Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод

Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего вещества зависит от концентрации препарата в крови матери и состояния плаценты. Изменение онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной женщины, гемодинамические особенности могут влиять на распределение лекарственных веществ, в частности, в последнем триместре беременности, когда снижается концентрация альбумина. Изменения функции почек беременной нарушают выведение лекарственных средств. В поздние сроки беременности на выведение препаратов почками существенно влияет положение тела. Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ. Прогестерон и прегнандиол в последнем триместре беременности блокируют глюкуронилтрансферазу, ослабляя процесс конъюгации лекарственных средств. Снижено и их окисление. Сульфатизация же, наоборот, повышена. Изменения метаболизма лекарственных веществ у беременных женщин связаны и с гемодинамикой в печени. В последнем триместре беременности объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.

При токсикозе беременных в результате задержки жидкости во внеклеточном пространстве меняется распределение лекарственных средств. Снижение клубочковой фильтрации, нарушение метаболизма в печени меняет их фармакокинетику, удлиняя период полувыведения препаратов.

Проникновение лекарственных средств через плаценту зависит от физико-химической характеристики препаратов, морфофункционального состояния плаценты, плацентарного кровотока. Низкомолекулярные вещества легко проходят через плаценту. Проникновение веществ большей молекулярной массы определяется их жирорастворимостью, степенью ионизации, конфигурацией молекул, белковосвязывающей способностью. Переход веществ через плаценту осуществляется путем диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Непроходимость плаценты для чужеродных веществ всегда относительна; при повышении концентрации, по-видимому, любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает до 32-35-й недели беременности. По мере увеличения возраста плода падает содержание воды в его организме в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости. В результате увеличивается объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение жирорастворимых лекарственных средств (таких как диазепам). Отложение жира происходит в основном в последнем триместре беременности.

Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными веществами. После прохождения через плаценту лекарственные средства попадают в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену, однако 20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердце и мозг, минуя печень. При гипоксии кровоток к мозгу может усиливаться. Состав крови плода также имеет значение для распределения лекарственных средств. Так, кровь плода может связать больше трихлорэтилена, чем материнская, в результате наличия большого числа фетальных эритроцитов.

Процесс метаболизма лекарственных веществ может рассматриваться как защитный механизм, с помощью которого предотвращается их аккумуляция и интоксикация. Если образующиеся метаболиты токсичны, то они сами по себе оказывают повреждающее действие на развивающийся организм. Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия.

Активность окислительных ферментов в гепатоцитах обнаруживают у плода уже в конце первого триместра, хотя она и составляет 20-80% таковой у взрослых. При этом окислительная способность ферментов в отношении лекарственных веществ ниже таковой в отношении эндогенных веществ (гормоны, жирные кислоты и т.д.). Печень является центром метаболизма лекарственных средств у взрослого человека, а у плода важную роль в их биотрансформации играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Все же разные изоферменты цитохрома Р450 созревают неодновременно, что является причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных препаратов, относящихся даже к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода человека метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Окислительная способность плаценты также низкая и она меняется в зависимости от срока беременности.

Активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) низкая и постепенно снижается в процессе беременности. Недостаточность глюкуронилтрансферазы частично компенсируется более ранним появлением сульфатазной активности, поэтому инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. Необходимо учитывать возможность ускорения созревания ферментов плода под влиянием некоторых фармакологических агентов.

Главным выделительным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и лекарственных веществ, является плацента. Важным фактором, определяющим транспорт их через плаценту, является растворимость в жирах. Второй по значению выделительный орган плода — почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15-20 мл/ч. Моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта.

Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость (табл. 8.1), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного плодом лекарственного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости, который составляет в конце беременности 5-70 мл/ч. Некоторые препараты поэтому могут повторно циркулировать в организме плода, что удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия.