113. Хорея Гентингтона. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика.

Болезнь Гентингтона (БГ): Аутосомно—доминантное нейродегенеративное заболевание с поздним дебютом, постепенным началом и прогрессирующим течение экстрапирамидных (хореический гиперкинез) и психических нарушений. Эпидемиология: Частота заболевания — 4-10 на 100 тыс человек. Высокая в Шотландии, Ирландии, низкая в Нигерии, Японии, Финляндии, Китае. Частота гетерозиготного носительства — 1:5000. М:Ж — 1:1. Аутосомно—доминантное наследование, риск в семье при генотипах родителей Аа и аа — 50%, пенентрантность 100%, отцовский импритинг (заболевание развивается раньше и протекает тяжелее, если ген передается от отца — рост повторов происходит в отцовском мейозе), медико— генетическое консультирование семьи, пренатальная диагностика плода. Этиология: Мутации в гене БГ — IT15 — белок гентингтин (Htt), 4p16.3, экспансия тринуклеотидных повторов “Ц—А—Г” (триплет CAG кодирует АК глутамин) в кодирующей области гена —> аномальный белок Htt с удлиненным полиглутаминовым участком. В норме CAG — 9-35. При БГ — CAG >40-120 и более (36-39 — неполная пенентрантность). Чем больше повторов, тем раньше и тяжелее разовьется заболевание. Патогенез: Мутантный белок Htt с удлиненным полиглутаминовым фрагментом образует в клетке нейротоксичные нерастворимые белковые агрегаты и вызывает распространенные нарушения: — МХ функции — Регуляции транскрипции различных генов — Аксонального транспорта — Кальциевой сигнализации — Внутриклеточного взаимодействия белков — Протеосомальной деградации белков — Аутофагии (усиление по лизосомальному пути) ГАМК—содержащие нейроны полосатого тела наиболее уязвимы к действию токсичного белка —> нейродегенерация и апоптоз Патоморфология: Атрофия подкорковых узлов, главным образом, стриатума (гибель 70% шиповидных нейронов полосатого тела). Атрофия коры больших полушарий, в меньшей степени — мозжечка, сопровождающаяся реактивным глиозом. Клиника: — Классическая гиперкинетическая форма: Средний возраст дебюта — 35-45. Первоначально — аффективные и поведенческие расстройства и нарушения памяти, внимания, мышления. Постепенно появление, генерализация и нарастание степени хореического гиперкинеза на фоне гипотонии мышц. Постепенно появляется деменция (подкорково—лобного типа) — снижение памяти, критики, апатия, депрессия, суицидальные попытки, психотические нарушения. Финальная стадия характеризуется присоединением ригидности, контрактур, кахексии. — Гипокинетическая (акинетико—ригидная), ювенильная форма: Дебют 8-20 лет (мин 2 года). Гипокинезия в сочетании с ригидностью — паркинсонизм+, быстропрогрессирующая деменция, судороги. Хореический гиперкинез min или вообще может не быть, дистония, пирамидные симптомы, атаксия. Диагностика: — Семейный анамнез — МРТ (КТ) — атрофия головки хвостатого ядра, расширение передних рогов боковых желудочков, атрофия с заместительной наружной гидроцефалией — ДНК—тестирование (прямые методы — ПЦР—CAGповторов) — Психометрические тесты — Электрофизиологические исследования (снижение амплитуды соматосенсорных и зрительных ВП, увеличение латентности слуховых потенциалов Р—300 и др) — ПЭТ — снижение метаболизма глюкозы в полосатом теле, КБП — ЭЭГ — депрессия альфа—ритма с преобладанием низкоамплитудной биоэлектрической активности мозга Дифдиагноз: — Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона—Коновалова) — Хорея Сиденгама — Сенильная хорея — Болезнь Паркинсона Лекарственная хорея: — Нейролептики — Леводопа, агонисты дофамина — Антихолинергические — Симпатомиметики (амфетамины, кокаин) — Антиконвульсанты — Трициклические антидепрессанты — Дигоксин, блокаторы кальциевых каналов — Оральные контрацептивы — Стероидные гормоны, антигистаминные — Циметидин, метопрокламид — Изониазид — Алкоголь (абстиненция) — Окись углерода, марганец, ртуть, толуол Лечение: Фармакотерапия БГ может оказаться ненужной, если двигательные нарушения слабо выражены и не влияют на повседневную активность. Медикаментозная (симптоматическая) терапия: коррекция двигательных нарушений — Дофаминомодифицирующие препараты: тиаприд 300-1200 мг/сут, тетрабеназин 100 мг/сут — Антиглютаматергические и антиэксайтотоксические препараты: рилузол 200 мг/сут, амантадин 300-400 мг/сут — Метаболические средства: этил—ЕРА 1 мг/сут, креатин 8 мг/сут, коэнзим Q10 300 мг/сут Деменция — ривастигмин 6 мг/сут Тревога — транквилизаторы (альпразолам 1-3 мг/сут), тремор — клоназепам 1-6 мг/сут Депрессия — СИОЗС (сертралин, миртазапин), нормотимики (антиконвульсанты — карбамазепин, ламотриджин, вальпроаты), сульпирид (эглонил) 400-600 мг/сут Психические нарушения — нейролептики атипичные (клозапин 150 мг/сут, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон), либо первого поколения (галоперидол 1,5-3 мг/сут) Форма Вестфаля или паркинсонизм — L—ДОФА с начальной дозой 150 мг/сут в три приема Немедикаментозное лечение (лечебная гимнастика, занятия с логопедом, питание 6-8 раз в день, избегать похудения — пища, богатая углеводами, психотерапия, трудовая терапия) Течение, прогноз: Медленное прогрессирование — 10-20 лет от момента появления первых симптомов до гибели. Инвалидизация —социальная, бытовая, уход—> осложнения (аспирационная пневмония, инфекционные заболевания)—> let. Чем позднее разнилось заболевание, тем медленнее оно прогрессирует и меньше выражена деменция.