![](/user_photo/2091_TbmvJ.jpg)
- •Содержание
- •Глава 1
- •Номенклатура лекарственных средств
- •Классификация современных лекарственных средств
- •I. Средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему
- •II. Средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные системы
- •III. Средства, действующие преимущественно в области чувствительных нервных окончаний
- •IV. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему
- •V. Средства, усиливающие выделительную функцию почек
- •VI. Желчегонные средства
- •VII. Средства, влияющие на мускулатуру матки
- •VIII. Средства, влияющие на процессы обмена веществ
- •IX. Препараты, модулирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы)
- •X. Препараты различных фармакологических групп
- •XI. Противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства
- •XII. Препараты, применяемые для лечения злокачественных новообразований
- •XIII. Диагностические средства
- •Виды фармакотерапии
- •Глава 2 вопросы деонтологии
- •Глава 3
- •Глава 4 разработка, испытания и регистрация новых лекарственных средств
- •Доклинические исследования
- •Плацебо в клинической практике и при испытаниях новых лекарств
- •Глава 5 основные вопросы фармакодинамики определние фармодинамики
- •Избирательность действия лекарственных средств
- •Дозировка лекарственных средств
- •Клиническая оценка действия лекарственных средств
- •Лекарства и качество жизни
- •Глава 6 основные вопросы фармакокинетики
- •Всасывание лекарственных средств
- •Основные пути введения лекарственных средств
- •Энтеральный путь
- •Парентеральный путь
- •Распределение лекарственных веществ в организме
- •Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей
- •Биотрансформация лекарственных средств Понятие и механизмы биотрансформации
- •Микросомальная биотрансформация
- •Немикросомальная биотрансформация
- •Выведение лекарственных веществ из организма Основные пути выведения лекарств из организма
- •Выведение с мочой
- •Выведение с желчью
- •Выведение с молоком
- •Моделирование фармакокинетических процессов
- •Биодоступность лекарственных средств
- •Сердечные гликозиды
- •Анальгезирующие и противовоспалительные средства
- •Теофиллин
- •Противосудорожные препараты
- •Антибиотики
- •Цитостатики
- •Антиаритмические средства
- •Психотропные средства
- •Фармакокинетические процессы и клинико-фармакологический эффект
- •Глава 7 фармакогенетика предмет и задачи фармакогенетики
- •Наследственные дефекты ферментных систем
- •Атипичная псевдохолинэстераза
- •Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
- •Недостаточность ацетилтрансферазы
- •Недостаточность каталазы
- •Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ
- •Врожденная метгемоглобинемия
- •Порфирии
- •Наследственные негемолитические желтухи
- •Глава 8 влияние различных факторов на действие лекарственных средств беременность и кормление
- •Возраст плода и токсическое действие лекарственных средств
- •Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод
- •Влияние на плод и новорожденного препаратов, применяемых во время родов
- •Разделение лекарств по степени тератогенности (сша)
- •Выведение лекарственных веществ с грудным молоком
- •Детский возраст
- •Всасывание лекарственных веществ
- •Всасывание в желудочно-кишечном тракте
- •Чрескожное всасывание
- •Ректальное всасывание
- •Связывание с белками и распределение лекарственных веществ
- •Биотрансформация лекарственных веществ
- •Выведение лекарственных средств
- •Сердечные гликозиды
- •Метилксантины
- •Индометацин
- •Фенитоин
- •Фенобарбитал
- •Аминогликозиды
- •Фуросемид
- •Фармакодинамика лекарственных средств
- •Пожилой возраст
- •Алкоголь и курение
- •Глава 9 взаимодействие лекарственных средств фармакокинетическое взаимодействие
- •Всасывание
- •Распределение
- •Связывание с белками плазмы крови и тканями
- •Биотрансформация
- •Выведение с мочой и желчью
- •Фармакодинамическое взаимодействие Определение фармакодинамики
- •Конкуренция за рецепторы
- •Изменение кинетики препарата в месте действия
- •Влияние на медиаторы
- •Изменение чувствительности рецепторов
- •Физиологическое взаимодействие
- •Глава 10 побочное действие лекарственных средств типы побочных реакций и осложнений лекарственной терапии
- •Побочные реакции, связанные с фармакологической активностью
- •Токсические осложнения
- •Нарушение иммунобиологических свойств организма
- •Аллергические реакции
- •Идиосинкразия
- •Клинические проявления побочного действия лекарственных средств
- •Поражение кожи и ее придатков
- •Гематологические нарушения
- •Желудочно-кишечные расстройства
- •Поражение почек
- •Поражение легких
- •Поражение сердечно-сосудистой системы
- •Поражение глаз
- •Часть II
- •Глава 11 лекарственные средства, применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях стенокардия
- •Нитросодержащие препараты
- •Побочное действие нитратов
- •Противопоказания
- •Контроль за лечением нитратами
Фармакокинетические процессы и клинико-фармакологический эффект
Основные звенья в цепи возникновения терапевтического эффекта представлены на схеме 4. С первого до третьего звена цепи протекают фармакокинетические процессы, а далее — фармакодинамические. В клинических условиях можно получить информацию о дозе препарата (1), концентрации его в плазме крови (2) и оценить фармакологическое и терапевтическое действие (7 и 8). Остальные звенья этой цепи недоступны для прямого изучения у человека за некоторыми исключениями, например, при анализе действия прямых антикоагулянтов. Отсутствие связи между регистрируемым эффектом и концентрацией препарата в крови может быть обусловлено нелинейными соотношениями между звеньями цепи и(или) неудачной организацией наблюдения за изменениями интенсивности эффекта и концентрации препарата.
При анализе связи эффекта с концентрацией препарата в первую очередь определяют “стабильный” эффект после достижения в крови стационарных уровней препарата. Для многих лекарственных средств известны средние эффективные концентрации или диапазон их изменений, при которых обеспечивается достижение фармакологического действия (табл. 6.4).
Для нахождения связи эффекта и концентрации препарата создают определенные уровни его в крови путем непрерывной инфузии с постоянной скоростью и определяют фармакологическое действие. При периодическом введении препарата необходимо дождаться стабилизации концентрации, точнее ее колебания около некоторого среднего уровня. Меняя дозы, можно менять “стабильные” уровни и эффект препарата. Такой подход нельзя признать удовлетворительным для определения индивидуальных эффективных уровней прежде всего из-за длительности исследования, так как при каждой дозе нужно дожидаться стабилизации уровня и эффекта, т.е. необходим многократный прием препарата. Кроме того, и после стабилизации уровень препарата и эффект в период между двумя приемами обычно значительно изменяются. Существуют большие колебания эффективных концентраций большинства препаратов. Выраженность клинико-фармакологического эффекта зависит также от уровня активных метаболитов препарата. Эффективная концентрация в процессе лечения может меняться.
Несмотря на все сложности, определение терапевтических (и токсических) уровней имеет большое практическое значение. Полученные данные могут быть использованы для коррекции дозы препаратов у больных с заболеваниями почек, печени и других органов для диагностики лекарственных осложнений (например, интоксикации сердечными гликозидами), изучения особенностей чувствительности к препаратам у различных больных.
Для большинства лекарственных препаратов обнаружена достаточно высокая линейная корреляция между выраженностью фармакологического действия и уровнем препарата в плазме крови:
Е = а.Cp+b,
где Е — эффект, Cp — концентрация препарата в плазме крови, а, b — коэффициенты.
Согласно приведенному уравнению, допустимо бесконечное и достаточно быстрое возрастание эффекта при повышении концентрации препарата. В действительности же величина эффекта, как правило, ограничена некоторым физиологическим пределом. Рост эффекта может происходить медленнее,
чем увеличение концентрации препарата в крови. В связи с этим была предложена другая формула:
E = a.logCp+b.
Уравнение было успешно применено при изучении фармакокинетики b-адреноблокаторов. Для оценки эффекта определяли частоту сердечных сокращений при дозированной физической нагрузке. Изменение этого показателя коррелировало с логарифмом концентрации метопролола, преналтерола и соталола в крови.
Рассмотренная модель теряет смысл при значениях концентрации препарата, близких к нулю, так как функция logCp при этом претерпевает разрыв. Кроме того, уравнение формально допускает бесконечный рост эффекта при возрастании концентрации и, следовательно, становится неадекватным вблизи максимально возможного эффекта (Emax). Поэтому уравнения этого типа обычно используются для значений эффекта в интервале 20-80% от Emax.
Существуют и другие подходы к решению этого вопроса, в частности, модели с “насыщением” эффекта. Ранее были рассмотрены такие подходы к анализу связи “концентрация — эффект”, в которых эффект является той или иной функцией концентрации препарата в крови, т.е. в центральной камере. Такой подход заведомо не может быть использован для описания динамики эффекта препарата в сопоставлении с динамикой его концентрации непосредственно после внутривенного введения. Он часто оказывается непригодным и в случае перорального
приема препарата, так как предполагает, что эффект и концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигают максимума одновременно. Однако имеются многочисленные примеры отставания времени достижения максимального эффекта от времени достижения максимальной концентрации. В таких случаях кривые зависимости между концентрацией и эффектом имеют петлеобразный вид (гистерезисные кривые). Гистерезисную кривую описывают двумя уравнениями — одним для восходящей ветви (до максимального эффекта), другим — для нисходящей (снижение эффекта от максимума до нуля).
Другой путь анализа фармакокинетических процессов — сравнение эффекта не с концентрацией препарата в плазме, а с концентрацией или количеством вещества в камере, наиболее близкой по своим кинетическим свойствам к месту действия. Для реализации такого подхода предпринимались попытки связать эффект с уровнем препарата в какой-либо из имеющихся камер фармакокинетической модели.
Более подробно информацию об анализе связи между концентрацией препарата и его эффектом можно получить в монографиях В.Н.Соловьева, А.А.Фирсова, А.Н.Филова (1980, 1984), В.П.Яковлева и Л.Е.Холодова (1985), Kummerlle (1984).