![](/user_photo/2091_TbmvJ.jpg)
- •Содержание
- •Глава 1
- •Номенклатура лекарственных средств
- •Классификация современных лекарственных средств
- •I. Средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему
- •II. Средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные системы
- •III. Средства, действующие преимущественно в области чувствительных нервных окончаний
- •IV. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему
- •V. Средства, усиливающие выделительную функцию почек
- •VI. Желчегонные средства
- •VII. Средства, влияющие на мускулатуру матки
- •VIII. Средства, влияющие на процессы обмена веществ
- •IX. Препараты, модулирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы)
- •X. Препараты различных фармакологических групп
- •XI. Противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства
- •XII. Препараты, применяемые для лечения злокачественных новообразований
- •XIII. Диагностические средства
- •Виды фармакотерапии
- •Глава 2 вопросы деонтологии
- •Глава 3
- •Глава 4 разработка, испытания и регистрация новых лекарственных средств
- •Доклинические исследования
- •Плацебо в клинической практике и при испытаниях новых лекарств
- •Глава 5 основные вопросы фармакодинамики определние фармодинамики
- •Избирательность действия лекарственных средств
- •Дозировка лекарственных средств
- •Клиническая оценка действия лекарственных средств
- •Лекарства и качество жизни
- •Глава 6 основные вопросы фармакокинетики
- •Всасывание лекарственных средств
- •Основные пути введения лекарственных средств
- •Энтеральный путь
- •Парентеральный путь
- •Распределение лекарственных веществ в организме
- •Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей
- •Биотрансформация лекарственных средств Понятие и механизмы биотрансформации
- •Микросомальная биотрансформация
- •Немикросомальная биотрансформация
- •Выведение лекарственных веществ из организма Основные пути выведения лекарств из организма
- •Выведение с мочой
- •Выведение с желчью
- •Выведение с молоком
- •Моделирование фармакокинетических процессов
- •Биодоступность лекарственных средств
- •Сердечные гликозиды
- •Анальгезирующие и противовоспалительные средства
- •Теофиллин
- •Противосудорожные препараты
- •Антибиотики
- •Цитостатики
- •Антиаритмические средства
- •Психотропные средства
- •Фармакокинетические процессы и клинико-фармакологический эффект
- •Глава 7 фармакогенетика предмет и задачи фармакогенетики
- •Наследственные дефекты ферментных систем
- •Атипичная псевдохолинэстераза
- •Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
- •Недостаточность ацетилтрансферазы
- •Недостаточность каталазы
- •Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ
- •Врожденная метгемоглобинемия
- •Порфирии
- •Наследственные негемолитические желтухи
- •Глава 8 влияние различных факторов на действие лекарственных средств беременность и кормление
- •Возраст плода и токсическое действие лекарственных средств
- •Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод
- •Влияние на плод и новорожденного препаратов, применяемых во время родов
- •Разделение лекарств по степени тератогенности (сша)
- •Выведение лекарственных веществ с грудным молоком
- •Детский возраст
- •Всасывание лекарственных веществ
- •Всасывание в желудочно-кишечном тракте
- •Чрескожное всасывание
- •Ректальное всасывание
- •Связывание с белками и распределение лекарственных веществ
- •Биотрансформация лекарственных веществ
- •Выведение лекарственных средств
- •Сердечные гликозиды
- •Метилксантины
- •Индометацин
- •Фенитоин
- •Фенобарбитал
- •Аминогликозиды
- •Фуросемид
- •Фармакодинамика лекарственных средств
- •Пожилой возраст
- •Алкоголь и курение
- •Глава 9 взаимодействие лекарственных средств фармакокинетическое взаимодействие
- •Всасывание
- •Распределение
- •Связывание с белками плазмы крови и тканями
- •Биотрансформация
- •Выведение с мочой и желчью
- •Фармакодинамическое взаимодействие Определение фармакодинамики
- •Конкуренция за рецепторы
- •Изменение кинетики препарата в месте действия
- •Влияние на медиаторы
- •Изменение чувствительности рецепторов
- •Физиологическое взаимодействие
- •Глава 10 побочное действие лекарственных средств типы побочных реакций и осложнений лекарственной терапии
- •Побочные реакции, связанные с фармакологической активностью
- •Токсические осложнения
- •Нарушение иммунобиологических свойств организма
- •Аллергические реакции
- •Идиосинкразия
- •Клинические проявления побочного действия лекарственных средств
- •Поражение кожи и ее придатков
- •Гематологические нарушения
- •Желудочно-кишечные расстройства
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение сердечно-сосудистой системы
- •Поражение глаз
- •Часть II
- •Глава 11 лекарственные средства, применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях стенокардия
- •Нитросодержащие препараты
- •Побочное действие нитратов
- •Противопоказания
- •Контроль за лечением нитратами
Распределение лекарственных веществ в организме
После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются — сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов. Важным фактором, определяющим распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ, поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально. Они хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на ЦНС и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области.
Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей
Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.
Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.
Биотрансформация лекарственных средств Понятие и механизмы биотрансформации
Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюнгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.
Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы — с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.
Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (табл. 6.1,6.2). Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой — наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени.
Типы
реакций метаболизма лекарственных
средств
Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови.
Принципы дозирования лекартсвенных веществ при заболеваниях печени
Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих лекарственных веществ на ЦНС и резко возрастает частота энцефалопатий. При заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т.д.).