99. Методы диагностики наследственных болезней обмена. Массовый и селективный скрининг.

Ранняя диагностика наследственных бо­лезней - важнейший этап в предупрежде­нии тяжелых осложнений и формирования инвалидизирующих расстройств у детей. Можно выделить два неравнознач­ных пути выявления наследственной па­тологии:

1- й путь - массовый скрининг - обсле­дование больших детских контингентов на выявление наследственных болезней не­зависимо от пола, возраста, указаний на заболеваемость и т.д.

Массовый скрининг проводится чаще всего на наследственные болезни обмена веществ среди новорож­денных.

2- й путь - селективный скрининг - об­следование больных детей с определенной клинической симптоматикой (например, среди детей с умственной отсталостью) на наследственные болезни. Селективный скрининг направлен на верификацию этио­логических факторов, обусловливающих имеющиеся нарушения у детей.

В зависимости от класса выявляемых болезней лабораторная диагностика на­следственных болезней часто носит диф­ференцированный характер. Она мо­жет включать следующие пути и методы.

1. Массовый скрининг

В Рос­сии проводится массовый скрининг на два заболевания - ФКУ и врожденный гипоти­реоз. Для исследования используют кровь, собранную на фильтровальную бумагу.

Новорожденных с положительными результатами скрининга направляют в спе­циализированные центры медико-генети- ческого профиля для подтверждения диаг­ноза и лечения.

Фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой основную форму из всех генетиче­ских нарушений, подлежащих скринингу у новорожденных. Она вызывается дефи­цитом фермента фенилаланингидроксила- зы (ФАГ), сопровождающимся накоплени­ем фенилаланина в крови и метаболитов фенилаланина в моче. В нелеченных слу­чаях у больных развиваются умственная отсталость и другие неврологические на­рушения.

Частота фенилкетонурии в европейских странах варьирует 1 : 6 000-1 : 13 ООО но­ворожденных (страны Центральной и Вос­точной Европы), в России -1:7 200.

Забор образцов крови на фильтроваль­ную бумагу проводится у новорожденного на 4-5-й день жизни. Образцы взятой крови отправляются в медико-генетические кон­сультации или медико-генетические цент­ры, где осуществляется определение кон­центрации фенилаланина в крови, взятой на фильтровальную бумагу. Основным био­химическим маркером ФКУ, выявляемым при использовании любых методов, являет­ся увеличение концентрации фенилаланина в крови более 120 мкмоль/л (более 2 мг%).

В программах массового скрининга на ФКУ и другие дефекты обмена использу­ются, главным образом, три метода:

1) микробиологический метод Гатри;

2) хроматография на бумаге или дру­гом носителе (селикагель и др.);

3) флюорометрический метод (более чувствительный), основанный на образова­нии флюоресцирующего комплеса фенила­ланина с лейцилаланином. В России для применения этого метода используются ап­параты типа Флюороскан, Дельфия, \Лс1ог.

В настоящее время перечисленные ме­тоды начинает заменять тандемная масс- спектрометрия. Это наиболее чувстви­тельный и дающий меньше всего лож­ноположительных результатов метод вы­явления ФКУ в первые 24 ч жизни новорож­денного.

При положительном результате скри- нинг-теста определяют на аминоаналиэато- ре (или другими методами) концентрации фенилаланина и тирозина в венозной кро­ви для окончательного решения вопроса

Врожденный гипотиреоз в неэндемич­ных по дефициту йода областях встречает­ся с частотой 1 : 3 700-1 : 4 600, в России - 1 : 2 500 новорожденных. Ранняя диагно­стика и превентивная (заместительная) те­рапия (.-тироксином позволяют полностью предупредить отставание ребенка в нерв­но-психическом развитии. Во взятой на фильтровальную бумагу (карту Гатри) кро­ви новорожденного, определяется содер­жание тиреотропного гормона (ТТГ).

Содержание ТТГ в крови здоровых но­ворожденных - менее 20 мкЕд/мл.

При превышении данного уровня прово­дится повторное обследование ребенка через 3-4 нед.

Муковисцидоз - кистозный фиброз поджелудочной железы - наследствен ное аутосомно-рецессивное заболевание, крайне редко проявляющее­ся в период новорожденности развитием мекониального илеуса. Частота заболева­ния от 1 : 2 000 до 1 : 3 000 новорожден­ных. Дефект клеточного белка-регулято- ра, отвечающего за трансмембранную пе­редачу ионов хлора (СРТР), приводит к снижению проникновения хлора через апикальные мембраны эпителиальных клеток легких, поджелудочной железы, ки­шечника и потовых желез. Вторично нару­шаются транспорт N3+ и гидратация сли­зистых оболочек. Ген СРТР клонирован, и в нем идентифицировано более 800 му­таций. Наиболее частой из них является дельта Р508, которая присутствует почти у 70% пациентов с МВ. В грудном и ран­нем возрасте заболевание проявляется развитием повторных, рецидивирующих пневмоний, переходящих позднее в хрони­ческую пневмонию, а также синдрома на­рушенного кишечного всасывания и гипо­трофии. Окончательного решения о необ­ходимости введения массового скрининга на муковисцидоз пока не принято, хотя имеются все основания считать его целе­сообразным.

Ограниченный неонатальный скрининг МВ проводился в течение нескольких лет. Диагностическим показателем служило повышение иммунореактивного трипсино- гена Оттипогеасйуе 1гурзтодеп - 1ВТ) в тестах Гатри. Однако число ложнопози­тивных проб бывало высоким. С целью уменьшения числа ложноположительных проб во многих программах в качестве вто­рого этапа включен ДНК-анализ одной или более частых мутаций СРТР в образцах с повышенным ЮТ. Такой двухэтапный ИТГЮМА-скрининг, обладающий высокой специфичностью, может выявлять до 95% больных МВ в популяции.

На первом этапе проводится тест на содержание иммунореактивного трипси­на в капле крови, взятой на фильтроваль­ную бумагу (карту Гатри). Тест положите­лен у больных в связи с недостаточно­стью экзокринной функции поджелудоч­ной железы.

Пороговая концентрация иммунореак­тивного трипсина составляет 750 нг/мл. При превышении порогового уровня про­водится повторное обследование ребенка через 4-6 нед. При положительном резуль­тате повторного исследования проводится проба на содержание хлора и натрия в по­те. Пороговый уровень хлора и натрия в поте составляет 60 ммоль/л.

Потовая проба - определение содержа­ния хлора (и натрия) в капле пота, адсор­бированной с кожи на фильтровальную бу­магу после пилокарпинового электрофо­реза (пилокарпин - мощный стимулятор потоотделения) Для муковисцидоза ти­пично повышение содержания хлора в по­те у детей в возрасте до 1 года более 40 и свыше 60 ммоль/л у детей более стар­шего возраста

Потовая проба должна обязательно про­водиться при подозрении на муковисци­доз, независимо от результатов скрининг- теста (или при отсутствии данных о вклю­чении ребенка в программу скрининга)

Показания для проведения потовой пробы

• Рецидивирующая пневмония

• Хроническая пневмония

• Хроническии бронхит

• Эмфизема легких

• Ателектаз легких

• Рецидивирующие полипы носовой полости

• Синусит

• Аналогичные болезни у родственников

• Позитивным скрининг тест

• Соленый пот

• Гипопротеинемия и отеки

• Мекониальныи илеус

• Холестаз новорожденных

• Признаки портальной гипертензии

• Затяжная желтуха

• Хроническии панкреатит

Для полного подтверждения диагноза муковисцидоза рекомендуется провести молекулярно-генетическую идентифика­цию мутантного гена дельта-Р-508, даже несмотря на то, что эта мутация выявля­ется примерно у 60% больных (у осталь­ных больных имеются редкие генные му­тации)

Адреногенитальный синдром. В каче­стве патогенетического маркера и скри- нинг-теста используют радиоиммунное оп­ределение 17-гидроксипрогестерона в об­разце крови, взятой на карту Гатри Диагностическое значение при скри­нинге имеют величины содержания 17-оксипрогестерона в крови, превышаю­щие 400 нг/100 мл Проведение неона­тального скрининга позволяет своевре­менно назначить эффективную замести­тельную терапию кортикостероидами, правильно установить половую принад­лежность ребенка

Селективный скрининг на недостаточ­ность стероид-21-гидроксилазы проводит­ся среди девушек и женщин, имеющих признаки вирилизации (черты мужского фенотипа) и нарушения репродуктивной функции

Для пренатальной диагностики адрено- генитального синдрома определяют содер­жание 17-гидроксипрогестерона в амнио­тической жидкости Возможности молеку­лярно-генетической диагностики с приме­нением кДНК-зондов осложнены тем, что существует около 10 мутаций гена стеро­ид-21-гидроксилазы (гена и псевдогена СУР21)

Галактоземия. В ряде стран это на­следственное заболевание включено в программы скрининга новорожденных, В первые дни после рождения оно прояв­ляется желтухой (выраженной гипербили- рубинемией), гепатомегалией и развитием септических состояний В последующие периоды жизни отмечается резкое отста­вание ребенка в нервно-психическом раз­витии, нередко с нарушениями зрения - катарактой и слепотой

Известно несколько клинико-генетиче­ских форм болезни, самая частая среди них связана с мутацией гена галактозо-1- фосфат-уридилтрансферазы, недостаточ­ность которой блокирует процесс преобра­зования галактозы в глюкозу Частота за­болевания низка - 1 40 000-1 60 000 но­ворожденных, что ставит под сомнение це­лесообразность массового скрининга но­ворожденных

Органические ацидемии (ацидурии) - группа наследственных болезней обмена веществ, среди которых наиболее часто встречаются метилмалоновая, пропионо- вая, глютаровая, метилглютаконовая и многие другие ацидемии Их общим про­явлением в периоде новорожденности слу­жат состояния метаболического нейроди­стресс-синдрома, гипогликемии, кетоаци- доза с частым летальным исходом У вы­живших детей наблюдается задержка нер- вно-психического развития, неврологиче­ские симптомы.

Органическая ацидемия-ацидурия - обязательный признак митохондриальных болезней.

Суммарная частота органических аци­демий достаточно высока -1:1 ООО ново­рожденных. Для многих из зтих заболева­ний разработаны методы превентивной диетотерапии, что обосновывает целесо­образность введения массового скринин­га новорожденных. В ряде стран в качест­ве скрининг-метода используется метод хромато-масс-спектрометрического ана­лиза крови, взятой у новорожденных на фильтровальную бумагу (карту Гатри), или протонная ЯМР-спектроскопия крови для исследования спектра органических кислот.

2. Селективный скрининг

Предусматривает обследование опре­деленных детских коллективов с отклоне­ниями в состоянии здоровья для выявле­ния наследственной патологии. Например, обследование всех детей с отклонениями в нервно-психическом развитии для диаг­ностики наследственных дефектов обмена веществ. Чаще всего для этих целей ис­пользуются качественные или полуколиче- ственные методы, в качестве материала моча или кровь [5].

Качественные методы

а) Анализ крови. Важное значение име­ет визуальная оценка взятой в пробирку крови ребенка. Кровь цвета молока (хилез­ная кровь) может свидетельствовать о на­коплении в организме и тканевой жидко­сти хиломикронов и пре-р-липопротеидов, что определяет направление дальнейших диагностических поисков на пути исследо­вания состояния липидного обмена.

б) Анализ мочи. Для предварительной диагностики наследственных болезней имеет значение не только исследование тонких биохимических показателей. Даже простая визуальная оценка цвета и запаха мочи может направить диагностический по­иск в правильном направлении (гл. 8, табл. 8.2.1; 8.2.2).

Наряду с клинической характеристикой состояния цвета и запаха мочи, большую роль в диагностике наследственной пато­логии играют результаты качественных и полуколичественных лабораторных ис­следований крови и мочи, которые могут оказать неоценимую помощь в ранней ди­агностике того или иного наследственного заболевания.

В педиатрической практике могут широ­ко использоваться следующие широко рас­пространенные и апробированные тесты, с помощью которых можно вывить ряд ве­ществ (метаболитов), характерных, как правило, для целой группы заболеваний.

Среди них используются скрининг-тесты:

• Экспресс-тесты (капельные и цвет­ные реакции мочи) с хлористым железом (РеС13) для ориентировочной диагностики наследственных болезней обмена амино­кислот. При добавлении к моче хлористого железа моча окрашивается в темно-зеле­ный цвет. Тест положителен при фенилке- тонурии, лейцинозе.

• Тест Миллона: при добавлении к мо­че, высушенной на фильтровальной бума­ге, 1 капли рвактива Миллона, образуется красно-оранжевая окраска (положитель­ный тест). Тест положителен при тириози- нозе, болезни Вильсона, болезни Хартну­па, галактоземии, цистинозе.

• Цианид-нитропруссидный тест (раз­личная степень зеленого окрашивания мочи) направлен на выявление дефектов обмена серосодержащих аминокислот (гомоцисти­нурии, цистинурии, гипераммониемии).

• Тест на редуцирующие вещества (на восстановители) с использованием стандартных таблеток СНп(ез1 (фирма Вауег) может применяться для выявления галактоземии, наследственной неперено­симости фруктозы, синдрома Фанкони, ци- стиноза, врожденной непереносимости ла­ктозы, фруктозурии.

• Тест на кетоновые тела (ацетоаце­тат) - появление красной окраски свидетель­ствует о положительной реакции - может ис­пользоваться для диагностики острых нару­шений обмена органических кислот, болезни «мочи с запахом кленового сиропа», мито­хондриальных болезней, ряда гликогенозов.

• Динитрофенилгидразиновый (ОМРН) тест - тест положителен при появлении желтого окрашивания мочи - применяется для выявления болезни «мочи с запахом кленового сиропа», болезни «сушеного хмеля», транзиторной тирозилурии. Воз­можны ложноположительные результаты при кетонурии, глюкозурии.

• Нитрозонафтоловый тест позволяет вывить метаболиты тирозина при различ­ных видах тирозинемии.

Предложены и другие мочевые экспресс-тесты для ранней диагностики на­следственных болезней обмена веществ.

К полуколичественным методам ди­агностики наследственных болезней отно­сится: бумажная хроматография (качест­венный метод) и жидкостная хроматогра­фия (количественный метод). Использует­ся для выявления нарушений обмена ами­нокислот, органических кислот, нарушения цикла мочевины, митохондриальных бо­лезней. Этот метод предполагает одновре­менное исследование аминокислот крови.

Количественные методы

К количественным методам относятся:

• определение экскреции органических кислот с мочой с помощью метода газо­вой хроматографии и масс-спектомет- рии - проводят при подозрении на наслед­ственные нарушения аминокислот, органи­ческих кислот, обмена жирных кислот, ми­тохондриальные болезни;

• исследование содержания орото- вой кислоты - помогает в диагностике на­рушений цикла мочевины;

• определение ацилкарнитина и ацил- глицина - выполняется при подозрении на дефицит карнитина, нарушение окисления жирных кислот, дефекты метаболизма ор­ганических кислот;

• тонкослойная хроматография - чув­ствительный и специфический метод скри­нинга, направленный на выявление наруше­ний обмена гликозаминогликанов, олигоса­харидов, сиаловой кислоты и аминокислот;

• содержание желчных кислот - оп­ределяют методом масс-спектрометрии при нарушениях их обмена (пероксисом- ные болезни):

• методы исследования тканевых культур (нативных и культивированных) - направлены на определение активности ферментов (флюорометрическим методом);

• биохимические методы - применя­ются также для диагностики гетерозигот­ного носительства (болезнь Вильсона-Ко- новалова, недостаточность а-антитрипси- на, недостаточность глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы и др.).

Современная диагностика наследствен­ных болезней у детей базируется не только на методах массового и селективного скрининга, но и связана с внедрением но­вых высокоразрещающих молекулярных и аналитических технологий, в частности, с внедрением капиллярного электрофоре­за, гель-электрофореза белков и нуклеи­новых кислот, блоттинг-белков, жидкост­ной хроматографии с использованием хро­матографов среднего и низкого давления, тандемной хроматографии с масс-спектро- метрией и др. [14, 15].

Селективный скрининг на гиперхоле- стеринемию (определение в плазме крови холестерина) должен проводиться у школь­ников из семей высокого риска по ранним формам ишемической болезни сердца, ин­фаркту миокарда, семейной артериальной гипертонии [10, 11].

100. Цитогенетический метод. Показания, методика рутинного цитогенетического исследования. Понятия FICH-диагностики. Формула кариотипа частых болезней (с. Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского–Тернера, Патау, Эдвардса)

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД.

Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение.

Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови, фибробластов кожи, клеток других тканей.

С помощью метода определяется наличие Х и У полового хроматина, определяющего истинную половую принадлежность. Половой хроматин (тельце Барра) - в виде компактной глыбки в ядрах соматических клеток имеется только у женщин. Он определяется в эпителиальных клетках ротовой полости, вагинальном эпителии и клетках волосяной луковицы.

Показания для цитогенетического обследования больного:

1) множественные пороки развития (с вовлечением трех и более систем); наиболее постоянные нарушения - пороки развития головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы;

2) умственная отсталость в сочетании с нарушениями физического развития, дисплазиями, гипогенитализмом;

3) стойкое первичное бесплодие у мужчин и у женщин при исключении гинекологической и урологической патологии;

4) привычное невынашивание беременности, особенно на ранних стадиях;

5) нарушение полового развития (гипогонадизм, половые инверсии);

6) небольшая масса ребенка, рожденного при доношенной беременности.

Применение цитогенетического метода в клинической генетике обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет:

- установить происхождение структурно перестроенных хромосом и их точную классификацию;

- выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом;

- накапливать сведения об изменениях хромосом в опухолевых клетках, у больных с наследственными заболеваниями крови и т.д.

Современные методы кариотипирования обеспечивают детальное обнаружение внутрихромосомных и межхромосомных перестроек, нарушения порядка расположения фрагментов хромосом - делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Такое исследование кариотипа позволяет диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме. Показания и контингента лиц для проведения хромосомного анализа и кариотипирования:

- множественные пороки развития,

- лица с выявленной патологией полового хроматина,

- выраженная задержка физического развития в сочетании с микроаномалиями развития - у плода при беременности с высоким риском рождения ребенка с хромосомной патологией,

- нарушение репродуктивной функции неясного генеза (бесплодный брак, первичная аменорея и др.),

- лица, имеющие профессиональные вредности, для оценки мутагенных влияний (химических, радиационных, физических),

- лейкозы.

Рутинный и дифференциальный методы окрашивания метафазных хромосом для последующего кариотипирования. их решающая способность.

Рутинный метод: краситель - ацетокармин, ацетоорсии; участки хромосом-равномерная окраска по всей длине хромосомы. Основные применения-групповая идентификация хромосом; Флуоресцентная гибридизация in situ или метод FISH (англ. fluorescence in situ hybridization — FISH), — цитогенетический метод, который применяют для детекции и определения положения специфической последовательности ДНК на метафазных хромосомах или в интерфазных ядрах in situ. Кроме того, FISH используют для выявления специфических мРНК в образце ткани. В последнем случае метод FISH позволяет установить пространственно-временные особенности экспрессии генов в клетках и тканях. Метод FISH используют в преимплантационной, пренатальной и постнатальной генетической диагностике[1], в диагностике онкологических заболеваний[2], в ретроспективной биологической дозиметрии[3]. При флуоресцентной гибридизации in situ используют ДНК-зонды (ДНК-пробы), которые связываются с комплементарными мишенями в образце. В состав ДНК-зондов входят нуклеозиды, меченные флюорофорами (прямое мечение) или такими конъюгатами, как биотин или дигоксигенин[en] (непрямое мечение). При прямом мечении связавшийся с мишенью ДНК-зонд можно наблюдать при помощи флуоресцентного микроскопа сразу по завершении гибридизации. В случае непрямого мечения необходима дополнительная процедура окрашивания, в ходе которой биотин выявляют при помощи флуоресцентно-меченного авидина или стрептавидина, а дигоксигенин — при помощи флюоресцентно-меченых антител. Хотя непрямой вариант мечения ДНК-проб требует дополнительных реактивов и временных затрат, этот способ позволяет добиться обычно более высокого уровня сигнала за счёт присутствия на молекуле антитела или авидина 3—4 молекул флюорохрома. Кроме того, в случае непрямого мечения возможно каскадное усиление сигнала[4].

Для создания ДНК-зондов используют клонированные последовательности ДНК (например, NotI-связующие клоны 3-й хромосомы человека, БАК[en]-клоны)[5][6], геномную ДНК, продукты ПЦР-реакции, меченые олигонуклеотиды, а также ДНК, полученную при помощи микродиссекции[4]. Мечение зонда может осуществляться разными способами, например, путем ник-трансляции или при помощи ПЦР с мечеными нуклеотидами.

Процедура гибридизации

На первом этапе происходит конструирование зондов. Размер зонда должен быть достаточно большим для того, чтобы гибридизация происходила по специфическому сайту, но и не слишком

большой (не более 1 тыс. п. о.), чтобы не препятствовать процессу гибридизации. При выявлении специфических локусов или при окраске целых хромосом надо заблокировать гибридизацию ДНК-проб с неуникальными повторяющимися ДНК-последовательностями путём добавления в гибридизационную смесь немеченой ДНК повторов (например, Cot-1 DNA). Если ДНК-зонд представляет собой двуцепочечную ДНК, то перед гибридизацией её необходимо денатурировать.

На следующем этапе приготавливают препараты интерфазных ядер или метафазных хромосом. Клетки фиксируют на субстрате, как правило, на предметном стекле, затем проводят денатурацию ДНК. Для сохранения морфологии хромосом или ядер денатурацию проводят в присутствии формамида, что позволяет снизить температуру денатурации до 70 °C.

Далее к препарату добавляют зонды и осуществляют гибридизацию около 12 часов. Затем проводят несколько стадий отмывок для удаления всех негибридизовавшихся зондов.

Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа. Интенсивность флуоресцентного сигнала зависит от многих факторов — эффективности мечения зондом, типа зонда и типа флуоресцентного красителя.

Нормальный кариотип человека:

46,ХХ - женщина; 46, ХУ - мужчина.

Кариотип при полиплоидии:

69,ХХХ; 69,ХХУ - триплоидии;

92,ХХХХ; 92,ХХХУ - тетраплоидии.

Каритип при моносомии:

45,ХО - единственная моносомия, которая возможна у живых людей (синдром Шерешевского-Тернера).

Кариотип при трисомиях по аутосомам:

47,ХХ,+21 или 47,ХУ,+21 - трисомия по 21 хромосоме (синдром Дауна);

47,ХХ,+13 или 47,ХУ.+13 - трисомия по 13 хромосоме (синдром Патау);

47,ХХ.+18 или 47,ХУ,+18 - трисомия по 18 хромосоме ( синдром Эвардса).

Кариотип при трисомиях по половым хромосомам:

47,ХХХ - трисомия Х у женщины;

47,ХУУ - трисомия У у мужчины.

47,ХХУ – синдром Клайнфельтера.

Тетрасомии и пентасомии по половым хромосомам:

48,ХХХХ - тетрасомия Х;

49,ХХХХХ - пентасомии Х;

48,ХХХУ; 49,ХХХХУ - варианты синдрома Клайнфельтера;

48,ХУУУ; 49,ХУУУУ - варианты синдрома полисомии У у мужчины.

Кариотип при хромосомных аберрациях:

46,ХХ,del 5p- - делеция короткого плеча 5 хромосомы (синдром крика кошки) у женщины;

46,ХУ,del 4p- - делеция короткого плеча 4 хромосомы (синдром Вольфа-Хиршхорна) у мужчины;

46,Х,i (Xq) - изохромосома Х по длинному плечу у женщины;

46,ХУ,r (18 ) - радиальная 18 хромосома у мужчины;

45,ХХ, -Д,-У,+ t (Дq, Уq) - cбалансированная робертсоновская транслокация, образованная соединением длинных плеч одной Д и одной У-хромосомы у женщины.

Кариотип при мозаицизме:

45,Х /46,ХХ или 45,Х /46,ХХ - часть клеток имеет нормальный кариотип (46,ХХ) и часть с моносомией Х (45,Х). Речь идет о мозаичной форме синдрома Шерешевского-Тернера;

47,ХХ,+21/ 46,ХХ - мозаичная форма синдрома Дауна.