Чрескожное всасывание

Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных к всасыванию лекарственных веществ может быть использована для проведения системной терапии. Например, при нанесении на кожу геля с теофиллином недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования данного пути его применения.

Ректальное всасывание

Ректально лекарственные средства вводят, если ребенок не может принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние ректальные вены непосредственно впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь попадает в системный кровоток, минуя печень. Это особенно важно для некоторых препаратов, например, лидокаина и пропранолола, которые при пероральном применении подвергаются пресистемному метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так как они находятся в основном в неионизированной форме и легко проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при невозможности внутривенных инфузий или при наличии судорожного приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная концентрация в сыворотке крови может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства больных.

Связывание с белками и распределение лекарственных веществ

Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка. После рождения содержание белка в крови и аффинность альбуминов к лекарственным средствам постепенно повышаются, хотя в возрасте 10-12 мес не всегда достигают нормы для взрослых. Связывание некоторых лекарственных веществ у новорожденных и взрослых существенно отличается (обозначены звездочкой). Альбумин не единственный белок плазмы, который связывает лекарственные вещества. В этом процессе участвуют и другие белки, включая кислый a1-гликопротеин. Снижение его концентрации является одной из основных причин низкой связывающей способности белков у новорожденных. В плазме здоровых доношенных новорожденных уровень кислого a1-гликопротеина в 3 раза ниже, чем в плазме матери.

Многие эндогенные вещества, которые связываются с белками плазмы крови, могут вытеснять лекарственный препарат из комплекса с белком и тем самым повышать объем его распределения. Клиническое значение этот факт приобретает только в том случае, если лекарственное средство связывается с белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связывания с белком. За счет вытеснения препарата повышается количество свободного лекарственного вещества в крови, что может привести к преходящему усилению фармакологического действия. Однако затем лекарственное средство, находящееся в свободном состоянии, подвергается биотрансформации и выводится из организма.

Свободные жирные кислоты обратимо связываются с альбуминами и присутствуют в относительно высоких концентрациях в плазме крови новорожденных. Существенное нарушение связывания белками салициловой кислоты, фенилбутазона, дикумарола наблюдается при повышении уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови приблизительно до 200 мэкв/л или при повышении соотношения свободные жирные кислоты/альбумин до 3,5. Отмечено влияние свободных жирных кислот на уровень свободной фракции диазепама у новорожденных. Имеется линейная зависимость между содержанием несвязанного фенитоина и соотношением свободных жирных кислот и альбуминов у новорожденных.

Многие лекарственные вещества, в частности сульфаниламиды, салицилаты, могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином, что создает риск развития желтухи у новорожденных.

В то же время и сам билирубин может вытеснять лекарственный препарат из комплекса с альбумином, вызывая повышение фармакологической активности лекарственного средства и объема его распределения. Так, выявлена прямая корреляция между содержанием свободной фракции фенитоина и концентрацией билирубина у новорожденных.

На распределение лекарственного средства влияют объемы водных камер организма, которые отличаются у детей и взрослых (табл. 8.2).

У новорожденных содержание жидкости в организме выше, чем у взрослых, однако с возрастом оно постепенно снижается и к пубертатному периоду достигает уровня у взрослых.

Лекарственные средства, распределяющиеся в основном в жидкой среде (аминогликозиды, атропин), необходимо назначать новорожденным и детям в большей дозе на 1 кг массы тела по сравнению с таковой у взрослых.