Моногенные заболевания

с Х-сцепленным рецессивным наследованием

ПМД Дюшенна/Беккера

Наследственное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечнополосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона

Частота миодистрофии Дюшенна 3:10 000 новорожденных мальчиков.

Частота миодистрофии Беккера 1:20 000 новорожденных мальчиков.

Обусловлены делециями или реже дупликациями в гене дистрофина, в сегменте Хр21.3-р21.1, а в большинстве остальных случаев, точковыми мутациями

Функция дистрофина заключается в стабилизации сарколеммы мышечного волокна путем связывания своим N-концом с актином - главным компонентом внутриклеточной системы микрофиламентов, а С- концом - с группой дистрофин ассоциированных дистро- и саркогликанов - белков сарколеммы и через них с основным белком внеклеточного матрикса ламинином. Мутации в гене дистрофина приводят либо к полному (миодистрофия Дюшенна) либо к частичному (миодистрофия Беккера) отсутствию одноименного белка, следствием чего является нарушение нормального функционирование мембраны мышечной клетки.

Мышечная дистрофия Дюшенна начинается обычно в первые три года жизни, дети поздно начинают ходить, не умеют прыгать и бегать. Выраженные симптомы появляются в 2 – 3-х летнем возрасте в виде псевдогипертрофии икроножных мышц и изменения походки – “утинная”, с широко расставленными стопами, разведенными носками, отведенными назад плечами и поднятым подбородком. Ребенку трудно встать с пола. Заболевание неуклонно прогрессирует и к 10-11 годам дети уже прикованы к постели. Атрофия мышц приобретает восходящее направление: мышцы бедратазовый поясплечевой поясруки. Наблюдается псевдогипертрофия ягодичных, дельтовидных, мышц языка, живота. Атрофический процесс развивается в сердце, ЖКТ, на последних стадиях – в мышцах лица, глотки и дыхательных путей.

Манифестация миодистрофии Беккера происходит не ранее 10-15 лет, течение мягкое, больные сохраняют работоспособность до 20-30 лет.

Биохимические исследования крови:

- уровень КФК повышен в 10 и более раз по сравнению с нормой (в активную фазу болезни).

ЭМГ-исследование подтверждает первично-мышечный характер поражения.

Биопсия мышц - выявляет различные аномалии мышечных волокон (атрофические и гипертрофические процессы, фокусы некротизированных и регенерирующих волокон, гиалиновые волокна и др.). Наличие дистрофина определяется менее чем в 5% мышечных волокон.

ЭКГ, УЗИ-сердца - выявляются признаки миокардиодистрофии

Основной метод – ДНК-исследование, прямые и косвенные методы.

Первый подход – симптоматическая терапия с элементами патогенетической.

терапии эмбриональными стволовыми клетками

Генотерапия ПМДД/Б

ПМД Эмери-Дрейфуса

Ген ламина А/С расположен на хромосоме 1 в регионе 1q21.2-q21.3. включает 12 экзонов. Первичный молекулярно-генетический дефект находится в локусе Хq28.

Кодируемые геном белок EMD эмерин и геном LMNA/С белки ламины А и С относятся к семейству белков, ассоциированных с ядерной ламиной. Ламина представляет собой фиброзный слой на внутренней ядерной мембране, служащий каркасом для ядерной оболочки в целом. Считается, что изменения в ламине A/C и эмерине обусловленные мутациями в соответствующих генах не приводят к серьезным изменениям структуры ядерной оболочки, а нарушают только ее функции

Первые признаки заболевания чаще проявляются в 5-7 лет. Особенностями данной формы являются ранние контрактуры в локтевых суставах, ретракции ахилловых сухожилий. Как и при других формах прогрессирующих мышечных дистрофий характерны мышечная слабость, повышенная мышечная утомляемость при физической нагрузке. Атрофии возникают симметрично и вначале локализуются в проксимальных группах мышц нижних конечностей - тазового пояса, бедер. Проксимальные группы мышц верхних конечностей вовлекаются значительно позднее. Заболевание медленно прогрессирует. У многих больных имеются кардиальные нарушения, выраженность которых является важным признаком при определении прогноза заболевания. Наиболее часто встречаются дилятационная кардиомиопатия, аритмии, блокады ножек пучка Гиса, кроме этого, возможны приступы пароксизмальной асистолии (приступы Морганьи-Эдамса-Стокса).

Игольчатая ЭМГ выявляет изменение потенциалов двигательных единиц по первично-мышечному типу и спонтанную активность в виде потенциалов фибрилляций и положительных острых волн.

Повышение уровня КФК (креатинфосфокиназы) отмечается при быстропрогрессирующих формах до 10 000 и выше ммоль/л, при медленнотекущих КФК может быть в норме или слегка повышена

ДНК-диагностика

Мышечная биопсия – при несомненном диагнозе не является необходимым методом исследования

поддерживающее. При ночной гиповентиляции может быть показана трахеотомия и искусственная вентиляция легких в ночное время. При аритмиях может потребоваться вживление постоянного водителя ритма.

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди

это наследственное прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся постепенно нарастающей мышечной слабостью, мышечной атрофией и фасцикуляциями в проксимальных отделах конечностей, слабостью мышц лица, бульбарным синдромом.

Ген андрогенового рецептора AR (ANDROGEN RECEPTOR) расположен на хромосоме Х в регионе Xq21.3-q22.

В основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

ДНК-диагностика. Исследование сыворотки крови (умеренное повышение КФК). ЭНМГ (аксональная невропатия, поражение передних рогов спинного мозга). Биопсия скелетных мышц (атрофия/гипертрофия мышечных волокон).

Специфического лечения этой патологии не существует. Для того, чтобы симптомы болезни прогрессировали медленнее, чаще всего назначают симптоматическое лечение такими препаратами, как пирацетам — 2400 мг/сут. на 3 приема на протяжении 6 месяцев, и церебролизин — 1-5 мл в сутки в/м или в/в капельно по 10-60 мл в сутки. Однако лечение можно начинать только после точно поставленного диагноза специалиста, который уже имел дело с этим недугом.

В некоторых случаях назначается тестостерон в дозе 25-35 мг в сутки на 2 приема.

с Х-сцепленным доминантным наследованием

Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тус

Частота 1:50 000 населения.

Известно несколько генетически дифференцированных форм - локус СМТ1A расположен на участке р11.2 хромосомы 17, локус CMT1B - на длинном плече хромосомы 1, СМТХ - на длинном плече Х-хромосомы (q11-q13).

Мутации в генах приводят к нарушениям функционирования периферических нервов (демиелинизация, либо дегенеративные изменения аксонов) и вторичным атрофиям скелетных мышц дистальных отделов конечностей.

К наиболее типичным симптомам НМНС относят: прогрессирующие атрофии мышц дистальных отделов конечностей (преимущественно перонеальных мышц, мышц кистей, предплечий; по мере прогрессирования атрофического процесса могут вовлекаться мышцы бедер - концевые атрофии 4-х главых мышц). Поэтому форму ног при НМНС описывали как "ноги аиста" или в виде "перевернутых бутылок". Так как при этом заболевании первично поражаются периферические нервы, то отмечаются расстройства чувствительности по полиневритическому типу (т.е. в виде "чулок-перчаток", чаще со снижением болевой, температурной чувствительности, реже отмечается повышенная чувствительность на болевые раздражители - гипералгезия). Отмечается снижение или отсутствие карпорадиальных, ахилловых рефлексов, деформации стоп по типу "полых", "фридрейховых", реже плоских, кистей по типу "когтистой лапы". Характерна походка в виде "степпажа"(разновидность конской ходьбы).

К более редким симптомам относят: мозжечковые нарушения, различные микроаномалии развития (частичные, синдантилии, диспластичные черты лица, ушных раковин, строения туловища и т.д.). Может иметь место патология ЧМН. При ЭНМГ выявляется снижение СПИ по двигательным и чувствительным волокнам.

Клинико-генеалогический, ЭНМГ, гистологическое исследование биоптатов периферических нервов, ДНК-диагностика.

Симптоматическое:

Антихолинэстерозные препараты: калимин, оксазил.

Витамины группы В.

Калия оротат.

Фосфаден, аденил, АТФ.

Физиотерапия:

- электрофорез с прозерином на паравертебральную область поясничного отдела позвоночника;

- ЛФК;

- Массаж;

Электростимуляция пораженной группы мышц;

- В некоторых случаях хороший эффект дает санаторно-курортное лечение;

- Ортопедическая коррекция: обувь, хирургические операции (имеют различный эффект).

Болезнь Штрюмпеля

Наследственные спастические параплегии

Ген локализован на 14q, в других-предполагается на 2p. Имеются сообщения о существовании еще 2-х локусов - на 8 и 15 хр. При "чистой" Х-сцепленной форме также предполагается не менее 3-х локусов

Заболевания обусловлен поражением пирамидных путей, главным образом в боковых канатиках.

Выявляются симптомы поражения пирамидной системы: нижний спастический парапарез, стопные патологические симптомы (Бабинского, Оппенгейма, Россолимо и др.), клонусы стоп, коленных чашей, спастическая походка. Со стороны верхних конечностей возможно усиление периостально-сухожильных рефлексов.

АР тип НСП отличается от АД более ранним началом (около 10 лет, при АД - до 20 лет), несколько более тяжелым течением. Реже отмечаются тазовые нарушения (почти у 30% больных, при АД - у 60%), чаще - деформации позвоночника; интеллект, как правило, не снижен. К редким симптомам можно отнести: мозжечковые нарушения, поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН).

Клинико-генеалогический, МРТ спинного мозга (дегенеративные изменения пирамидных путей), ДНК-диагностика

Препараты, снижающие мышечный тонус: мидокалм, баклофен, сирдалуд.

Иногда дают эффект производные бензодиазепина.

Физиопроцедуры: 1) расслабляющий массаж; 2) электрофорез на паравертебральную область поясничного отдела позвоночника со спазмолитическими препаратами; 3) тепловые ванны.

Иглорефлексотерапия.

Санаторно-курортное лечение.

с митохондриальным (материнским) наследованием

Синдром Кернс-Сейра

врожденное заболевание, возникающее в результате патологии митохондрий.

Делеции мтДНК варьирующих размеров (2,0—8,5 кб), локализованные наиболее часто в регионе размером 11 кб от гена АТPase 8 до ND5, находят в большинстве тканей у подавляющего числа, но не у всех больных. В 70% случаев делеции маркированы короткими прямыми повторами нуклеотидных последовательностей.

Обнаружена также точечная мутация мтДНК в области 3243 нуклеотидной последовательности.

В настоящее время в KSS относят симптомокомплекс, манифестирует в возрасте до 20 лет и включает:

1) прогрессирующую наружную офтальмоплегия (РЭО),

2) птоз,

3) пигментную дегенерацию сетчатки и хотя бы одно из следующих признаков: мозжечковая атаксия,

4) нарушение сердечной проводимости (вплоть до развития полной атриовентрикулярной блокады, которая может быть причиной внезапной смерти), повышение содержания белка в спинномозговой жидкости > 1 г / л.

Другими частыми, но неспецифическими проявлениями служат деменция, эпизодические коматозные состояния, нейросенсорная тугоухость, сенсорные и моторные невропатии, миопатические синдром, транзиторные желудочно-кишечные расстройства, почечная недостаточность, эндокринопатии (сахарный диабет, гипопаратиреоз, изолированная недостаточность гормона роста, гипогонадизм), сколиоз, гирсутизм. Ранними проявлениями являются гемералопия, выпадение полей зрения при сохраненной реакции зрачков на свет. В дальнейшем присоединяется пигментная ретинопатия, характеризующаяся скоплением пигмента, напоминает "костные тельца", по периферии сетчатки. При КТ и МРТ головного мозга может быть обнаружено поражение белого вещества мозга (губчатая дегенерация, описанная при аутопсии), кальцификацию базальных ганглиев, особенно при гипопаратиреозе.

Кроме клинических признаков, характерные изменения наблюдаются в скелетных мышцах, клетках печени, мозжечка, потовых желез. При электронной микроскопии выявляются аномальные митохондрии. Биопсия скелетных мышц выявляет (при специальной окраске) ярко-красные разорванные мышечные волокна.

Действие лекарственных средств, предназначенных для лечения синдрома Кернса – Сейра, направлено на защиту митохондрий. В настоящее время применяются замещенные производные тиазола. Эти соединения предотвращают набухание митохондрий. При этом установлено, что набухание митохондрий возникает в результате патологических изменений проницаемости внутренней мембраны митохондрий, вследствие чего через нее проходят даже крупные молекулы (1500 дальтон и более), а затем происходит и разрушение клетки.

Проводится симптоматическое лечение, направленное на улучшение проводимости в сердце, а нередко возникает необходимость в элетрокардиостимуляции.

Синдром Пирсона

При котором наблюдаются серьезные нарушения кроветворения (прежде всего выработки эритроцитов) и функции поджелудочной железы.

Обусловлен единичными делениями митохондриальной ДНК.

Заболевание дебютирует в первые дни и месяцы жизни ребёнка. При этом развиваются тяжёлая злокачественная сидеробластная анемия, иногда панцитопения (угнетение всех ростков костного мозга) и инсулинзависимый сахарный диабет, что связано с фиброзом поджелудочной железы. Ребёнок вял, сонлив, бледен. Характерны диарея, плохая прибавка в весе. Большинство больных погибают в первые 2 года жизни. Однако у тех лиц, которые выжили благодаря частым и интенсивным гемотрансфузиям, спустя несколько лет развивается клиническая картина, напоминающая синдром Кернса-Сейра. Это происходит в результате увеличения содержания мутантной ДНК в мышечных и нервных клетках больного.

При исследованиях обнаруживается анемия с присутствием значительного количества кольцевых сидеробластов и определенные изменения в клетках костного мозга. Для изучения состояния поджелудочной железы могут использоваться измерения концентрации ее ферментов в сыворотке крови и другие анализы. Измеряется уровень молочной кислоты в сыворотке крови, так как при синдроме Пирсона ее обмен нарушен.

Специфического лечения не существует.

Из-за анемии больным нужны переливания компонентов крови. Недостаточность поджелудочной железы требует приема панкреатических ферментов. Поскольку у больных нарушен обмен веществ, им бывает необходима инфузионная терапия для коррекции водно-электролитного баланса. Кроме того, так как при синдроме Пирсона обычно наблюдается повышенная кислотность крови, больные получают терапию бикарбонатом натрия или дихлорацетатом. Для купирования инфекционных осложнений используются антибиотики.

Трансплантация костного мозга теоретически может привести к нормализации показателей крови.