Клон клеток, возникший в результате мутации (2)

241

Сетевую теорию регу­ляции иммунитета предложил Н. Ерне (1974). Согласно этой теории антитела не только узна­ют антиген, но и сами являются

антигенами. Такая ситуация возникает потому, что в период диф-ференцировки организм с антителами не встречался, поэтому они выступают в роли антигена, на который вырабатываются анти­антитела. Полагают, что антигенные детерминанты антител (идио-типы) — важный фактор регуляции системы иммунитета. Во время иммунологической реакции повышение концентрации идиотипов стимулирует антиидиотипическую активность. Анти-идиотипические реакции осуществляют ауторегуляцию иммунно­го ответа.

Нарушение регуляции иммунного ответа приводит ко многим болезням, и прежде всего аллергическим, предрасположенность к которым зависит и от генотипа организма.

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (МНС)

При первой пересадке сердца человека, сделанной в 1967 г. К. Барнардом, и сотнях последующих хирурги столкнулись с проблемой отторжения трансплантата. Оказалось, что главная трудность заключается не в технике операции, которая сейчас разработана достаточно хорошо, а в несовместимости тканей, обусловленной иммунологическими механизмами. Так, у челове­ка выживание трансплантатов реципиентов, взятых от случайно­го донора, составляет 10,5 дня, тогда как трансплантаты, обме­ненные между однояйцовыми близнецами (изотрансплантаты), приживаются. Это происходит благодаря наличию на поверхнос­ти клеток антигенов, называемых трансплантационными антиге­нами или антигенами гистосовместимости. Большинство транс­плантационных антигенов расположены на лейкоцитах, но они имеются и на всех других ядросодержащих клетках (клетках кожи, легких, печени, почек, кишечника, сердца и т. д.). Гены, кодирующие эти антигены, называются генами тканевой совмес­тимости. Система генов, контролирующая трансплантационные антигены лейкоцитов, названа главным комплексом гистосов­местимости (англ. Major Histocompatibility complex — МНС). Гены гистосовместимости кодоминантны.

Эффективность трансплантации зависит не только от лейко­цитарных и эритроцитарных антигенов, но и от минорной систе­мы гистосовместимости. Трансплантаты между монозиготными близнецами приживаются. Однако у братьев и сестер при совпа­дении по МНС-гаплотипам, но несовпадении по минорным сис­темам гистосовместимости происходит отторжение транспланта­тов кожи.

После иммуноглобулинов и рецепторов Т-клеток белки глав­ного комплекса гистосовместимости самые разнообразные из всех белков. Различают два класса белков МНС. Белки класса I находятся на поверхности почти всех клеток. Молекула белка состоит из двух полипептидных цепей: большой и малой. Белки

242

МНС класса II имеются на поверхности некоторых клеток (В-' лимфоциты, макрофаги, специализированные эпителиальные ., клетки), а их молекула состоит из примерно равных полипептид-* ных цепей. Белки МНС имеют некоторое сходство с иммуногло­булинами. Основная роль белков МНС состоит не в отторжении чужой ткани, а в направлении реакции Т-клеток на антиген. Цитотоксические Т-клетки могут узнавать антиген, если он расположен вместе с белками МНС класса I на поверхности одной клетки. Т-хелперы узнают антиген в комбинации с белками МНС класса П. Такое двойное стимулирование называется МНС-о граничением. Впервые главную систему тканевой совместимости мыши Н-2 открыл П. Горер в 1936 г. Кроме Н-2 найдено много локусов тканевой совместимости, расположенных во всех хромосомах.

В 1980 г. Д. Снелл, Ж. Доссе и Б. Бенацерафф получили Но­белевскую премию за «различные аспекты исследования, привед­шего к современному пониманию системы генов гистосовмести­мости человека». Д. Снелл сформулировал основные генетичес­кие законы совместимости тканей и получил данные о тонком строении локуса Н-2 у мышей.

Система Н-2 довольно хорошо изучена, поэтому она служит хорошей моделью для исследования МНС у других видов живот­ных. Комплекс Н-2 включает несколько тесно сцепленных локу­сов длиной 0,35 сМ, расположенных в 17-й хромосоме. Ком­плекс Н-2 разделен на пять областей: К, I, S, G, D (рис. 56).

ПсМ

¹¹ н-г' н-г¹' ^Рштяш

Хромосома/7 SsSlp Лонусы

Субобпасти Области

я О

в;зсм

lr CAT la fffcM 6сМ

0,05см 0,5 сМ

С ,

cTllf

SU

Рис. 56. Схема сцепления локусов главного комплекса гистосовместимости:

А—Н-2 у мыши; В— В у кур; С— SLA у свиней (по Hruban, 1981)

243

Трансплантационные антигены кодируются локусами Н-2К и H-2D и называются серологически выявляемыми или SD (Se-rologically Defined). Эти локусы относятся к классу I. Область I относится к классу II и включает пять субобластей, в которой расположены гены иммунного ответа (Ir-гены) и гены, кодирую­щие la-антигены (англ. Immune associated). la-антигены играют основную роль при взаимодействии В-, Т-лимфоцитов и макро­фагов, а также принимают участие в действии Т-супрессоров. Область G относится к III классу, ее гены контролируют синтез С4 компонента комплемента.

В комплексе Н-2 есть антигены, выявляемые не серологичес­ки, а определяемые в смешанной культуре лимфоцитов (англ. Mixed lymphocyte culture — MLC, Mixed lymphocyte reaction — MLR), которые называют LD (Lymphocyte Defined). Почти все локусы комплекса Н-2 имеют многочисленные аллельные формы.

^.Главный комплекс гистосовместимости открыт у многих видов (табл. 37). У человека он обозначен HLA (Human leycocyte antigen — антиген лейкоцитов человека), у крупного рогатого скота — BoLA (Bovine leycocyte antigen), у свиней — SLA (Susscrofa leycocyte antigen), у овец — OLA (Ovine leycocyte anti­gen), у коз — GLA, у лошадей — ELA (Equine leycocyte antigen), у кур — В (этот локус контролирует и систему групп крови В), у кроликов — Н-1.