Индометацин

Индометацин применяется преимущественно для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Это действие связано со способностью индометацина подавлять циклооксигеназный путь и воздействовать на синтез простагландинов.

При применении через рот индометацин всасывается в небольшом количестве и его действие непредсказуемо; объем всасывания колеблется от 10 до 20% у новорожденных, получавших индометацин как перорально, так и внутривенно. Однако эти различия могут быть обусловлены нестабильностью индометацина во многих растворах. Так, например, наблюдается возрастание всасывания индометацина при растворении его в фосфатном буфере. В дополнение к низкой степени абсорбции индометацина при пероральном его применении отмечается также низкая скорость всасывания: пик концентрации достигается через 4 ч после приема препарата.

Индометацин у новорожденных связывается с белками на 98%. В терапевтических дозах индометацин не вытесняет билирубин из точек связывания с белком.

Объем распределения для индометацина колеблется от 0,262 до 0,35 л/кг у недоношенных младенцев. Такой диапазон объема распределения не может быть объяснен различным состоянием гидратации.

К сожалению, данные о путях метаболизма и элиминации индометацина у новорожденных отсутствуют.У взрослых индометацин подвергается О-деметилированию и N-деацетилированию до неактивных метаболитов. Приблизительно 60% дозы у взрослого экскретируется с мочой в виде свободных метаболитов или конъюгированными с глюкуронидами, и 40 дозы элиминируется путем билиарной экскреции как продукты печеночной биотрансформации. Только небольшой процент дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Незрелость этого метаболического пути у новорожденных является причиной низкого клиренса индометацина, обнаруживаемого у новорожденных по сравнению со взрослыми. Исходя из этого положения, Т1/2 у новорожденных со значительным повреждением печени увеличивается.

Имеется ограниченное количество данных по клиренсу индометацина у младенцев. Приводятся цифры от 5 до 25 мл/кг.ч. Период полувыведения (Т1/2) также широко варьирует, большинство исследователей приводят цифры 15-30 ч. Прямой взаимосвязи между периодом полувыведения, клиренсом и гестационным возрастом не прослеживается.

Эффективность использования индометацина для закрытия артериального протока была продемонстрирована в различных клиниках. По свободным наблюдениям, из 149 младенцев, которым вводился индометацин, у 79% проток закрылся через 48 ч по сравнению с 28% (из 270 младенцев), у которых закрытие протока произошло на фоне традиционной терапии. У 26% всех леченных младенцев произошло повторное открытие протока, однако только у 8% леченных детей потребовалось оперативное вмешательство. В контрольной группе (только традиционная терапия) 65% младенцев были прооперированы по сравнению с 21% в группе леченных индометацином (у 13% индометацин оказался первоначально неэффективен и у 8% произошло повторное открытие артериального протока).

Эффективность лечения индометацином не зависела ни от массы при рождении, ни от гестационного возраста. Однако она была значительно выше, если лечение начиналось после 5-го дня жизни. Авторы не обнаружили различия сывороточной концентрации индометацина у младенцев с закрывшимся артериальным протоком и у младенцев, у которых лечение индометацином оказалось неэффективным.

Описывают зависимость эффективности терапии индометацином от его концентрации в сыворотке крови. Обнаружена взаимозависимость между закрытием протока и площадью кривой концентрации индометацина и независимость от максимальной концентрации последнего в сыворотке крови.

Неясна эффективность применения индометацина в профилактических целях у младенцев с массой при рождении 700 и 1300 г. Применение индометацина привело к существенному снижению частоты развития массивного шунтирования, требующего хирургической коррекции порока. У детей, не получавших препарат, только у 21% в дальнейшем потребовалось оперативное лечение вследствие развития массивного шунтирования. Это обстоятельство не позволяет на настоящий момент рекомендовать индометацин в профилактических целях.

Побочные реакции. Осложнения на введение индометацина у новорожденных включают патологию почек и желудочно-кишечного тракта (перфорации кишечника и, возможно, некротический язвенный энтероколит) и кровотечение в результате дисфункции тромбоцитов. На настоящий момент представляется вероятным, что между развитием побочных реакций на индометацин и его концентрацией в сыворотке нет взаимосвязи. Возможно, применение индометацина приводит к учащению случаев развития ретинопатий у недоношенных новорожденных. Описано снижение диуреза более чем на 50% у младенцев массой менее 1500 г, которые лечились индометацином, и отмечено повышение уровня сывороточного креатина более чем 15 мг/л. Выявлено снижение диуреза на 56%, клубочковой фильтрации на 27% и клиренса воды на 66%. Фракционная экскреция натрия также снижалась, однако за счет нарушения клиренса свободной воды концентрация натрия и осмомолярность снижались значительно. Все значения, включая уровень клубочковой фильтрации и концентрацию натрия, возвращаются к норме через 1-2 нед после отмены индометацина.

Большинство исследователей описывают побочное действие индометацина на желудочно-кишечный тракт при энтеральном приеме. Однако вычленить случаи действительно побочного действия достаточно трудно, так как описываемые тяжелые состояния могут быть сопутствующими, например, некротический энтероколит.

Пока неясна действительная частота кровотечений у детей, получавших индометацин.

Ниже приведены ориентировочные дозы индометацина в зависимости от постнатального возраста младенцев, которые нередко требуют коррекции.

Есть рекомендации, что если закрытие протока не произошло после приема дозы, дополнительная доза может вводиться каждые 12 ч. При закрытии артериального протока и в последующем его открытии более чем через 48 ч после начала лечения может быть проведен повторный курс индометацина. Если зияние протока сохраняется после 48 ч, пациент не реагирует на повторный курс индометацина, показано хирургическое лигирование протока.