Фуросемид

Фуросемид у новорожденных связывается с белками на 97% и конкурирует с билирубином за точки связывания с альбумином. По степени вытеснения билирубина из связи с альбумином фуросемид равен или превосходит сульфафуразол (сульфизоксазол). Однако в клинике никогда не применяют такие дозы фуросемида.

Объем распределения фуросемида у новорожденных колеблется в широких пределах и составляет 0,2 л/кг для недоношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 32 нед) и 0,52 л/кг для доношенных новорожденных (постконцептуальный возраст 39 нед).

Хотя основная часть принятого фуросемида выводится с мочой в неизмененном виде, часть его метаболизируется до кислых метаболитов (2-амино-4-хлоро-5-сульфамоилантраниловая кислота) или конъюгируется с глюкуронидами. В течение 24 ч 84,4% введенной внутривенно разовой дозы фуросемида выводится с мочой. В процентном соотношении на неизмененный фуросемид приходится 55,4%, на конъюгат с глюкуронидами — 23,3% и на кислый метаболит — 21,2%.

Фуросемид фильтруется и активно секретирует в проксимальных канальцах по пути парааминогиппуровой кислоты. Доказательством канальцевой секреции может служить полученное у взрослых уменьшение плазменного клиренса и экскреции с мочой после конкурентной дачи пробенецида.

Период полуэлиминации фуросемида у доношенных и недоношенных новорожденных удлинен по сравнению с более старшими детьми и взрослыми. Период полувыведения и клиренс у недоношенных новорожденных в возрасте 20 дней равен соответственно 19,9 ч (от 8,6 до 46 ч) и 10,6 мл/кг.ч (от 2,4 до 29,4 мл/кг.ч), а у доношенных и недоношенных новорожденных соответственно 7,7 ч и 82 мл/кг.ч. Эти параметры не коррелируют ни с гестационным, ни с постнатальным возрастом.

Период полувыведения фуросемида значительно удлинен у новорожденных, что связано, в первую очередь, с незрелостью почечных функций, и, если повторные дозы будут вводиться через короткий интервал времени, лекарство может накапливаться.

Основное побочное действие фуросемида в нарушении электролитного и жидкостного равновесия и потере слуха. Потеря слуха обычно преходяща, но может потенцироваться одновременным приемом других ототоксичных препаратов. У взрослых обратимая потеря слуха обычно связана как с дозой фуросемида, так и со скоростью внутривенной инфузии. Другие побочные эффекты могут заключаться в подавлении костного мозга, дисфункции печени, интерстициальном гепатите, панкреатите и появлении высыпаний на коже. Нефрокальциноз, вторичный гиперпаратиреоидизм и заболевания костей связаны с гиперкальциурическим эффектом фуросемида и были четко выявлены у недоношенных младенцев, получавших фуросемид в течение длительного времени. Описаны почечные кальцификаты у недоношенных новорожденных, в течение длительного времени получавших фуросемид в дозе 2 мг/кг.день (как минимум в течение 12 дней). Эти младенцы выделяли в день 15-30 мг/кг кальция по сравнению с новорожденными, не леченными диуретиками, которые выделяли 0,6-3,7 мг/кг.сут. Описано, что хлортиазид эффективен для предотвращения нефролитиаза, вызываемого гиперкальциурией, если хлортиазид дан в дополнение к фуросемиду. Хлортиазид уменьшает почечную экскрецию кальция путем усиления его реабсорбции. Первоначальная доза гипотиазида для предотвращения или лечения нефролитиаза для внутривенного введения 5-10 мг/кг один раз в день или через 12 ч. Однако может понадобиться доза 20 мг/кг для получения выраженного снижения экскреции кальция. Для орального применения хлортиазида обычно рекомендуют дозу 20-40 мг/кг один раз в день или через 12 ч.

Экскреция кальция с мочой или соотношение в моче кальция с креатинином, или оба этих показателя должны контролироваться для управления терапии тиазидами. Нормальная экскреция кальция у пациентов, не получающих диуретическую терапию, должна быть ниже 4-6 мг/кг.сут и нормальное соотношение кальция и креатинина в моче ниже 0,2.

Фуросемид за счет его стимуляции простагландинов E2 может потенцировать открытие артериального протока, так как простагландины E2 являются вазодилататорами для артериального протока. Было обнаружено повышение частоты открытия артериального протока у недоношенных новорожденных, получавших фуросемид по поводу респираторного дистресс-синдрома, по сравнению с недоношенными новорожденными, получавшими хлортиазид, диуретик, не стимулирующий синтез простагландинов. Экскреция с мочой фуросемида устраивается от 1 до 5 дней в группе младенцев, получающих фуросемид.

Терапию фуросемидом можно начинать с 2 мг/кг орально или 1 мг/кг внутривенно. Максимальная разовая доза не должна превышать 6 мг/кг внутривенно или 12 мг/кг орально. Полностью доношенным младенцам можно повторять дозу каждые 6-8 ч, но недоношенным младенцам фуросемид нельзя вводить чаще чем через 12 ч, это обусловлено удлинением у них периода полувыведения. Проявление диуретического эффекта отмечается через 30 мин после внутривенного введения, максимальный эффект проявляется между 1 и 2 ч после введения. После орального применения начало эффекта и максимальный эффект более отсрочены по времени.