Побочное действие нитратов

Головная боль является наиболее частым побочным эффектом и наблюдается обычно в начале лечения. При продолжении лечения она обычно перестает возникать. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков уменьшают выраженность головной боли. Постуральная гипотензия проявляется головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Прием алкоголя усиливает эти явления. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста.

У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам. Под толерантностью понимают гипо- или ареактивность, связанную с предшествующим применением лекарств, а тахифилаксией — толерантность, появляющуюся сразу после приема нескольких доз препарата. Толерантность к нитратам — это состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия.

Верификация развития толератности возможна при проведении парных велоэргометрических проб. Частота развития толерантности для разных препаратов различна. Так, при приеме нитросорбида частичная или полная толерантность развивается у 58% больных.

Механизм и причины толерантности к нитратам при регулярном приеме остаются неясными. Очевидно, что ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени, поскольку их концентрация в крови при регулярном приеме выше, чем после однократного приема. Однако нельзя исключить, что при регулярном использовании в крови накапливаются их метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом при связывании с рецепторами и, будучи фармакологически менее активными, снижают эффективность лекарственного вещества.

Наиболее популярна теория, связывающая развитие толерантности к нитратам с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в нитратных рецепторах гладкой мускулатуры сосудов. Показано, что ослабление действия нитратов сопровождается уменьшением концентрации сульфгидрильных групп в ткани, а введение веществ, восстанавливающих сульфгидрильные группы, приводит к восстановлению эффективности нитратов.

Еще одна теория объясняет развитие толерантности к нитратам изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ, регулирующего количество сульфгидрильных групп.

Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. Поэтому, в первую очередь, следует выбирать наиболее приемлемую для данного больного лекарственную форму и дозу нитратов. Показано, что при длительном применении лекарственных форм короткого действия (сублингвальных, в виде аэрозоля) ослабления их действия не наблюдается. Это связано с тем, что при применении данных форм нитроглицерин быстро исчезает из крови, нечувствительность к нему не успевает развиться. При использовании буккальных форм нитроглицерина признаков ослабления антиангинальной активности также не отмечено. По-видимому, это обусловлено тем, что, во-первых, в промежутках между их применением создаются периоды, когда препарат полностью исчезает из крови (вследствие быстрого прекращения его поступления в организм при рассасывании таблетки), во-вторых, тем, что буккальные формы не назначают на ночь и также имеются периоды, когда препарат отсутствует в организме.

При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, препарат почти все время присутствует в крови, поэтому риск развития толерантности значительно возрастает. Предложены способы прерывистого применения таких лекарственных форм: назначение изосорбида динитрата не 4 раза, а лишь 2 раза — утром и днем. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая таким образом период, свободный от действия препарата. Однако при этом нельзя исключить возможности развития синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина

Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. При развитии толерантности рекомендуется отмена препарата. Однако до сих пор нет единого мнения о том, какой должна быть продолжительность отмены для восстановления его эффективности. Рекомендуется временный переход на лечение молсидомином (корватон).

В последнее время на основании данных о механизме действия нитратов для предупреждения толерантности к ним предлагают назначать препараты, содержащие сульфгидрильные группы. Так, инфузия S-ацетилцистеина может восстановить действие нитроглицерина при развитии нечувствительности к нему. Источником сульфгидрильных групп может быть каптоприл. Однако клинических данных о его использовании для предотвращения развития толерантности к нитратам нет.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами.

Предшествующее применение аспирина в дозе 1 г/сут может привести к повышению концентрации нитроглицерина в крови, по-видимому, вследствие уменьшения кровотока в печени под влиянием аспирина и падения почечного клиренса нитроглицерина. Аспирин и изосорбида динитрат, примененные одновременно во время коронарографии и катетеризации венечных артерий, не воздействовали на просвет сосудов и коронарное сопротивление.

По данным рандомизированного исследования двойным “слепым” методом, индометацин как ингибитор синтеза некоторых простагландинов не влияет на антиангинальный и сосудистый эффект нитроглицерина.

Барбитураты ускоряют метаболизм нитратов в печени и приводят к снижению их концентрации в крови.

Нитраты взаимодействуют с остальными антиангинальными и гипотензивными средствами, приводя в последнем случае к усилению гипотензивного эффекта.

Нитроглицерин, вводимый внутривенно одновременно с гепарином, угнетает его антикоагулянтный эффект. Это связано с взаимодействием не только с пропиленгликолем, в котором растворяется гепарин, но и с самим нитроглицерином. При одновременном применении этих препаратов необходимо увеличивать дозу гепарина и строго контролировать частично активизированное тромбопластиновое время. При прекращении инфузии нитроглицерина может наблюдаться синдром “рикошета”.

Нитраты не взаимодействуют с сердечными гликозидами, диуретиками и остальными кардиоваскулярными средствами и потому могут применяться в комплексе с ними.

Противопоказания. Нитросодержащие препараты противопоказаны при их индивидуальной непереносимости (тахикардия, гипотония, головная боль), остром инфаркте миокарда, протекающем с гипотонией, коллапсом, кровоизлиянии в мозг, повышении внутричерепного давления, обструктивной кардиомиопатии, глаукоме.

Контроль за лечением нитратами. О действии нитратов можно судить по уровню АД, измеренного на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по субъективной переносимости — возможной тахикардии и головной боли, а также по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ.