Фармакодинамика лекарственных средств

Механизм действия некоторых лекарственных веществ у новорожденных (в том числе у недоношенных) и детей первых лет жизни имеет определенные особенности. У детей старше 3-5 лет фармакодинамика большинства препаратов не отличается от таковой у взрослых. Различия в фармакодинамике связаны с медленным созреванием рецепторных систем у детей в ранний период жизни. Примером может служить выраженная гиперкатехоламинемия, развивающаяся у новорожденных и не приводящая к неблагоприятным последствиям, что можно объяснить недоразвитием b-адренорецепторов, блокадой их аденозином или извращенной реакцией на простагландины. У детей, страдающих бронхиальной астмой, отмечена меньшая эффективность b-адреномиметических средств, чем у взрослых больных.

Известно, что некоторые антагонисты кальция, которые широко используются у взрослых для купирования пароксизмальной тахикардии, у новорожденных могут вызывать тяжелые побочные реакции (шок, артериальная гипотония, асистолия).

Допамин мало влияет на сократительную функцию левого желудочка и АД у новорожденных, но может оказать парадоксальное действие.

В настоящее время настоятельно необходимо проведение тщательно организованного исследования фармакодинамики различных лекарственных средств у детей. С этой целью следует в первую очередь использовать неинвазивные методы — эхокардиографию, пневмотахографию и т.д.

Пожилой возраст

У людей пожилого и старческого возраста изменяется реакция организма на лекарственные средства в результате физиологического старения органов и тканей и наличия различных сочетанных заболеваний. С возрастом увеличивается частота побочных реакций на лекарственные вещества. Этот факт особенно важен, так как около половины потребляемых лекарственных препаратов приходится именно на людей старших возрастных групп.

У людей пожилого возраста изменяется секреторная и моторная функция желудочно-кишечного тракта, что приводит к повышению рН в желудке, замедлению скорости его опорожнения, активной абсорбции. В результате снижается биодоступность многих лекарственных веществ (например, дигоксина). Уменьшение содержания в крови альбумина сопровождается нарушением связывания лекарственных препаратов. Особое значение имеет снижение скорости биотрансформации веществ в печени в результате уменьшения активности ферментов. Следствием этого является замедление (или извращение) метаболизма ряда лекарственных препаратов, повышающее риск осложнений фармакотерапии. Изменяется также выведение лекарственных веществ вследствие уменьшения почечного кровотока (атеросклероз и артериолосклероз), массы почек и числа функционирующих клубочков. К 65 годам из число снижается на 30%. Кроме того, замедляется канальцевая экскреция. Снижение массы тела за счет мышечной ткани и подкожно-жировой клетчатки приводит к изменению объема распределения лекарственных препаратов. По-видимому, может нарушаться и функция рецепторного аппарата, однако особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей мало изучены.

Наиболее часто в старшей возрастной группе используют препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему, в частности сердечные гликозиды. Признаки их передозировки обнаруживают по крайней мере в 1/3 случаев. Это связано с уменьшением объема распределения и общего (в том числе и почечного) клиренса препаратов, повышением чувствительности больных к дигоксину. Возможность быстрого развития передозировки следует учитывать при назначении сердечных гликозидов пожилым людям, особенно при снижении функции почек. По данным ВОЗ (1984), для лечения людей пожилого и старческого возраста лучше использовать дигоксин, объем распределения и период полувыведения которого не меняются при нарушении функции почек.

В настоящее время нет убедительных доказательств благоприятного влияния препаратов метаболического действия при так называемом “старении сердца”.

Крайне осторожно следует применять гипотензивные средства, так как резкое снижение АД у пожилых людей может быть причиной нарушений кровотока в склерозированных сосудах жизненно важных органов. При длительном течении артериальной гипертонии нецелесообразно во всех случаях стремиться к полной нормализации АД. Требует дальнейшего изучения вопрос о лечении легкой и умеренной артериальной гипертонии, риск последствий которой в пожилом возрасте, по-видимому, не превышает риск лекарственных осложнений.

Всасывание пропранолола у стариков снижается, хотя биодоступность его остается достаточно высокой за счет падения интенсивности метаболизма и клиренса. Выявлено также уменьшение клиренса новокаинамида, что связано с нарушением функции почек. Чувствительность к диуретикам у пожилых людей повышена, поэтому может быстро развиться гипокалиемия.

Сведения о фармакокинетике эуфиллина у пожилых людей разноречивы. Обнаружено замедление выведения его при увеличении концентрации в крови, хотя подобная зависимость в пожилом возрасте отсутствует. Следует соблюдать осторожность при назначении больших доз препарата и по возможности определять его концентрацию в крови во избежание побочных явлений.

Оснований для длительного применения гиполипидемических средств у людей пожилого и старческого возраста нет, так как эффективность подобных препаратов при профилактике коронарного атеросклероза продемонстрирована лишь у больных среднего возраста.

Применять антикоагулянты и антиагреганты для предупреждения коронарного и церебрального тромбоза следует лишь под тщательным контролем, так как в пожилом и старческом возрасте изменяются фармакокинетика и фармакодинамика этих препаратов. Так, варфарин гораздо сильнее тормозит синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови у пожилых людей, поэтому дозы непрямых антикоагулянтов необходимо уменьшить в 1,5-2 раза. Имеются данные о замедленном выведении ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона у людей пожилого и старческого возраста.

Широкое использование в гериатрической практике препаратов, улучшающих микроциркуляцию и церебральный кровоток, вряд ли оправдано, так как они не предотвращают развития старческого слабоумия.

У пожилых людей меняется фармакокинетика антибиотиков. Полусинтетические пенициллины, цефалоспорины гораздо медленнее выводятся из организма, при этом концентрация их в крови оказывается повышенной. Эти изменения, по-видимому, связаны со снижением функции почек у престарелых. Установлена прямая зависимость между концентрацией в крови некоторых антибиотиков (дибекаин, тобрамицин, нетилмицин, доксациклин, ампициллин), их распределением и выведением и функцией почек у людей пожилого и старческого возраста. Дозы таких препаратов необходимо уменьшить при низкой клубочковой фильтрации.

В старости нередко развиваются нарушение психики и сна, для коррекции которых используют психотропные средства, в частности бензодиазепины. Последние вызывают побочные реакции у пожилых людей в 40% случаев, если не учитываются возрастные особенности больного. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать вдвое дозу бензодиазепинов у людей пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика бензодиазепинов, которые связываются с глюкуроновой кислотой (оксазепам, нитразепам, лоразепам, темазепам), у стариков не отличается от таковой у более молодых людей. В то же время выведение хлордиазоксида, диазепама в пожилом возрасте замедляется в результате угнетения окислительного метилирования.

Из трициклических антидепрессантов только выведение имипрамина и дезипрамина нарушается у престарелых.

Распространено мнение, что организму престарелых свойствен дефицит различных витаминов и минералов. Однако в настоящее время нет данных, убедительно свидетельствующих о необходимости назначения витаминов пожилым людям, хотя и существует целый ряд специально созданных для них препаратов. Подобные препараты содержат витамины и другие вещества из расчета суточной потребности взрослого здорового человека. В настоящее время четко доказана необходимость назначения железа и кальция людям пожилого и старческого возраста.