Сердечные гликозиды
Дигоксин широко используется для лечения аритмий у детей. Всасывание, метаболизм и связывание его с белком у новорожденных мало отличаются от таковых у взрослых. В жидкой форме дигоксин всасывается на 72%, что эквивалентно внутривенному введению. Скорость, но не степень всасывания дигоксина зависит от присутствия пищи в желудочно-кишечном тракте. Инактивация дигоксина и образование его метаболитов, вероятно, начинается под действием кишечной флоры, угнетение которой может повысить биодоступность дигоксина. В кале некоторых новорожденных после 1 нед жизни выявляли высокое содержание бактерий, метаболизирующих дигоксин. Однако редуцированные метаболиты дигоксина не обнаруживали в моче детей в возрасте до 8 мес. Эти данные заставляют предполагать, что кишечник новорожденных, начиная с первых дней жизни, заселяется бактериями, способными метаболизировать дигоксин. Процесс биотрансформации препаратов идет медленно, поэтому у новорожденных, получающих антибактериальную терапию, биодоступность дигоксина не изменяется.
Объем распределения дигоксина зависит от возраста. У новорожденных с низкой массой тела при рождении он колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доношенных новорожденных объем распределения приблизительно вдвое больше — 7,5-9,7 л/кг. Больший объем распределения у доношенных новорожденных, вероятно, обусловлен большим объемом тканей, связывающих дигоксин. Обнаружена значительно более высокая концентрация дигоксина в сердечной и скелетной мускулатуре у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста и взрослых. При посмертном исследовании отмечена значительно более высокая концентрация дигоксина в миокарде, печени и желудочно-кишечном тракте у новорожденных по сравнению с таковой у детей старшего возраста. Больший процент содержания жидкости в организме новорожденных оказывает менее выраженное влияние на увеличение объема распределения дигоксина.
Дигоксин быстро распределяется в тканях. Период его полураспределения колеблется от 20 до 60 мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч после приема препарата. Препарат связывается альбумином примерно на 20%, причем в одинаковой степени у детей и взрослых.
Преобладающий путь выведения дигоксина у новорожденных — клубочковая фильтрация. У детей клиренс дигоксина может оказаться более высоким, чем у взрослых. Объяснить это можно значительным повышением почечного клиренса в возрасте от 3 до 4 мес. Предполагают, что в распределении дигоксина большую роль играет внепочечный путь выведения, однако в педиатрии нет данных для подтверждения этого предположения. Период полувыведения дигоксина у недоношенных новорожденных составляет примерно 57 ч (колебания от 38 до 88 ч), а у доношенных — 37 ч (колебания от 17 до 52 ч). В сыворотке новорожденных детей, не получавших сердечные гликозиды, как и их матери, обнаруживали дигоксиноподобные иммунореактивные вещества, наличие которых затрудняло определение концентрации дигоксина. Такие вещества выявляют также у больных с почечной недостаточностью, артериальной гипертонией, у беременных женщин. Возможное наличие дигоксиноподобных веществ в крови новорожденного заставляет искать новые более специфичные методы определения концентрации дигоксина, так как результаты обычного метода могут оказаться завышенными.
Передозировка сердечных гликозидов у новорожденных проявляется нарушениями ритма и изменениями на ЭКГ, которые включают предсердно-желудочковую блокаду, брадикардию.
Дигоксин может взаимодействовать с другими лекарственными веществами. Спиронолактон снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина у взрослых больных, что может привести к интоксикации дигоксином при применении его в обычных дозах. Однако у детей не выявлено клинически значимого взаимодействия спиронолактона с дигоксином. Хинидин также снижает почечный клиренс и объем распределения дигоксина. Отмечено двукратное повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови у детей, получавших его в сочетании с хинидином. При применении двух препаратов следует снижать дозу дигоксина на 50% и регулярно определять его концентрацию в крови.
Индометацин обычно используется у новорожденных для консервативного закрытия артериального протока. Этот препарат вызывает повышение концентрации дигоксина в крови на 50% у недоношенных новорожденных. Следовательно, дозу дигоксина необходимо уменьшить вдвое у таких пациентов.
В табл. 8.4 приведены ориентировочные дозы дигоксина у новорожденных.
