Клинические корреляции

Болезни печени классифицируются по трем основным группам: гепатоцеллю­лярные, инфильтративные, холестатические. Эти заболевания могут быть иммун­ного и неиммунного генеза. В зависимости от мишени, на которую направлен им­мунный ответ, результатом иммунных нарушений может быть повреждение гепа­тоцитов (чаще первично поражается мембрана гепатоцитов, например при вирус­ном или аутоиммунном гепатитах). Может развиваться картина холестаза, когда в процесс предпочтительно вовлекаются желчные протоки, например при первич­ном билиарном циррозе печени, или инфильтративный вариант патологии, когда преобладает гранулематозное поражение. Определению состояния пациентов с по­дозрением на патологию печени помогают лабораторные тесты, имеющие различ­ную диагностическую ценность. Обычно при диагностике заболеваний печени оп­ределяют следующие лабораторные показатели:

1) активность сывороточных аминотрансфераз;

2) щелочная фосфатаза;

3) общий и прямой билирубин сыворотки;

4) общий белок сыворотки с определением альбумина и глобулиновых фракций;

5) протромбиновое время.

Примеры наиболее часто встречающихся изменений этих показателей при различной гепатобилиарной патологии печени представлены в табл. 7-4.

Таблица 7-4. биохимические тесты, выполняемые ПРИ ГЕПАТОБИЛИАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Тест	Некроз клеток печени	Холестаз	Ифильтративный процесс
Аминотрансфераза	++ до +++	0 до +	0 до +
Щелочная фосфатаза	0 до +	++ до +++	++ до +++
Общий/прямой билирубин	0 до +++	0 до +++	0 до +
Протромбиновое время	Увеличено	Увеличено, зави­сит от содержа­ния витамина К	0
Альбумин	Снижен при хронических нарушениях	0	0
Холестерин	0	0 до +++	0
Желчные кислоты	+ до +++	+ до +++	0
0 — норма; + до +++ — степень увеличения

При даль­нейшем лабораторном обследовании большинству больных с формированием хро­нического (длящегося более 6 мес) гепатита проводят (как минимум) следующие тесты:

1) электрофорез белков сыворотки;

2) уровень ферритина в сыворотке;

3) антинуклеарные антитела;

4) церулоплазмин сыворотки;

5) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита В;

6) серологическое исследование маркеров вирусного гепатита С.

Эффективность такого скрининга может быть улучшена, если использовать данные табл. 7-5. В следующем разделе освещаются некоторые частные заболева­ния печени.

Таблица 7-5. диагностика гепатобилиарных нарушений

Тип повреждения печени	Необходимые лабораторные исследования
Гепатоцеллюлярный
Вирусные гепатиты	Серологические (антитела к вирусам)
Лекарственные гепатиты	Число эозинофилов
Аутоиммунный хронический активный гепатит	Иммуноэлектрофорез Антинуклеарные антитела Антитела к гладкомышечным клеткам
Болезнь Вильсона	Содержание церулоплазмина в сыворотке крови
Гемохроматоз	Содержание железа в сыворотке крови Уровень ферритина сыворотки
Дефицит 1-антитрипсина	Электрофорез белков Содержание 1-антитрипсина Pi-типирование
Холестатический
Первичный билиарный цирроз	Антимитохондриальные антитела Иммуноэлектрофорез
Инфильтративный
Печеночно-клеточная карцинома	-фетопротеин

Заболевания с гепатоцеллюлярными повреждениями

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты — это общий термин, который имеет отношение к воспа­лительным процессам в печени, вызванным различными вирусами. Эти вирусы включают вирус гепатита A (HAV), вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита дельта (HDV) и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 7-6). Кли­нические проявления вирусного гепатита весьма вариабельны: от асимптомного течения до ярко выраженной печеночной недостаточности (фульминантная фор­ма). В наиболее легкой форме гепатит протекает либо бессимптомно, либо с грип-позоподобными симптомами, а заболевание идентифицируется только оценкой уровня трансаминаз. Желтуха при вирусном гепатите обычно следует за продро­мальным периодом, который длится от нескольких дней до нескольких недель, а больные в этом периоде обычно жалуются на слабость, анорексию, тошноту, голов­ные боли, дискомфорт в правом подреберье, субфебрильную температуру. В жел­тушном периоде пальпируется гладкий, плотный край печени.

Гепатит А — как правило, легко протекающая, самоизлечивающаяся фульми­нантная форма заболевания, при которой печеночная недостаточность развивает­ся редко, а перехода в хроническую форму не бывает. Передается фекально-ораль­ным путем и имеет инкубационный период до 30 дней. Серологическая идентифи­кация гепатита А включает определение вирус-специфичных антител, представ­ленных IgM (анти-HAV IgM), что способствует диагностике острой или затяжной инфицированности вирусом гепатита А. Больной становится серопозитивным с по­явлением клинической симптоматики и всегда серопозитивен при наличии желту­хи (рис. 7-11). Этот маркер обнаруживается в крови до 120 дней на протяжении всего периода болезни. Вирус-специфичные антитела IgG к гепатиту А не имеют диагностического значения, т. к. появляются на поздних стадиях болезни и опреде­ляются в крови в течение нескольких лет после выздоровления.

Гепатит В может быть как острым, так и хроническим заболеванием. Зараже­ние происходит парентеральным путем: при внутривенном введении лекарств, пе­реливании крови, через предметы личной гигиены, а также половым путем. Сред­ний инкубационный период составляет 10 нед. Примерно у 2 % заболевших разви­вается острая печеночная недостаточность, у 5—10 % заболевание прогрессирует до хронического гепатита. Хронизация гепатита определяется при обнаружении в крови поверхностного антигена (HBsAg) продолжительностью более 6 мес (рис. 7-12). Хронизация гепатита В зависит от возраста больного ко времени ин­фицирования и состояния его иммунной системы. Хронический гепатит является основным фактором риска для развития гепатоцеллюлярной карциномы. Суще­ствует ряд серологических маркеров, помогающих обосновывать диагноз инфици­рованности вирусом гепатита В, при этом HBsAg сыворотки крови является ос­новным маркером. Появление HBsAg в крови предшествует повышению уровня трансаминаз, а персистенция антигена сохраняется в течение 1 —3 мес при острой инфекции гепатита (рис. 7-13), но примерно у 10 % больных вообще не определя­ется. Антитела к ядерному антигену (НВсАb) появляются через 2—4 нед вслед за появлением HBsAg.

Между исчезновением HBsAg и появлением специфичных антител к HBsAg (HBsAb) проходит от 3 до 5 мес при острой, самостоятельно купирующейся ин­фекции, но только НВсАb являются серологическими маркерами, доказывающи­ми перенесенную недавнюю острую инфекцию HBV. ДНК вируса гепатита В (HBV-DNA) и антиген вируса HBcAg могут быть обнаружены в сыворотке при остром гепатите В. Однако эти маркеры используются в оценке хронической инфекции, когда требуются сопоставления с течением репликации и активности вируса.

Рис. 7-11. Схема наблюдае­мых вариантов сероиммунологических показателей в периоды течения типичной вирусной инфекции гепати­та А. В ряде случаев антите­ла анти-HAV класса IgM мо­гут долго персистировать. Выделение с калом HAV может определяться крат­ковременно. (По: Schift L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1987:465.)

Таблица 7-6. основы дифференциального диагноза вирусных гепатитов

Признаки	Гепатит А	Гепатит В	Гепатит С	Гепатит D	Гепатит Ё
Характеристики вирусов
Размер	28 нм	42 нм	38-50 нм	43 нм	32 нм
Нуклеиновая кислота	РНК	ДНК	РНК	РНК	РНК
Серологические особенности
Маркеры гепатита А	Да	нет	нет	нет	нет
Маркеры гепатита В	нет	да	нет	да	нет
Маркеры гепатита С	нет	нет	да	нет	нет
Маркеры гепатита D	нет	нет	нет	да	нет
Маркеры гепатита Е	нет	нет	нет	нет	да
РНК вирусная			да	да	да
Инкубационный период
Средний	30 сут	75 сут	50 сут	75 сут	40 сут
Максимальный	15-45 сут	30-180 сут	15-160 сут	30-180 сут	14-60 сут
Способ передачи
Фекально-оральный	Да	нет	нет	нет	да
Парентеральный	редко	Да	Да	да	нет
Половой	нет	да	возможно	Да	нет
Клиническая картина
Пик повышения АлАТ при остром процессе	800-1000	1000-2000	300-800	1000-1500	800-1000
Молниеносная пече­ночная недостаточ­ность	-0.1 %	-2%	-0.1 %	-5 % при коинфек­ции -70-90 % при супер­инфекции	-2%-20 % при беремен­ности
Хронический гепатит	нет	-5-10% -90 % у новорож­денных	-50-80 %	-2-5 % при коинфекции -70-90 % при суперинфекции	нет
Печеночно-кле­точная карцинома	нет	Да	Да	да	нет

Частицы дельта (HDV) представляют собой неполноценный, ДНК-содержа­щий вирус, который для своей репликации требует помощи HBV. Поэтому дельта-гепатит имеет место в каждом случае только как сопутствующий острой (коинфек­ция) или хронической (суперинфекция) инфицированности HBV. Коинфекция и HBV обычно излечимы. Суперинфекция HDV при хроническом гепатите В ассо­циируется с увеличением частоты хронического гепатита D с ускоренным развитием на этом фоне цирроза печени. HDV-инфицированность может быть диагнос­тирована серологическим методом путем выявления антител к вирусу гепатита D (анти-HD) у HBsAg-позитивных больных.

Рис. 7-12. Диаграмма, отражающая соотношения трех морфологических форм HBV-частиц и антиге­нов HBV. Показана локализация ДНК и ДНК-полимеразы в ядре HBV-частицы величиной 42 нм. (По: Koff R. S. In:SanyordJ. Р., ed. The Science and Clinical Practice of Medicine, Vol. 8. New York: Grunc and Stratton, 1981.)

Рис. 7-13. Схема последовательности сероиммунологических изменений, наблюдаемых при типич­ном гепатите В. *Антитела анти-HBs могут образовываться в раннем периоде гепатита, но часто не идентифицируются как свободно циркулирующие антитела. (По: SchiffL., Scruff Е. R., eds. Deases of the Liver, 6th ed. PhilalelphiaJ. B. Lippincott, 1987: 472.)

Вирус гепатита С (HCV) ранее описывали как "ни А, ни В"-гепатит, он состав­ляет до 90 % всех посттрансфузионных гепатитов. Факторы риска включают пере­ливание крови и/или компонентов крови, но у значительной части больных факто­ры риска не выявляются. У большинства больных с HCV развивается хроничес­кий гепатит, а примерно у 25 % — цирроз печени. К серологическим тестам для выявления антител к вирусным гепатитам HCV относят иммуносорбентный ме­тод исследования ферментных связей или метод рекомбинантного иммунного пят­на. Антитела к HCV могут сохраняться более 6 мес после инфицирования. Наибо­лее чувствительным методом диагностики гепатита С является определение РНК вируса гепатита С при помощи цепной полимеразной реакции.

Гепатит Е (HEV) ранее называли эпидемическим "ни А, ни B"-гепатитом. За­болеваемость этим гепатитом имеет место только в развивающихся странах. Он редко встречается в США, а отдельные случаи заболевания обычно связаны с посе­щением эндемических регионов. Передача инфекции происходит фекально-ораль­ным путем (аналогично гепатиту А). Эпидемии гепатита Е характеризуются высо­ким уровнем смертности, особенно беременных женщин. Но как и гепатит А, гепа­тит Е не приводит к развитию хронических заболеваний печени.