Алкоголь и курение
Алкоголь оказывает выраженное действие на биотрансформацию некоторых лекарственных средств, причем влияние его отличается при однократном и длительном приеме. Однократный прием алкоголя вызывает снижение скорости разрушения различных лекарственных веществ в печени и увеличение их эффекта. К таким препаратам прежде всего относят средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, барбитураты, фенотиазины). При одновременном приеме алкоголя с амитриптилином могут развиться экстрапирамидные расстройства. С другой стороны, сами препараты, влияющие на ЦНС, усиливают действие алкоголя. Алкоголь также повышает эффект оральных противодиабетических средств и непрямых антикоагулянтов.
При длительном употреблении алкоголя в печени увеличивается активность окислительных ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств. Эффективность их при этом снижается, что требует увеличения дозы, например, барбитуратов, бензодиазепинов, парацетамола и др.
Некоторые лекарственные препараты (метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол, гризеофульвин) вмешиваются в биотрансформацию алкоголя и оказывают антабусное действие. Прием таких препаратов сопровождается у алкоголиков головной болью, сердцебиением, тошнотой и может привести к тяжелым нарушениям ритма и снижению АД.
При наличии алкогольного поражения печени нарушается биотрансформация барбитуратов, бензодиазепинов, изониазида, фуросемида, пропранолола, ампициллина. В результате увеличивается их период полувыведения и клиническое действие. Такие препараты следует применять очень осторожно или заменять их средствами, выведение которых осуществляется почками.
В ряде сообщений показано влияние курения табака на биотрансформацию лекарственных средств. Никотин, бензопирен и их производные повышают или снижают активность ферментов метаболизма. Курение повышает скорость метаболизма фенацетина, пропранолола, теофиллина, имицина, ноксирона, аминазина и диазепама. Многие аспекты влияния курения табака на биотрансформацию лекарственных веществ нуждаются в дальнейшем изучении.
Глава 9 взаимодействие лекарственных средств фармакокинетическое взаимодействие
Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения. Результатом этого взаимодействия является изменение активной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в чувствительных органах и тканях.
Всасывание
Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания лекарственного средства всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови.
Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарственных средств. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие п#репараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которых резко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина.
Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарственных веществ, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, никтрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентабарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.
Определенное влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта — холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства.
В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом. Например, противомикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие оральных антикоагулянтов.
Механизм нарушения всасывания лекарственных веществ при их совместном применении не всегда можно объяснить (например, снижение всасывания гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетение абсорбции рифампицина под влиянием ПАСК и изониазида).
Иногда всасывание лекарственных средств меняется при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используется комбинация местноанестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.