Клинические проявления побочного действия лекарственных средств

Возможны самые разнообразные клинические проявления побочного действия лекарственных веществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи.

Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву.

В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы не получили широкого распространения для распознавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

Поражение кожи и ее придатков

Поражение кожи может развиваться как при прямом внешнем контакте, так и системном применении лекарств. Возможны различные механизмы воздействия, включая токсические, аллергические реакции, изменения кожной микрофлоры.

Высыпания на коже могут носить разнообразный характер. Эритематозные сыпи чаще макулезного типа иногда напоминают изменения при краснухе, скарлатине. Возможны сыпи типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, везикулезные, буллезные, пустулезные. Большинство из них аллергического происхождения и возникают на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают.

Высыпания типа акне (пустулы) связаны с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковые высыпания преимущественно на ногах возникают вследствие васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота.

Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются нередко при применении препаратов – депо.

Высыпания типа плоского лишая могут появиться спустя месяцы после начала лечения фенотиазинами, тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др. Механизм их неясен.

Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Буллезные высыпания, если они охватывают большие участки кожи и сопровождаются накоплением жидкости, могут привести к расстройствам гемодинамики с гипотонией (вследствие гиповолемии, а возможно и гипопротеинемии).

Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у 1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайла) летальность достигает 50%.

Высыпания типа псориаза обычно возникают в области коленных и локтевых суставов и могут быть связаны с аллергической реакцией на бета-симпатолитики.

Крапивница, как и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях.

Гиперпигментация кожи бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра (аргироз), каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Депигментация может быть при витилиго, например после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.

Фотодерматозы с изменениями, близкими загару, на открытых участках кожи наблюдались при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Они могут быть обусловлены фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. В первом случае лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, во втором случае трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. Фототоксические реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения. Фотоаллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет. Фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.

Лекарственная пурпура является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи. Последние возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками.

Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина.

Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным).

Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Это повреждение необратимо.

Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином.

Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото).

Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др.

ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И МУСКУЛАТУРЫ

Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения образования соединительнотканных волокон, эластики и основного вещества соединительной ткани. При этом образуются стрии, чаще на туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный эффект на раны оказывают цитостатики и в меньшей степени нестероидные противовоспалительные препараты.

Фиброз в результате пролиферации соединительной ткани может развиваться в различных органах и частях тела, например в забрюшинном пространстве (ретроперитонеальный фиброз), средостении, легких, эндо- и перикарде, с нарушением их функций. Чаще всего фиброз развивается под влиянием метисергида, реже – ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов.

Лекарственная системная красная волчанка (СКВ) вызывается особым типом аллергической реакции с обнаружением в крови антиядерных антител. Клинически выявляют поражение кожи, синовииты, серозиты, васкулиты с функциональными нарушениями со стороны суставов, почек, сердца, легких, нервной системы, мышц. Волчанка может быть спровоцирована гидралазином, изониазидом, новокаинамидом, противосудорожными средствами, хлорпромазином. В отношении указанных средств известна дозозависимость возникновения СКВ, но в отдельных случаях волчанка была спровоцирована Д-пеницилламином, метилтиоурацилом, метилдопой и другими. При отмене указанных препаратов возможно обратное развитие, по крайней мере части проявлений.

Артралгии и артриты являются побочным действием многочисленных препаратов, скорее всего в результате аллергических реакций. Возможен подагрический артрит у предрасположенных лиц, вследствие задержки мочевой кислоты под влиянием салуретиков, этамбутола или усиленного ее образования при лечении цитостатиками с массивным разрушением клеток и их ядер.

Альгодистрофия – это болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов, кожи как последствие фиброзирования, в частности тканей капсул суставов, например верхних конечностей в виде болезненного синдрома плечо-рука при лечении изониазидом, фенобарбиталом.

Кости поражаются чаще всего в виде остеопороза и остеомаляции и рахита. Остеомаляция и рахит связаны с нарушением обмена кальция с уменьшением минерализации костей под влиянием противосудорожных (фенитоин, фенобарбитал), которые, вероятно, вызывают распад витамина Д с гипокальциемией, и глюкокортикостероидов, которые тормозят всасывание витамина Д. Изредка при хронической интоксикации алюминием, возможно в результате приема антацидов, развивается гипофосфатемия.

Остеопороз характеризуется уменьшением костной ткани в целом, что выявляется рентгенологически, иногда сопровождается болями и может приводить к спонтанным переломам. Он развивается при длительном применении кортикостероидов, изредка при лечении гепарином.

Асептический некроз костей – редкое осложнение, которое может возникать вследствие локальных нарушений кровотока при артериографии с введением рентгеноконтрастного вещества.

При этом возможны спонтанные переломы, асептические некрозы головок бедренных костей возникают при длительной кортикостероидной терапии.

Остеосклероз с усилением минерализации костей развивается при передозировке фторидов, которые активируют остеобласты. К аналогичному эффекту приводит передозировка витамина Д, особенно у детей, и передозировка антацидов.

Миалгии, иногда в сочетании с мышечными судорогами и полинейропатией и даже ретроперитонеальным фиброзом, возникают при лечении метисергидом. Миалгии могут быть связаны с задержкой жидкости после приема гормональных контрацептивов с потерей калия и магния.

Мышечная слабость может быть связана с миопатией (повреждением мышечных клеток) или миастенией (нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах), а также нейропатией.

Миастения может быть вызвана не только периферическими миорелаксантами, но также антибиотиками (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, пеницилламином, хлорохином, хинидином, литием, b-адреноблокаторами). Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие. Усиление проявлений миастении возможно под влиянием мембраностабилизирующих веществ, тормозящих трансмембранный ток кальция, например местных анестетиков, b-адреноблокаторов.

Миотония с повышением тонуса мускулатуры, сохраняющимся после завершения произвольного движения, наблюдалась при лечении хлорохином, аминокапроновой кислотой.

Нарушение координации мышечных усилий в виде атаксии бывает связано с передозировкой нейролептиков. Тремор как проявление паркинсонизма наблюдали при стимуляции b2-адренергических рецепторов.

Миопатии могут быть связаны с выше перечисленными повреждениями мембран и проведением нервного возбуждения. Помимо этого, возможны различные варианты поражения самих мышечных клеток. Так, рабдомиолиз – редкое поражение (иногда смертельное) характеризуется болезненным набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. В острый период возможны гиперкалиемия и нарушения ритма, миоглобинурия с острой почечной недостаточностью, расстройства дыхания. Это поражение может быть вызвано цитостатиками, амфотерицином, карбеноксолоном, длительным применением опиатов и амфетаминов. Ряд других форм характеризуется болезненным поражением скелетной мускулатуры, мышечной слабостью, иногда с судорожными подергиваниями. Среди них выделяют некротизирующую миопатию, которая по своему характеру почти неотличима от описанного рабдомиолиза и может рассматриваться как легкая его форма, будучи вызвана теми же лекарствами. Но кроме того, эту миопатию могут спровоцировать клофибрат, винкристин , литий, b-блокаторы, симпатомиметические средства. При биопсии, кроме некрозов, находят явления фагоцитоза и регенерацию мышц. Помимо указанных выше проявлений в особенно тяжелых случаях возможна миоглобинурия, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.

Полимиозит (или дерматомиозит) очень сходен с выше описанным поражением, имеет, видимо, аллергическое происхождение, иногда является одним из проявлений лекарственной красной волчанки. Вызывался полимиозит Д-пеницилламином, леводопой, гидралазином, новокаинамидом, фенитоином. Иногда это поражение трудно отличить от идиопатического, требующего длительного применения больших доз кортикостероидов.

Вакуолизирующая, или гипокалиемическая, форма миопатии возникает вследствие интенсивного лечения мочегонными и слабительными. Ведущее проявление – мышечная слабость.

Известны подострые и хронические миопатии, протекающие без боли. Наиболее типична и широко известна кортикостероидная миопатия. Характерное проявление – мышечная слабость, но в легких случаях возможны лишь изменения электромиограммы. Гистологически в тяжелых случаях находят атрофию мышечных волокон.

Хлорохиновая миопатия изредка наблюдается при многомесячном лечении этим препаратом и практически не отличается от стероидной. При отмене препарата проходит очень медленно.

Очаговые миопатии с нерезкой воспалительной реакцией и фиброзом могут возникать после внутримышечных инъекций различных препаратов и иногда характеризуются выраженной болезненностью и повышением уровня креатинфосфокиназы.

Злокачественная гиперпирексия может быть следствием миопатий, вызванных различными наркотиками и миорелаксантами, реже антидепрессивными средствами. Проявления: быстро возникающая мышечная ригидность, тахикардия, гипертония, тахипноэ с повышением температуры до 420. Одновременно находят гипергликемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, повышение ферментов. Летальность достигает 60-70%. В основе лежит аутосомно-доминантное наследственное поражение с нарушением связывания кальция в саркоплазматическом ретикулуме.