнийорганические соединения с гидроксиметильными группами, поэтому для перевода их в карбаматные производные гидроксильные группы ацилируют фенилхлоркарбонатом в присутствии пиридина и после этого действием аммиака заменяют феноксигруппы на амидные:
3) Эффект замены
Рассчитанные значения для связей Si–Н, Si–S, Si–Si и для связей углерода с этими элементами хорошо согласуются с экспериментально определяемыми расстояниями между этими атомами. Однако для связей кремния с атомами азота, кислорода, хлора и фтора реальные расстояния оказываются значительно короче расчётных. Такое сокращение длин связей можно объяснить тем, что в соединениях тетракоординированного атома кремния с другим элементом с электроном на р-орбитали эта орбиталь может иметь область перекрывания с 3d‑орбиталью атома кремния по принципу (р→d)π связывания. В результате этого связь атома кремния с таким элементом (El) приобретает характер двойной связи, что можно представить резонансными структурами:
Доступностью свободных 3d‑орбиталей у атома кремния можно объяснить ещё одно различие между соединениями углерода и их аналогами с атомами кремния: трисилиламин N(SiН3)3 имеет плоскую (планарную) структуру, тогда как триметиламин N(СН3)3 имеет пирамидальное строение.
При изучении кислотности в парах R3СОН и R3SiOН, а также в парах (R3С)2NН и (R3Si)2NН получены дополнительные данные, подтверждающие возможность (р→р)π связывания.
В соответствии с существующими в органической химии представлениями о кислотности ОН-групп и NH-групп в соединениях такого типа она должна уменьшаться при переходе от атомов углерода к атомам кремния, поскольку атом углерода более электроотрицателен. Однако силанолы и вторичные силиламины представляют собой более сильные кислоты, чем соответствующие карбинолы и вторичные алкиламины
Связь атома кремния с фенильной группой с (р→р)π сопряжением влияет на распределение электронных плотностей в ароматической системе. В соответствии с этой моделью бензойная кислота с триметилсилильной группой в 4-положении показывает более высокую кислотность, чем можно было ожидать от индуктивного эффекта; п‑триметилсилилфенол также представляет собой более сильную кислоту, чем незамещённый фенол, а п-триметилсилиланилин демонстрирует пониженную основность в сравнении с незамещённым анилином.
Правда, влияние атома кремния на функциональные группы в органических соединениях можно охарактеризовать и без привлечения (р→р)π сопряжения. Так, например, в соединениях (СН3)3ССН2СООН и (СН3)3SiСН2СООН, а также (СН3)3ССН2NН2 и (СН3)3SiСН2NН2 кремнийорганические соединения представляют собой более слабую кислоту и соответственно более сильное основание. Эти эффекты можно объяснить и низкой электроотрицательностью атома кремния.
Введение изостерных углероду атомов кремния в известные биоактивные структуры позволяет оптимизировать фармакологическую активность, снижать токсичность и улучшать фармакокинетические показатели.
Увеличенный ковалентный радиус атома кремния примерно на 20 % увеличивает длину связей с другими атомами по сравнению с атомом углерода. Следствием этого становится изменение углов связей и конформаций в циклических структурных элементах. С введением триметилсилильных, диметилтретбутилсилильных и диметилфенилсилильных групп растёт липофильность молекул и связанная с этим способность модифицированных силильными группами молекул проходить через ткани и клеточные мембраны. Кроме того, у атома кремния другой характер связей из-за доступности для гиперконъюгации 3d орбиталей и низколежащих Si−C или Si−X разрыхляющих орбиталей. Выше отмечалась невозможность формирования кратных связей у атома кремния. Следствием этого становится образование структур, которые не имеют аналогов у молекул, построенных только из атомов углерода.
Электроположительный характер атома кремния (в сравнении с атомами углерода, азота, кислорода и водорода) объясняет обратную поляризацию его связей с другими атомами по сравнению с атомом углерода. В медицинской химии это приводит к упрочнению водородных связей и к повышению кислотности ОН-связи в силанолах.