Моногенные заболевания

Название болезни

Этиология

Патогенез

Клиника

Диагностика

Лечение

с аутосомно-доминантным типом наследования

Хорея Гентингтона

Ген ХГ локализован в сегменте 4р 16.3. Патологический фенотип обусловлен экспансией (т.е. повышенным числом копий) тринуклеотидных повторов САG в начале гена. В норме количество копий САG в начале гена ХГ не превышает 25 повторов. При патологии их число превышает 35.

Связан с дегенеративными изменениями в базальных ганглиях (хвостатого и чечевицеобразном ядрах

При ХГ выявлена недостаточность ряда ферментов: декарбоксилазы глутаминовой кислоты, способствующей образованию ГАМК (тормозной медиатор); снижена активность холинацетилтрансферазы в базальных ганглиях (что может приводить к недостаточности холинэргических систем; обнаружена недостаточность моноаминооксидазы-В, которая приводит к повышению уровня гомованилиновой кислоты в коре головного мозга.

Начало заболевания, как правило, 30-50 лет, с появлением гиперкинезов в мышцах лица (гримасы), изменения артикуляции, усилена жестикуляция, интенционное дрожание, пошатывание при хотьбе. Выраженность симптомов постепенно нарастает, появляются хорееформные генерализованные гиперкинезы в конечностях, нарастает деменция, речевые изменения прогрессируют.

Не выявляются гиперкинезы глазодвигательных мышц. Параличи, парезы отсутствуют, чувствительность сохранена. Функции тазовых органов не нарушены.

Для этой формы характерен феномен "антиципации", что выражается в утяжелении клинической картины из поколения в поколение, особенно, если патологический признак передается от пораженного отца.

Гибель больных происходит от интеркуррентных заболеваний.

ХГ устанавливается на основе данных клинико-генеалогического метода ДНК-исследования (прямые методы в России проводятся). Возможна диагностика заболевания на преклинической, пренатальной стадии.

малоэффективно. Направлено на снижение дофаминэрги ческих проявлений, блокирующие дофаминовые рецепторы или уменьшающие количество пресинаптического дофамина. Применяются препараты из группы:-фенотиазина;

1гр -бутирофенона;-тиоксантена;

2гр -резерпин;-галоперидол. Большое значение в настоящее время придается профилактике ХГ.

Разрабатываются методы генотерапии.

Нейрофиброматоз болезнь Реклигхаузена.

группа наследственных заболеваний, характеризующихся нейрофибромами, невриномами, гемангиомами и лимфангиомами

Мутация гена NF1 (17q11.2.) Величина гена – 350 000 пар нуклеотидов. Частота - 1 : 3 500 – 5 000.

Связан с дефектом гена нейрофибромина. Он является супрессором производства ras-протоонкогенов, и его утрата приводит к прогрессии опухоли.

Светло-коричневые пигментные пятна цвета “кофе с молоком”, в области туловища, шеи. У взрослых – не менее 6, а диаметр – не менее 15 мм. Наличие 2-х нейрофибром любого типа и более или одной плексиформной нейрофибромы. Множественные пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, в естественных складках кожи. Костные изменения (кифосколиоз, приподнятые лопатки, дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление, асимметрия или утончение трубчатых костей, частые переломы, ложные суставы, псевдоартрозы). Глиома зрительного нерва. Дисплазия глазницы сочетается с плексиформными нейрофибромами, которые могут распространяться на височные области. Узелки Лиша на радужной оболочке, не влияющие на зрение, появляются у всех больных после полового созревания. Умственная отсталость, судороги.

Магнитно-резонансная томография головного и спинного мозга может показать наличие различных опухолей ЦНС. Гистологически нейрофибромы представляют собой четко очерченные, неинкапсулированные скопления мелких нервных волокон и веретенообразных клеток с волнистыми ядрами в дерме. Возможно проведение генетического тестирования.

Оперативное удаление болезненных, изъязвленных или малигнизированных опухолей, затрудняющих движение, сдавливающих органы.

Синдром Марфана.

Наследственное заболевание соединительной ткани с вовлечением скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой систем и патологией глаз.

Частота – 1 : 10 000 – 20 000. Мутантный ген фибриллина – 1 в хромосоме 15q15–q21.3

Значительное место в его патогенезе принадлежит нарушению обменных процессов. Характерным является накопление в организме больного свободных или слабо связанных с белком кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) типа хондроитинсерной и гиалуроновой кислот. Нарушение метаболизма гликозаминогликанов наблюдается в эластических и коллагеновых волокнах, в основной субстанции соединительной ткани.

Опорно-двигательный аппарат: высокий рост, диспропорция в длине туловища и конечностей, арахнодактилия, плоскостопие, долихостеномелия, конечности (особенно дистальные отделы) длинные и тонкие, гиперподвижность суставов или контрактура суставов. Часто встречаются сколиоз (60%), грудной лордоз, гиперкифоз, воронкообразная или килевидная грудная клетка, характерны широкие промежутки между рёбрами. Долихоцефалия, узкое “птичье” лицо, высокое арковидное небо. Ушные раковины тонкие и малоэластичные. Общая гипотония и гипотрофия мышечной ткани. Недоразвитие вертлужной впадины.

Глаза: двусторонний подвывих хрусталика (75%), иридодонез (дрожание хрусталика), сферофакия (шаровидная форма хрусталика), микрофакия (уменьшение размеров хрусталика), миопия высокой степени, отслойка сетчатки, гетерохромия радужки, мегалокорнеа и голубые склеры.

Сердечно-сосудистая система: вегето-сосудистые растройства. Изменены границы сердца, систолический и диастолический шум, аневризма лёгочного ствола, аортальная регургитация, расслоение аорты, застойные сердечные нарушения, кальцификация митрального отверстия, аритмия. Геморрагический синдром. У детей чаще митральная регургитация в результате пролапса митрального клапана

Наружный покров: паховые грыжи, атрофические стрии.

Легочная система: спонтанный пневмоторакс.

ЦНС: эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, аномалии развития.

Клиника,(гиперэкскреция с мочой гликозаминогликанов и оксипролина). Обзорные рентгенограммы позвоночного столба в период роста (сколиоз, остеопороз метафизов). Ежегодные скрининговые ЭКГ, начиная с пубертатного периода (бессимптомная дилатация аорты, дегенерации клапанов).

Хирургическое лечение: реконструктивная сердечно-сосудистая операция.

Лекарственная терапия: пропранолол (анаприлин) для предупреждения раннего расслоения аорты. Эстрогены в сочетании с прогестероном у девушек для пропорционального полового созревания.

Синдром Крузона.

Проявляющееся неправильным формированием мозгового и лицевого черепа вследствие преждевременного заращения швов (в основном венечного, отделяющего лобную кость от теменных и височных).

(10q25.1 – q25.2)

нарушение функционирования гена FGFR2 в 10 хромосоме.

(1 : 35 000-50 000)

Минимальные диагностические признаки: оксицефалия (в основе – преждевременное заращение черепных швов), экзофтальм, гипоплазия верхней челюсти (ложная прогения), прогнатия.

Дополнительные клинические признаки: краниосиностоз, брахицефалия, выступающие глаза, гипертелоризм, расходящееся косоглазие, “клювовидный”, вздернутый кончик носа, короткая верхняя губа, редкие зубы, тугоухость, выраженные пальцевые вдавления на своде черепа, умственная отсталость и другие аномалии.

Рентгенография черепа: оценка формы черепа и наличия сращений швов черепа.

КТ (компьютерная томография) и МРТ головы.

Генетическое обследование: поиск мутаций в гене FGFR2 десятой хромосомы.

Лечение хирургическое: декомпрессия (снижения давления внутри черепа) — для этого раскрываются рано заращенные швы черепа;

исправление костно-мышечных деформаций — с помощью специальных устройств исправляется форма лица (глазницы, выступающая нижняя челюсть).

Синдром Холт-Орама.

постоянное сочетание врожденных сердечных и костных аномалий.

Ген, несущий мутацию называется ТВХ5.

(T-BOX 5) расположен на хромосоме 12 в регионе 12q24.1. Содержит 9 экзонов.

Связано с мутациями в гене транскрипционного фактораTBX5

Врожденные сердечные аномалии, без цианоза, существующие еще с рождения в форме аномалий проводимости (аритмии), межпредсердных сообщений (шумы сердца) или легочной гипертензии (усиление 1-го шума на месте прослушивания легочной артерии).

Аномалии костей: Лопатка повернута в сторону аксилярной линии грудной клетки; расширение наружного конца головки ключицы; атипичная форма клювовидного отростка лопатки; измененная форма ладьевидной кости, отсутствие, гипертрофия или порочное расположение большого пальца (недостаточное противоположение) ; синдактилия; наличие полупозвонков; фокомелия.

Рентгенография костей рук

Рентгенография грудной клетки.

Эхокардиография.

ЭКГ для определения участия проводящей системы.

Генетическая оценка также имеет важное значение — мутации в гене TBX5 обнаруживаются у около 75% лиц, отвечающим строгим клиническим критериям синдрома Холта-Орама.

Хирургическое лечение

Ахондроплазия (болезнь Парро-Мари)

Аномальный рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основании черепа, хрящевые зоны которых либо гипопластичные, либо аномально гиперплазированные.

Обусловленное мутацией гена FGF-R3 и находится в 4 хромосоме.

Частота 1:100 000.

FGF-R3 кодирует белок – фактор роста фобробластов 3. При ахондроплазии не действует должным отразом. Обусловлена нарушением энхондрального окостенения вследствие недостаточного размножения клеток росткового хряща.

Клиника:

Низкий рост (при рождении – 46-48 см, средний рост мужчин – 131 см, женщин – 124 см) при сохранении нормальной длины туловища, ожирение.

Аномальная форма черепа (нависающий лоб, выступающий затылок), увеличенный бугристый мозговой череп, гидроцефалия, гипоплазия средней трети лица с глубокой переносицей), косоглазие.

Укорочение конечностей, за счет проксимальных отделов, с их деформацией и утолщением. У новорожденных руки доходят до пупочного кольца, у взрослых – до паховой связки. Кисти широкие и короткие, симптом трезубца, брахидактилия, изодактилия.

Поясничный горб, выраженный поясничный лордоз, ограничение разгибания в локтевых и коленных суставах, варусное искривление ног, гипотония.

Частые средние отиты в детстве, кондуктивная тугоухость. Дыхательная недостаточность вследствие обструкции верхних дыхательных путей. Задержка у детей моторного развития, при сохранном интеллекте. При прогрессирующей гидроцефалии – неврологические симптомы, при сужении позвоночного канала – сдавление спинного мозга с параплегией ног.

Рентгенограммы. Молекулярно-генетическое тестирование.

с рождения – витаминотерапия, массаж, ЛФК, на ночь – корригирующие шины. Для стимуляции роста костей – раздражение эпифизарных зон роста (УВЧ-терапия, грязи). В метафизы около эпифизарных зон роста – аутотрансплантанты и др. Использование косых или Z-образных остеотомий с применением аппарата Илизарова для удлинения конечностей, в постоперационном периоде – общеукрепляющая терапия, массаж, ЛФК.

с аутосомно-рецессивным типом наследования

Фенилкетонурия

обусловленное нарушением обмена аминокислот и проявляющееся прогрессирующим слабоумием, отставанием физического развития, расстройствами мышечного тонуса и движений

12q24.1 РАН, PKU1 или - в случае дефицита дигидроптеридинредуктазы - 4q15.1

Недостаточный синтез превращающего фенилаланин в тирозин фермента фенилаланин-4-гидроксилаза

Отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость с характерным («мышиным») запахом, рвота. Череп нередко микроцефальный. Наблюдаются вялость, пассивность, отсутствие интереса к игрушкам, к окружающему.

Может отмечаться также повышенная раздражительность, плаксивость, пугливость. Умственное и физическое развитие отстает, отмечается прогрессирующее снижение интеллекта, к 3 – 4 годам формируется тяжелое слабоумие.

Очень часто наблюдаются эпилептиформные припадки: развернутые судорожные и бессудорожные, типа кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания.

В неврологическом статусе обнаруживается мышечная гипертония, приводящая к своеобразной «позе портного» (поджатые ноги и согнутые руки), повышение сухожильных рефлексов. Отмечаются также гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия, иногда центральные парезы.

Рентгенологическое исследование: мозговые кальцификаты.

Лабораторные исследования Дефицит гидроксилазы фенилаланина

Специальные исследования: метод массового неонатального скрининга

Молекулярная генетика

Диета с ограничением фенилаланина:

ограничение потребления в пищу белков животного и растительного происхождения и замена их на специальные питательные белковые смеси;

для питания детей, больных фенилкетонурией, используют специальные питательные смеси — белковые смеси с низким содержанием фенилаланина;

отказ от газированных напитков, жевательных резинок и конфет, содержащих фенилаланин;

подобная диета рекомендуется либо до периода полового созревания человека, либо пожизненно.

Лечебная физкультура.

Противосудорожные препараты (только при наличии судорог).

Адреногенитальный синдром

Врожденная вирилизующая гиперплазия коры надпочечников

Мутантный ген стероид-21-гидроксилазы локализован в 6-й хромосоме (6р21.3)

наследственный дефицит ферментов (холестеролдесмолаза, 21-гидроксилаза, 11--гидроксилаза, 17--гидроксилаза, 3--гидроксистероид-дегидро-геназа), обеспечивающих синтез стероидов. Наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы (цитохром Р450с21), катализирующего превращение прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол.

Минимальные диагностические признаки: прогрессирующая вирилизация, ускоренное соматическое развитие, повышенная экскреция гормонов коры надпочечников.

Клиника: 1. Сольтеряющая форма – нарушение солевого обмена (дефицит минералокортикоидов), в патологический процесс вовлечена ренин-альдостероновая система. Манифестация признаков – в первые дни внеутробной жизни: срыгивания, рвота, нарушение микроциркуляции, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду, что проявляется в виде активного сосания. 2. Простая вирильная форма – прогрессирующая вирилизация, ускоренное соматическое развитие, повышенная экскреция гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46, ХХ отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора – до полного срастания губно-мошеночных складок с формированием мошонки и пениса). Внутренние половые органы сформированы правильно по женскому типу. У мальчиков вирильная форма адреногенитального синдрома не распознается (гениталии нормальные). Диагноз ставиться на 5-7 году жизни при появлении признаков преждевременного полового развития. 3. Поздняя форма (неклассический вирилизующий вариант) проявляется в подростковом возрасте. У девочек наблюдается умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, ускорение костного возраста, нарушение менструального цикла, гирсутизм. Симптомами избытка андрогенов у мальчиков могут быть лишь ускоренный костный возраст и преждевременное лобковое оволосение. 4. Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови отмечается умеренное повышение уровня предшественников кортизола.

Ковышение в сыворотке крови 17-гидроксипрогестерона (выше 12 нМоль/л) при дефиците 21-гидроксилазы, повышение 11-дезоксикортизола (выше 35 нМоль/л) при дефиците 11-гидроксилазы. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз, гипохлоремию, гипогликемию, изменения на ЭКГ (гиперкалийгистия) при сольтеряющей форме. Гипернатриурия (выше 4 мМоль/сут), гиперхлоридурия (выше 30 мМоль/сут). Повышенная экскреция с мочой 17-КС, 17-ОКС. Опережение “костного” возраста. При аномальном строении гениталий необходимо определить генетический пол ребенка (половой хроматин, кариотип).

Кортизон, или преднизолон в сочетании с минералокортикоидами при простой вирильной форме, лечение сольтеряющей формы начинается с коррекции ОНН. Девочкам хирургическое лечение гениталий проводят в 3-4 года.

Атаксия Фридрейха

Мутантный ген FRDA картирован на хромосоме 9q 13-q21.1 и реализация фенотипических проявлений имеет связь с экспансией тринуклеотидных повторов GAA в гене.

При АФ отмечается преимущественное поражение спинного мозга, особенно задних канатиков и задних корешков, клеточных столбов Кларка, дорсальных и вентральных спиноцеребеллярных путей. Характерно вовлечение ансонов периферических нервов и первичных сенсорных нейронов спинальных ганглиев. В мозжечке обнаруживают часто дегенерацию клеток Пуркинье, зубчатых ядер, истончение верхних ножек, а также пирамидных путей, преимущественно в спинном мозге, найдены изменения в коре больших полушарий.

Заболевание начинается в возрасте около 5 лет (до 10 лет - в 50%, до 20 лет - в 100%) и характеризуется следующими симптомами: типична прогрессирующая сенситивная и мозжечковая атаксия, дизартрия, псевдоатетоз. Несколько позже присоединяются мышечная слабость, атрофии, чаще дистальных отделов конечностей. Характерны костные деформации: позвоночника (кифосколиоз), стоп (по типу Фридрейховых, эквиноварусные). Часто выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертрофическая кардиомиопатия), диабет (у 10%).

-Прогрессирование может быть как быстротечным, так и медленным.

-Сухожильная гипо-, арефлексия. Первоначально поражаются нижние конечности. Типичны расстройства чувствительности: утрачивается мышечно-суставное чувство, вибрационное чувство в ногах, позднее и в руках.

-Характерен нистагм.

-Иногда наблюдается поражение 2 пары ЧМН, "кохлеарный неврит.

-Возможно поражение пирамидных путей с соответствующими проявлениями: повышенный тонус, стопные патологические знаки (симптом Бабинского).

-В поздних стадиях возможны тазовые расстройства.

-Нередко выявляется снижение интеллекта.

-Нередко снижается СПИ по периферическим нервам.

-ЦСЖ - в норме.

клинико-генеалогический метод, КТ или МРТ головного мозга выявляет типичные изменения, ЭНМГ, глюкоза крови, ЭКГ, ЭХО-кардиоскопия, психотерапевт, логопед, ДНК-диагностика

симптоматическое. Важное место отведено ЛФК; ортопедическая коррекция. Разрабатываются методы генотерапии

Галактоземия

Частота встречаемости 1:100000 новорождённых (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы)

Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара — лактозы, не подвергается реакции превращения связи с наследственным дефектом ключевого фермента.Галактоза и её производная накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на центральную нервную систему, печень и хрусталик глаза, что определяет клинические проявления болезни. Тип наследования галактоземии аутосомно-рецессивный.

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Тяжесть заболевания может значительно варьировать; иногда единственным проявлением галактоземии бывают лишь катаракта или непереносимость молока. Один из вариантов болезни — форма Дюарте — протекает бессимптомно, хотя отмечена склонность таких лиц к хроническим заболеваниям печени.

При лабораторном исследовании в крови определяется галактоза (0,8 г/л); специальными методами (хроматография) удается обнаружить галактозу в моче. При наличии желтухи нарастает содержание как прямого (диглюкуронида), так и непрямого (свободного) билирубина. Характерны и другие биохимические признаки поражения печени (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, положительные пробы на нарушение коллоидоустойчивости белков). Значительно снижается сопротивляемость инфекцим. Возможно проявление и геморрагического диатеза.Петехии.

Исключение из питаня молочных продуктв, ранний учет семей и постановка их на цчет.

Муковисцидоз

Частота встречаемости 1:2500 новорождённых

мутация в гене CFTR, который локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы

Сопровождается множественными поражениями желез внешней секреции, что проявляется выделением секретов повышенной вязкости

В результате поражения желез внешней секреции происходит закупорка дыхательных путей, протоков поджелудочной железы. Возникают болезни дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. У больных выраженная гипотрофия, авитаминозы. Различают следующие формы: Мекониевая непроходимость, Легочная форма, Кшечна форма, Смешанная форма.

Исследуют уровень иммунореактивного трипсина в сухом пятне крови, потовый тест.В копрограмме больного муковисцидозом наиболее характерным признаком является повышенное содержание нейтрального жира, но возможно наличие мышечных волокон, клетчатки и крахмальных зерен, мекониевый тест, Молекулярно-генетическое тестирование.

Кинезотерапия включает позиционный дренаж, клопф-массаж, вибрацию, специальные дыхательные упражнения, активные циклы дыхания, форсированную дыхательную технику, аутогенный дренаж.

Обязательно применение бронходилятаторов, муколитиков, по возможности — амилорида (блокатор натрия) и/или «пульмозима» (ДНК-аза).

При поражении легких – частое применение антибиотиков.

Муколитики.

Ганглиозидазы

Дефект GLB1 гена 3q21.3

Недостатком β-галактозидазы, который ведёт к нарушению метаболизма и накоплению субстратов(ганглиозида GM1, гликопротеинов и кератансульфата) главным образом в нервных клетках центральной и периферической нервной системы.

Характерны грубые черты лица, выступающий лоб, западение носовой перегородки, крупный язык (макроглоссия) и гипертрофия десен. Гепатоспленомегалия возникает на ранних этапах заболевания в результате аккумуляции в печени пенистых гистиоцитов. Развивается кифосколиоз в связи с образованием переднего клювовидного выступа тел позвонков. Неврологическое исследование выявляет апатию, прогрессирующую слепоту, глухоту, спастическую тетраплегию и децеребрационную ригидность. Симптом «вишневой косточки» в области макулы имеет место примерно в 50 % случаев.

микроцефалия, наличие судорожных припадков, вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б).

Специфическая терапия отсутствует. Разрабатываются методы заместительной терапии b-галактозидазой (очищенной или инкапсулированной в липосомах).

Мукополисхаридозы

Частота среди новорожденных 1:20000 — 1:25000.

Поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях. системное поражение скелета, задержка физического развития, особенно при I-S, IV и VI типах.

отставание в физическом развитии,

рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания,

полипы носа,

упорно текущий хронический гайморит,

хронический бронхит,

рецидивирующий панкреатит,

дыхательная недостаточность.

Диагноз ставится на основании данных клинического, генеалогического и биохимического исследований.

Назначают гормональные препараты: АКТГ для подавления синтеза мукополисахаридов, тиреоидин, преднизолон. Используют большие дозы витамина А, сердечные препараты; делаются попытки лечения цитостатическими средствами.