Метилксантины

Теофиллин у новорожденных используется в основном для лечения апноэ, так как при метилировании препарата образуется кофеин. При приеме натощак теофиллин быстро всасывается и через 2 ч достигает максимальной концентрации в крови. Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень его. Максимальная концентрация теофиллина в крови у недоношенных новорожденных при приеме его натощак создается через 1.7 ч, а при приеме после еды — через 4,7 ч, однако клиническая эффективность в обоих случаях одинаковая. Этот факт имеет значение для определения времени забора крови при терапевтическом мониторинге теофиллина, применяемого внутрь.

Средний объем распределения теофиллина у детей равен 0,45 л/кг; у недоношенных новорожденных он выше — 0,69 л/кг, что объясняется повышенным содержанием внеклеточной жидкости и пониженным связыванием с белком.

Около половины теофиллина у недоношенных новорожденных выводится с мочой в неизменном виде (у взрослых — лишь 10%). Почечный клиренс свободного теофиллина зависит от клубочковой фильтрации, поэтому при подборе дозы необходимо учитывать функцию почек.

Период полувыведения и общий клиренс теофиллина у новорожденных составляют 19,9-35,5 и 17,6-39 мл/кг.ч соответственно; у детей в возрасте от 1 до 4 лет-3,4 ч и 100 мл/кг.ч. У недоношенных новорожденных фармакокинетика теофиллина не зависит от дозы, в то время как такая зависимость проявляется у доношенных новорожденных в возрасте до 1 месяца.

Теофиллин оказывает действие на ЦНС, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, обмен веществ. Препарат вызывает сонливость, возбуждение, тремор, гиперрефлексию, эпилептиформные припадки. Последние обычно не наблюдаются, если сывороточная концентрация теофиллина не превышает 15-20 мг/л. Побочные реакции теофиллина у новорожденных включают также синусовую тахикардию, пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, рвоту, некротический энтероколит, повышение уровня глюкозы.

Кофеин

Широко используется для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. При приеме через рот цитрат кофеина (содержит 50% кофеина) полностью всасывается, пик сывороточной концентрации отмечается через 0,5-2 ч. Объем распределения кофеина у недоношенных новорожденных равен 0,78 л/кг (от 0,47 до 1,01 л/кг).

У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диметилксантин и 1,3-диметилксантин (теофиллин); менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. У недоношенных новорожденных кофеин превращается в теофиллин, при этом сывороточная концентрация теофиллина достигает 10-15% от концентрации кофеина. Однако около 85% введенного препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных составляет 65-103 ч. Клиренс кофеина — 8,9 мл/кг/ч.

Переносимость кофеина у большинства недоношенных новорожденных хорошая. Побочные реакции обычно не встречаются при концентрации его в крови ниже 50 мг/л. Симптомы интоксикации включают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей, опистотонус, тоникоклонические судороги, непроизвольные движения челюстей и губ. При повышении сывороточной концентрации более 100 мг/л развиваются тахикардия и небольшая глюкозурия. При быстром внутривенном введении кофеин вызывает снижение АД, поэтому его следует вводить медленно — в течение 15-20 мин.

Считают, что кофеин предотвращает апноэ у недоношенных новорожденных при сывороточной концентрации 5-20 мг/л.

Ежедневная поддерживающая доза кофеина 2,5 мг/кг внутривенно или внутрь позволяет поддерживать концентрацию препарата на требуемом уровне (табл. 8.5).