106. Понятие, этиология макро- и микроаномалий развития, тератогенные периоды. Тактика профилактики и предупреждения (пренатальная диагностика, периконцепционная профилактика).

Микроаномалия (МА) развития - это дефект органа или системы, который не изменяет функцию и не является выраженным косметическим дефектом. Макроаномалия (МКА), соответственно, нарушает функцию органа или системы и может выражаться в виде грубого косметического дефекта.

Микроаномалии довольно часто встречаются в популяции и необязательно при наследственной патологии: сандалевидная щель между 1 и 2 пальцами стоп, частичная синдактилия (сращение) между 2 и 3 пальцами стоп, клинодактилия - признаки часто встречающиеся. Поперечная ладонная складка может иметь место без сочетания с НБ. Как у пораженных, так и у здоровых людей МА могут изменяться и даже исчезать с возрастом, т.к. формирование организма происходит до окончания пубертатного периода. У людей с НБ микроаномалии встречаются гораздо чаще. Если у пациента выявляется 5 и более МА (условный критерий), то следует задуматься на предмет наследственной патологии.

Для установления возможной этиологии порока развития время действия предполагаемого вредного фактора сопоставляют не с критическим периодом, а с тератогенетическим терминационным периодом (ТТП), поскольку каждый порок развития имеет свой ТТП, не всегда совпадающий с критическим периодом. Этот термин, предложенный в 1906 году Швальбе (E.Schwalbe), понимается как предельный срок, в течение которого действие вредящего фактора может вызвать порок развития.

Тератогенный календарь — это календарь развития плода в первые 12 недель после зачатия. И это не что иное, как календарь уродств (возможных уродств): они необратимо материализуются, если беременная женщина и ее окружение не будут строго соблюдать предписания этого календаря, попросту говоря — игнорировать их.

Плод в утробе матери подвержен тем же встряскам что и организм женщины, под чьим сердцем он развивается. Со 2 по 12 неделю беременности особенно критический период.

Организм человека намного сложнее, отсюда и относительная длительность календаря уродств. Они напрямую зависят от времени закладки разных структур организма.

 Вот основные: • конечности — со 2 по 8 неделю; • глаза и сердце — с 4 по 7; • губы — с 5 по 6; • зубы и уши — с 6 по 10; • мозг — с 6 по 11; • зев — с 10 по 11; • органы пищеварения с 11 по 12 недели беременности.

Дородовая или пренатальная диагностика – это совокупность исследований плода, которая позволяет выявить или опровергнуть внутриутробные аномалии развития, хромосомные и генные заболевания будущего ребенка. Пренатальная диагностика является самой молодой, но успешно развивающейся отраслью репродуктивной медицины. После получения результатов исследования проводится медико-генетическое консультирование супругов и решается вопросы: имеется ли смысл пролонгировать беременность, возможно ли лечение ребенка с выявленной патологией после рождения или внутриутробно и как предупредить отклонения от нормального развития плода в следующей беременности. Методы пренатальной диагностики Все методы пренатальной диагностики подразделяются на 2 группы. К первой относится малоинвазивная или неинвазивная пренатальная диагностика (пренатальный скрининг), включающая: ультразвуковое исследование; исследование родословной родителей; проведение генетического исследования супругов; УЗИ с доплерометрией (оценка кровотока в системе мать-плацента плод) по показаниям; кардиотокография (проводится с 32 недель, по показаниям с 28 недель); кровь на содержание сывороточных маркеров («на уродства плода»). Ко второй группе относятся инвазивные методы, которые подразумевают хирургическое проникновение в полость матки: биопсия хориона; плацентоцентез; кордоцентез; амниоцентез; биопсия тканей плода.

Ультразвуковое исследование является абсолютно безопасным методом и должно проводиться во время беременности как минимум 3 раза и в определенные сроки: в 10 – 14 недель, в 22 – 24 недели и в 32 – 34 недели. Отклонение от рекомендованных сроков значительно снижает процент выявления патологии. Так, при первом УЗИ определенные признаки, свидетельствующие о грубой патологии, до 10-ой недели еще не появились, а после 14 недели уже исчезли. Но даже во время проведения второго УЗИ не всегда возможно выявить патологию и пороки развития (например, мелкие дефекты в перегородках сердца). Поэтому УЗИ обязательно (в любом случае) дополняется исследованием крови на маркеры плода.

Для проведения биохимического скрининга исследуется венозная кровь беременной, взятая в сроки 15 – 20 недель (оптимально в 16 – 18). Первый этап скрининга – «двойной тест» проводится в 9 – 13 недель, в эти сроки определяются плацентарные белки РРАР-Р и ХГЧ, в России проводится редко. Второй этап биохимического скрининга осуществляется во втором триместре беременности и определяется содержание альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и свободного эстриола. В Российской Федерации исследуется лишь первые 2 маркера.

Дородовая инвазивная диагностика предоставляет 100% гарантию результата (выявление наследственных заболеваний, пороков развития и хромосомных аббераций), к тому же отличается быстрым получением результатов исследования. Также к плюсам инвазивной диагностики относится выявление патологии в малых сроках беременности (до 14 недель), а родителям предоставляется выбор: либо провести аборт, либо пролонгировать беременность. В случае сохранения эмбриона у врачей имеется достаточное количество времени для проведения коррекции пороков развития и лечения заболеваний плода внутриутробно. Показания к проведению инвазивной пренатальной диагностики Учитывая внедрение в полость матки при проведении инвазивных методов, они выполняются по строгим показаниям: возраст женщины (всем матерям старше 35 лет, так как с возрастом возрастает риск хромосомных аномалий плода); близкородственный брак; отягощенный анамнез: выкидыши на ранних сроках, рождение ребенка с хромосомной аномалией; хромосомная патология у одного из будущих родителей; необходимость определения отцовства; отклонения от нормы в крови сывороточных маркеров; воздействие на родителей мутагенных факторов (радиация, загрязненная экология, химические вещества, прием лекарств и прочее); в анамнезе рождение ребенка с врожденными пороками развития, отклонением в умственном развитии или наследственными обменными заболеваниями (фенилкетонурия); отклонения от нормальных показателей биохимических маркеров; ультразвуковые признаки аномалий плода. Методы инвазивной дородовой диагностики Забор клеток хориона Забор клеток хориона Биопсия хориона Метод заключается в заборе и последующем исследовании клеток хориона. Хорион является зародышевой оболочкой, которая в будущем преобразуется в плаценту. Выполняется хорионбиопсия в 10 – 11-недельном сроке гестации двумя способами: Трансцервикальный способ Отсасывание небольшого количества ткани хориона шприцем через цервикальный катетер (установлен в цервикальном канале). Трансабдоминальный способ Проводится пункция матки через переднюю брюшную стенку шприцем с длинной иглой и производится забор хориональной ткани. Хорионбиопсию проводят под контролем ультразвукового исследования. Как правило, выполняется под местной анестезией. Результаты анализа готовы уже через 3 – 4 суток. К плюсам метода можно отнести его быстроту получения результатов, что дает возможность прервать беременность в безопасном сроке, выявление генных и хромосомных заболеваний, подтверждение отцовства и установление пола эмбриона. Плацентоцентез Метод аналогичен биопсии хориона, так же проводится забор клеток плаценты, но уже в более поздних сроках (второй триместр беременности). Тоже возможно получение клеток плаценты при вхождении в матку через цервикальный канал или посредством прокола передней брюшной стенки. В отличие от биопсии хориона культивирование клеток, полученных плацентоцентезом, может оказаться не показательным, что требует повтора процедуры. Проведение амниоцентеза значительно увеличивает риск возможных осложнений беременности из-за больших сроков и осуществляется только в условиях стационара с последующей (минимум на 3 дня) госпитализацией. Забор околоплодных вод Забор околоплодных вод Амниоцентез Метод заключается в заборе околоплодных вод путем прокола передней брюшной стенки, матки и амниона. Исследуется амниотическая жидкость на содержание гормонов, ферментов и аминокислот, от которых зависит рост плода. Вместе с амниотической жидкостью исследует слущенные клетки эпителия кожи плода и мочевыводящих путей. Исследование проводится на 16 – 18 неделе. Метод высокоинформативен и его эффективность достигает 99%. К недостаткам относится длительность проведения анализа (от 2 недель до 1,5 месяцев). Позволяет диагностировать генные и хромосомные абберации, определить зрелость легких плода, тяжесть резус-конфликта, некоторые аномалии развития плода и степень внутриутробной гипоксии. Кордоцентез Метод заключается в заборе крови плода из пуповины. Проводится на 18 – 24 неделе и позволяет выявить не только хромосомные и генные отклонения, но иммунологический и гормональный статус плода, определить биохимические показатели крови и прочее. Результаты анализа готовятся 4 – 5 суток. Кордоцентез по эффективности диагностики приближается к 100%. Биопсия тканей плода Проводится во втором триместре, под обязательным контролем УЗИ. Исследование показано для определения тяжелых наследственных кожных заболеваний у будущего ребенка – гиперкератоза и ихтиоза. При данных патологиях нарушен процесс ороговения кожных покровов, что ведет к утолщению поверхностного слоя, а кожа выглядит как рыбья чешуя. Забор материала производят так же, как и при получении хориональной или плацентарной ткани. Специальная длинная игла, вводимая в маточную полость, снабжена щипчиками, которыми захватывают и отделяют небольшой кусочек кожи. После материал отсылается на исследование, включающее три вида: Цитогенетическое исследование Позволяет определить количество хромосом, присутствие дополнительных или нехватку хромосом. Например, при синдроме Дауна выявляется дополнительная 21 хромосома, при синдроме Клайнфельтера в паре половых хромосом у плода мужского пола лишние Х или У-хромосомы, при синдроме Тернера – нехватка у девочки Х-хромосомы. Молекулярно-генетическое исследование Данный метод позволяет выявить внутрихромосомные дефекты, то есть генные мутации, в результате которых развиваются некоторые заболевания: гемофилия, фенилкетонурия, мышечная дистрофия Дюшенна и муковисцидоз. Биохимическое исследование Позволяет оценить зрелость легких и определить ее степень, диагностировать гипоксию плода (метаболический ацидоз), выявить резус-конфликт и его тяжесть. Недостатки инвазивной диагностики Несмотря на все плюсы и высокую информативность методов инвазивной дородовой диагностики, они имеют и ряд отрицательных моментов: угроза прерывания беременности (для профилактики назначаются спазмолитики до проведения процедуры и после нее, а также госпитализация, длительность которой зависит от применяемого метода); прерывание беременности; риск внутриутробного инфицирования плода; риск увеличения тяжести резус-конфликта; риск дородового излития вод при амниоцентезе; риск кровотечения у женщины; риск отслойки плаценты. Противопоказания к инвазивной диагностике Проведение инвазивной пренатальной диагностики не показано при следующих состояниях женщины: угроза прерывания беременности; кровотечение из половых путей; отслойка плаценты; выраженная спаечная болезнь малого таза; истмико-цервикальная недостаточность; аномалии развития матки; гнойничковое поражение кожи живота; инфекционные заболевания матери; воспаление шейки матки и влагалища; узлы миомы больших размеров. Также противопоказанием является категорический отказ женщины от проведения инвазивной дородовой диагностики.

Периконцепционная профилактикавключает в себя систему мероприятий, направленных на устранение некоторых факторов риска и на улучшение состояния здоровья будущих родителей, создание благоприятных физиологических условий в момент зачатия и внутриутробного развития.

Периконцепционная профилактика необходима всем парам, планирующим беременность, но особенно показана семьям, у которых имеется:

• повышенный риск врожденных пороков развития (ВПР), определенный генетиком;

• случаи повторных выкидышей и мертворождений;

• у одного из супругов сахарный диабет и другие эндокринные или метаболические нарушения, хронические заболевания;

• рождение ранее детей с гипотрофией и преждевременные роды;

• длительное употребление лекарственных препаратов и противозачаточных средств.

Важнейший этап периконцепционной профилактики – прегравидарная подготовка.

Мероприятия прегравидарной профилактики

1. За 6 месяцев до предполагаемого зачатия исключаются такие факторы риска как табак, алкоголь, лекарства и профессиональные вредности.

1. За 2-3 месяца до предполагаемого зачатия назначается лечение, которое состоит из комплекса витаминов с микроэлементами, фолиевой кислотой в дозе 3 мг/день, сбалансированное питание, обогащенное продуктами с повышенным содержанием фолиевой кислоты (шпинат, бобы, помидоры, печень, почки), экстракт из проростков пшеницы. После наступления беременности такое лечение желательно продолжить еще в течение 3-х месяцев.