37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

КИСЛОТА ЛИМОННА МОНОГІДРАТ .

Acidum citricum monohydricum

CIТRICАСІп MONOHYDRATE

Кислоталимонна моногідрат містить не менше 99.5 % і не більше 100.5 % 2-гідроксипропан- 1,2,3-трикарбо­ нової кислоти, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого '"або майже білого....кольору або безбарвні кристали або гранули. Вивітрюється на повітрі.

Розчинність. Дуже легко розчинна у воді Р, легко роз­ чинна у 96 % сnирті Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, Е. Друга ідентифікація:А, С, n, Е.

А. І г субстанції розчиняють у 1О мл води Р. Одержа­ ний розчин повинен мати сильнокислуреакцію (2.2.4).

В. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанції, висуше­ ної при температурі відІОО аСдо 105 ас протягом 2 год, має відповідати спектру Фез кислоти лимонноїмоно­ гідрату, висушеної за тих самих умов.

С. Близько 5 мг субстанціїдодаютьдо суміші 1 мл оц­ тового ангідриду Рі 3 мл nіридину Р;з'являється черво­

не забарвлення.

n. 0.5 г субстанціїрозчиняютьу 5 млводи Р, нейтралі­ зують І Мрозчином натрію гідроксиду (близько 7 мл),

додають І О мл розчину кальцію хлориду Р і нагрівають до кипіння; утворюється білий осад.

Е. Субстанція має відповідати вимогам шодо вмісту води, зазначеним урозділі «Випробування начистоту».

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Прозорість розчину (2.2. /). 2.0 г субстанціїрозчиняють уводі Рі доводятьоб'єм розчинутим самим розчинни­ комдо 10 мл. Одержаний розчин має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод 11). Забарвлення розчину, приготованого, як зазначено у випробуванні « Прозорість розчину» , має бути не інтенсивнішим за еталон У7' ВУ7 або GY7.

Речовини, що легко обвуглюються. 1 .0 г субстанції по­ міщаютьУ чисту пробірку, додають ІО мл кислоти сірча­ ноїР. Одержанусуміш відразунагріваютьуводяній бані при температурі (90±І ) аС протягом 60 хв і відразу швидкоохолоджують. Забарвлення одержаного розчи­ ну має бути не інтенсивнішим за забарвлення суміші 1 мл червоного ,..вихідного....розчину і 9 мл жовтого ,..вихідного....розчину (2.2.2, метод І).

Кислота щавлева. Не більше 0.036 % (360 ррт), у пе­ рерахунку на кислоту шавлеву безводну. 0.80 г суб­ станціїрозчиняють у 4 мл води Р, додають 3 мл кисло­ ти хлористоводневої Р і 1 г цинку Р у гранулах.

Кип'ятять протягом І хв і витримують протягом 2 хв. Надосадову рідину переносять у пробірку, шо містить

0.25 мл розчину 10 г/л фенілгідразину гідрохлориду Р, і

нагрівають до кипіння. Одержаний розчин швидко охолоджують, переносять у мірний циліндр, додають рівний об'єм кислотихлористоводневоїРі 0.25 мл роз­ чину 50 гlлкаліюфериціаніду Р. Струшують і витриму­ ють протягом 30 хв; рожеве забарвлення розчину має бути не інтенсивнішим за еталон, приготований па­

ралельно з випробовуваним розчином із використан­ ням 4 мл розчину 0. 1 гlл кислоти щавлевої Р.

Сульфати (2.4. /З). Не більше 0.015 % (\50 ррт). 2.0 г

субстанції розчиняють у воді дистильованій Р і дово­ дятьоб'єм розчину тим самим розчинником до 30 мл. Одержаний розчин має витримувати випробування на сульфати.

Алюміній (2.4. 17). Якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для діалізу, вона має витриму­ вати випробування на алюміній. Не більше 0.00002 %

(0.2 ррт).

Вода (2.5. 12). Від 7.5 % до 9.0 %. Визначення прово­ дять із 0.500 г субстанції напівмікрометодом.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1.0 гсубстанції.

Бактеріальні ендотоксини (2.6. 14). Менше 0.5 МОІмг,

якщосубстанція призначенадля виробництвалікарсь­ кихзасобівдля парентерального застосування без по­ дальшої процедури видалення бактеріальнихендоток­ синів.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.550 г субстанції розчиняють у 50 мл води Р і титру­ ють І Мрозчином натрію гідроксиду, використовуючи як індикатор 0.5 млрозчину фенолфталеїну Р.

1 мл І Мрозчину натрію гідроксиду відповідає 64.03 МГ

С6"аО7.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері.

МАРКУВАННЯ

Якщо необхідно, зазначають:

-субстанція придатнадля виробництва розчинівдля діалізу.

__JV

Арсен (2.4.2, методА). Не більше 0.000І % (1 ррт). 1.0 г субстанції має витримувати випробування на арсен.

КИСЛОТА ОЛЕЇНОВА

Acidum оlеісит

OLEICACID [ 1 12-80- 1]

(Z)-Октадец-9-єнова кислота (С1ХНЗР2; М.м. 282.5) разом зі змінною кількістю насиченихтаінших нена­ сичених жирних кислот. Може бути доданий підхожий антиоксидант.

Вміст: від 65.0 % до 88.0 % СlхНчО2.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Прозора масляниста рідина жовтавого або ко­ ричнюватого кольору.

Розчинність. Практично не розчиннауводі Р, змішуєть­ ся з 96 % спиртом Рі метиленхлоридом Р.

(Відносна густина становить близько 0.892.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Субстанція має відповідати вимогам щодо кислот­ ногочисла, зазначеним урозділі <Випробування начи­ стоту».

В. Субстанція має відповідати вимогам щодо йодного числа, зазначеним урозділі «Випробування на чистоту» .

С. Субстанція має відповідати вимогам шодо жирно­ кислотногоскладу, зазначеним урозділі «Випробуван­ ня на чистоту» .

Кислотамаргаринова: не більше 0.2 % для кислоти олеї­ нової рослинного походження, не більше 4.0 % для кислоти олеїнової тваринного походження.

ВИПРОБУВАННЯ НА Ч ИСТОТУ

Кольоровістьрозчину (2.2.2, метод 1). Забарвлення суб­ станції має бути не інтенсивнішим заеталон УІ або ВУІ.

Кислотне число (2.5. 1). Від 195до 204. Визначення про­ водять із 0.5 г субстанції.

Йодне число (2.5.4). Від 89 до 105. -

Перекисне число (2.5.5). Не більше 10.0.

Жирнокислотний склад. Газова хроматографія (2.4.22,

метод С).

Випробовуваний розчин. Готують без попереднього гідролізу.

Склад фракціїжирних кислот має бути таким:

-кислотаміристинова: не більше 5.0 %,

-кислота пальмітинова: не більше 16.0 %,

-кислота nальмітолеїнова: не більше 8.0 %,

-кислота стеаринова: не більше 6.0 %,

-кислота олеїнова: від 65.0 % до 88.0 %,

-кислота лінолева: не більше 18.0 %,

-кислота ліноленова: не більше 4.0 %,

-жирні кислоти із довжиною ланцюга більше СІН: не більше 4.0 %.

Загальна зола (2.4. 16). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять із 2.00 г субстанції.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному максимально наповненому контейнері, у захищеному від світла місці.

МАРКУВАННЯ

Зазначають:

-походження кислоти олеїнової (тваринне або рос­ линне).

КИСЛОТА САЛІЦИЛОВА

Acidum salicylicum

SALICYLICACID

М.м. 138.1

Кислота саліцилова містить не менше 99.0 % і не більше 100.5 % 2-гідроксибензолкарбонової кислоти, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИ ВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору або білі або безбарвні голчасті кристали.

Розчинність. Мало розчинна у воді Р, легко розчинна у

96 % спирті Р, помірно розчинна вметиленхлориді Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація:А, В. Друга ідентифікація:А, с.

А. Температура плавлення (2.2. 14). Від 158 ОСдо 161 ас

В. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанціїмає відпо­ відати спектру ФСЗкислоти саліцилової.

с. Близько 30 мг субстанції розчиняють у 5 мл

0.05 Мрозчинунатріюгідроксиду, якщо необхідно, ней­ тралізують, і доводять водою Р до об'єму 20 мл. 1 мл

одержаного розчину дає реакцію (а) на саліцила­ ти (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА Ч ИСТОТУ

Розчин s. 2.5 г субстанції розчиняють у 50 мл кипля­ чоїводи дистильованої Р, охолоджують і фільтрують.

Прозорістьрозчину (2.2. 1). 1 г субстанціїрозчиняють у 1О мл 96 %спирту Р. Одержаний розчин має бути про­

зорим.

Кольоровість розчи у (2.2.2, метод IJ). Розчин, приго­ тований для випробування «Прозорість розчину», має бути безбарвним.

Супровідні домішки. Визначення проводять методом рідинної хроматографії (2.2.29).

Випробовуванийрозчин. 0.50 г субстанції розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм розчину рухомою фа­ зою до 100.0 мл.

Розчин порівняння (а). 10 мгфенолу Р розчиняють у ру­ хомій фазі та доводять об'єм розчину рухомою фазою до 100.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 5 мг ФеЗкислоти саліциловоїдо­ мішки В розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм

розчину рухомою фазою до 20.0 мл.

Розчин порівняння (с). 50 мг кислоти 4-гідроксибензой­ ної Ррозчиняють у рухомій фазі тадоводять об'єм роз­ чину рухомою фазою до 100.0 МЛ.

Розчин порівняння (d). 1 .0 мл розчину порівняння (а) доводять рухомою фазою до об'єму 10.0 мл.

Розчин порівняння (е). Суміш, що містить по 1 .0 мл роз­ чинів порівняння (а), (Ь) і (с), доводять рухомою фа­ зою до об'єму 10.0 мл.

Розчин порівняння (j). Суміш, що містить по 0. 1 мл роз­ чинів порівняння (а), (Ь) і (с), доводять рухомою фа­ зою до об'єму 10.0 мл.

Хроматографування проводять на рідинному хрома­ тографі з УФ-детектором за таких умов:

-колонка з нержавіючої сталі розміром 0. 1 5 м х 4.6 мм, заповнена не деактивованим силікагелем ОК­

тадецилсилільним для хроматографії Р із розміром частинок 5 мкм;

-рухома фаза: кислота оцтовальодяна Р-метанол Р-

вода Р (l :40:60)

-швидкість рухомої фази 0.5 мл/хв;

-детектування за довжини хвилі 270 нм.

Хроматографують 10 мкл розчину порівняння (d) та 10 мкл розчину порівняння (е).

При хроматографуванні за зазначених умов відносні часи утримування піків до піка фенолу, мають бути: кислоти 4-гідроксибензойної - близько 0.70, кисло­ ти 4-гідроксіізофталевої - близько 0.90. Чутливість си­ стеми регулюють таким чином, щоб висота основного піка на хроматограмі розчину порівняння (і) була не менше 70 % шкали реєструючого пристрою.

Хроматографічна система вважається придатною, якщо на хроматограмі розчину порівняння (е) третій пік відповідає піку фенолу на хроматограмі розчину порівняння (d) і коефіцієнт розділення піків кислоти 4-гідроксіізофталевої та фенолу становить не менше 1 .0. Якщо розділення не одержано, регулюють вміст кислоти оцтової у рухомій фазі.

Хроматографують 1О мкл випробовуваного розчинута 1О мкл розчину порівняння (О.

Нахроматограмі випробовуваного розчину площі піків кислоти 4-гідроксибензойної, кислоти 4-гідроксіізо­ фталевої та фенолу не мають перевищувати площі відповідних піків на хроматограмі розчину порівняння (і) (0. 1 % кислоти 4-гідроксибензойної; 0.05 % кислоти 4-гідроксіізофталевоїта 0.02 % фенолу).

На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піка, крім основного та піків кислоти 4- гідроксибензойної, кислоти 4-гідроксіізофталевої та фенолу, не має перевищувати площу піка кислоти 4- гідроксіізофталевої на хроматограмі розчину порів­ няння (і) (0.05 %); сума площ усіх піків, крім основ­ ного, не має перевищувати 2 площі піка кислоти 4-гідроксибензойної на хроматограмі розчину порівняння (і) (0.2 %). Не враховують піки, площа яких становить менше 0.0І площі основного піка на

о' хроматограмі розчину порівняння (О.

Хлориди (2.4. 4). Не більше 0.0 І % ( І ОО ррт). 1О мл розчину S доводять водою Рдо об'єму 15 мл. Одержа­ ний розчин має витримувати випробування нахлори­ ди.

Сульфати. Не більше 0.02 % (200 ррт). 1 .0 гсубстанції розчиняють у 5 мл диметuлфармаміду Р,додають4 мл води Р, ретельно перемішують і додають 0,2 мл кисло­ ти хлористоводневої розведеної Р та 0.5 мл розчину

25 % (мІм) барію хлориду Р. Через 15 хв опалесценція одержаного розчину не має перевищувати опалесцен­

ціюеталона, приготованоготакимчином:до2 мл ета­ лонного розчину сульфату (100 ртт SO) Р додають 0.2 мл кислоти хлористоводневої розведеноїР, 0.5 мл розчину 25 % (мІм) барію хлориду Р, 3 мл води Р і 5 мл диметилформаміду Р.

Важкі метали (2.4. 8, метод В). Не більше 0.002 % (20 ррт). 2.0 г субстанціїрозчиняютьу 15 мл 96 %спир­ ту Рі додають 5 мл води Р. 12 мл одержаного розчину

мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням еталонного розчи­ ну свинцю (2 ррт РЬ), одержаного шляхом розведен­ ня еталонногорозчину свинцю (100ррт РЬ) Рсумішшю

вода Р- 96 % спирт Р (5:15).

Втрата вмасі при висушуванні (2.2.32). Не більше0.5 %. 1 .000 r субстанції сушать в ексикаторі.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять із 2.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.120 г субстанції розчиняють у 30 мл 96 % спирту Р, додають 20 мл води Р і титрують 0. 1 Мрозчином нат­ рію гідроксиду, використовуючи як індикатор 0.1 мл

розчину фенолового червоного Р.

1 мл 0. 1 Мрозчинунатріюгідроксидувідповідає 13.81 мг

С7Н6Оз·

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ

Сnецифіковані домішки:А, В, С.

А. R = Н : 4- гідроксибензойна кислота,

В. R = СО2Н : 4-гідроксіізофталева кислота,

С. фенол.

КЛОПЩОГРЕЛЮ ГЩРОСУЛЬФАтN

Clopidogreli hydrosulfas

CWPIDOGREL HYDROSULFATE

о

нзсо-----Н СІ f'

<X)

М.м. 419.90

Метил (+)-(S)-а-(о-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно [3,2-с]піридин-5(4Н)-ацетат, сульфат (1: 1).

Вміст: не менше 97.0 % і не більше 101.5 %, у перера­ хунку насухуречовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Порошок білогоабо майже білого кольору.

Розчинність. Легко розчинний у воді Рі метанолі Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: спектруФСЗдфуклопідогрелюгідросуль­ фату.

В. Переглядають хроматограму, одержану в розділі «Кількісне визначення» .

Результати: нахроматограмі випробовуваного розчи­ ну час утримування основного піка має співпадати із часом утримування основного піка на хроматограмі розчинупорівняння (а).

С. Субстанціядаєреакцію (а) на сульфати (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29), в умовах, описаних у розділі « Кількісне визначення» .

Випробовуванийрозчин. 100.0 мгсубстанціїрозчиняють у 5 млметанолу Р, доводятьоб'єм розчину рухомоюфа­ зою до 200.0 мл і перемішують.

Розчин порівняння (а). Наважки ФСЗДФУклоnідогрелю гідросульфату, ФСЗДФУклопідогрелю домішки А, ФСЗ ДФУклопідогрелю домішки В, ФеЗ ДФУклопідогрелю домішки С розчиняють у метанолі Р і доводять об'єм розчинуметанолом Рдоодержання розчинуіз концен­ траціями 20 мкг/мл, 40 мкг/мл, 1 20 мкг/мл, 200 мкг/мл, відповідно. 5.0 мл одержаного розчинудо­ водять рухомою фазою до об'єму 200.0 мл і перемішу­ ють, одержуючи таким чином розчин із концентраці­ ями близько 0.5 мкг/мл, І мкг/мл, 3 мкг/мл, 5 мкг/мл, відповідно.

Хроматографують розчин порівняння (Ь), приготова­ ний, як зазначено в розділі « Кількісне визначення» , і розчин порівняння (а).

Відносні часи утримуваннядо клопідогрелю (час утри­ мування клопідогрелю близько 5.3 хв), визначені із хроматограми розчину порівняння (Ь): двох енантіо­ мерів домішки В - близько 0.8 і 1 .2; визначені із хро­ матограми розчину порівняння (а): домішки А - близько 0.5; домішки С - близько 2.0.

Придатністьхроматографічноїсистеми:

-коефіцієнтрозділення: не менше 2.5для піків клопі­ догрелюта першого енантіомерадомішки В нахро­ матограмі розчину порівняння (Ь).

Хроматографуютьдекількаразів (по) розчин порівнян­ ня (а).

Визначають відноснестандартне відхиленнядляплощі піка кожноїдомішки (RSD). Величинапоєдостатньою, якщо одержане значення RSDj не перевищує RSDтал наведене нижче.

Якщо одержана величина RSDj не перевищує RSDтax, поперемінно хроматографують однакову кількість n :2: по разів розчин порівняння (а)тавипробовуваний розчин.

Хроматографують випробовуваний розчин і розчин порівняння (а).

Вміст домішки А та домішки С у субстанції, у відсот­ ках, обчислюють за формулою:

ІООХ СА x S СТ x So

де:

СА - вміст домішки А або домішки С у розчині по­ рівняння (а), у міліграмах на мілілітр,

СТ - вміст клопідогрелю гідросульфату у випробову­ ваному розчині, у міліграмах на мілілітр,

S- площа піка домішки Аабодомішки С на хрома­ тограмі випробовуваного розчину,

So - плоша пікадомішки А або домішки С на хрома­ тограмі розчину порівняння (а).

Вміст першого енантіомера домішки В у субстанції, у відсотках, обчислюють за формулою:

l ООх О.5 х Св x S Cr x So

вміст домішки В у розчині порівняння (а), у міліграмах на мілілітр,

0.5поправковий коефіцієнт для вмісту першого енантіомера удомішці В,

вміст клопідогрелю гідросульфатуу випробову­ ваному розчині, у міліграмах на мілілітр,

Sплоша піка першого енантіомерадомішки В на хроматограмі випробовуваного розчину,

- площа піка першого енантіомерадомішки В на хроматограмі розчину порівняння (а).

Вміст будь-якої іншої домішки у субстанції, у відсот­ ках, обчислюють за формулою:

I OOxCxS

СТ xSo

де:

С - вміст клопідогрелю гідросульфату в розчині по­ рівняння (а), у міліграмах на мілілітр,

СТ - вміст клопідогрелю гідросульфату у випробову­ ваному розчині, у міліграмах на мілілітр,

S- плоша піка будь-якої іншої домішки на хрома­

тограмі випробовуваного розчину,

So - площа піка будь-якої іншої домішки на хрома­

тограмі розчину порівняння (а).

Нормування:

Вміст усіх супровідних домішок обчислюють у пере­ рахунку на гідросульфат, виходячи із заявленого вмісту гідросульфату у ФСЗ відповідноїдомішки.

-домішкаА: не більше 0.2 %,

-перший енантіомер домішки В: не більше 0.3 %,

-домішка С: не більше 1 .0 %,

-будь-яка інша домішка: не більше 0. 1 %,

-сума домішок: не більше 1 .5 %.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %. 1.000 г субстанції сушать при температурі І 05 ес про­ тягом 2 год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Випробовуванийрозчин. 100.0 мг субстанціїрозчиняють уметанолі Р, доводять об'єм розчину метанолом Рдо

І 00.0 мл і перемішують. 5.0 мл одержаного розчину доводятьрухомою фазоюдооб'єму 50.0 мл і перемішу­ ють.

Розчин порівняння (а). Наважку ФСЗДФУклопідогрелю гідросульфату розчиняютьуметаноліР ідоводятьоб'єм розчинуметанолом Рдо одержання розчину із вмістом

клопідогрелю гідросульфату 1 .0 мг/мл. Одержаний розчин розводять рухомою фазою до одержання роз­ чину із вмістом клопідогрелю гідросульфату близько

0. 1 мг/мл.

Вміст усіх супровідних домішок обчислюють у пере­ рахунку на гідросульфат, виходячи із заявленого вмісту гідросульфату у ФСЗ відповідноїдомішки.

Розчин порівняння (Ь). Наважки ФСЗДФУклоnідогрелю гідросульфату, ФСЗДФУклопідогрелю домішки В роз­ чиняють уметанолі Р і доводять об'єм розчину мета­

нолом Р до одержання розчину із концентраціями 100 мкг/мл, 200 мкг/мл, відповідно. 5.0 мл одержано­ горозчинудоводять рухомоюфазоюдооб'єму 200.0 мл і перемішують.

Колонка:

-розмір: 0. 15 м х 4.6 мм,

-нерухома фаза: овомукоїд, білок, що здатний розпізнавати оптичні ізомери, хімічно прищеплений до частиноксилікагелю близько 5 мкм діаметром і роз­ міром пор близько 120 А.

Рухома фаза: суміш фосфатний буферний розчин - ацетонітрuл Р(75:25) фільтрують і дегазують. Фосфат­

ний буферний розчин готуютьтаким чином: 1 .36 гка­ лію дигідрофосфату Р розчиняють у 500 мл води Рі до­ водять об'єм розчину водою Р до 1000 мл. Якщо

необхідно, регулюють склад рухомої фази.

Швидкістьрухомоїфази: 1 .0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 220 нм.

Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл.

Хроматографують розчини порівняння (Ь) і (а).

Відносні часи утримуваннядо клопідогрелю (час утри­ мування клопідогрелю близько 5.3 хв), визначені із хроматограми розчину порівняння (Ь): двох енантіо­ мерів домішки В - близько 0.8 і 1 .2, відповідно.

Придатність хроматографічноїсистеми:

-коефіцієнтрозділення: не менше 2.5 для піків клопі­ догрелюта першогоенантіомерадомішки В нахро­ матограмі розчину порівняння (Ь).

Хроматографують випробовуваний розчин і розчин порівняння (а).

Вміст C6HI6CIN02S,H2S04Y субстанції, у міліграмах,

обчислюють за формулою:

1 00x C x S

So

де:

С- вмістклопідогрелю гідросульфатууФСЗДФУкло­ підогрелюгідросульфатуурозчині порівняння (а),

у міліграмах на мілілітр,

S- площа піка клопідогрелю гідросульфату на хро­

матограмі випробовуваног.о розчину,

S() - площа піка клопідогрелю гідросульфату на хро­ матограмі розчину порівняння (а).

ЗБЕРІГАННЯ У повітронепроникному контейнері.

ДОМІШКИ

А. (+)-(S)-(о-Хлорфеніл)-6,1-дигідротієно [3,2-с] піри­

дин-5(4Н)-оцтова кислота,

О ОСНз

. H2S04

СІ .#'

6JS

оОСНз

. H2S04

6JCI

.#'

S

В. метил (±)-(о-хлорфеніл)-4,5-дигідротієно[2,3-с] піридин-6(7Н)-ацетат, гідросульфат,

о ОСНз

с. метил (-)-(R)-(о-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно [3,2-с]піридин-5(4Н)-ацетат, гідросульфат.

КОДЕЇН

Codeinum

CODEINE

М.м. 317.4

,.7,8-Дидегідро-4,5а-епокси-3-метокси- 17-метил­ морфінан-6а-ол...оІІІ

Вміст: не менше 99.0 % і не більше 101.0 %, у перера­ хунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого "або майже біло­ го колbOpy..olllабо безбарвні кристали.

Розчинність. Розчинний у киплячій воді Р, легко роз­ чинний у 96 % сnирті Р

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, С. Друга ідентифікація: А, В, D , Е.

А. Температура плавлення (2.2. 14). Від 155 °СдО 159 ОС

В. До 2.0 мл розчину S, приготованого, якзазначено в розділі « Випробування на чистоту», додають 50 мл во­ ди Р, потім 1О мл І Мрозчину натрію гідроксиду та до­ водять об'єм розчину водою Рдо І00.0 мл. Ультрафіо­ летовий спектр поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 250 нм до 350 нм повинен мати тільки один максимум за довжини хвилі 284 нм. Пи­ томий показник поглинання в максимумі має бути близько 50, у перерахунку на суху речовину.

С. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Підготування зразка: висушену субстанцію досліджу­ ють удисках із калію бромідом Р

Відповідність: еталонному спектрудфукодеїну.

D. До близько 1О мг субстанції додають 1 мл кислоти сірчаноїР, 0.05 мл розчину заліза(lJl) хлориду Р2 і на-

грівають на водяній бані; з'являється блакитне забар­ влення. До одержаного розчинудодають 0.05 мл кис­ лоти азотної Р; розчин забарвлюється в червоний колір.

Е. Субстанціядає реакцію на алкалоїди (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Розчин S. 50 мг субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10.0 мл.

Прозорість розчину (2.2. 1). Розчин S має бути прозо­ рим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод 11). Розчин S має бути безбарвним.

Питоме оптичне обертання (2.2. 7). Від -142° до -146°,

у перерахунку на суху речовину. 0.50 г субстанції роз­ чиняють у 96 % сnирті Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

"Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуванийрозчин. 0. 1ОО г субстанції та 0.1ОО г на­ трію октансульфонату Ррозчиняютьурухомій фазі та доводятьоб'єм розчинутієюсамою рухомою фазоюдо

10.0 мл.

Розчин порівняння (а). 5.0 мгФеЗ кодеїнудомішкиА роз­ чиняють у рухомій фазі тадоводять об'єм розчину ру­ хомою фазоюдо 5.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 1.0 мл розчину порівняння (а) доводятьрухомоюфазоюдо об'єму 20.0 мл.

Розчин порівняння (с). 1 .0 мл випробовуваного розчи­ ну доводять рухомою фазою до об'єму 50.0 мл. 5.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою до об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (d). До0.25 мл випробовуваногороз­ чину додають 2.5 мл розчину порівняння (а).

Колонка:

-розмір: 0.25 м х 4.6 мм,

-нерухома фаза: сuлікагель октuлсилільний ендкеnований дляхроматографії Р (5 мкм);

Рухома фаза: 1 .08 г натрію октансульфонату Р розчи­ HяюTb У суміші 20 мл кислоти оцтової льодяноі Р і

250 мл ацетонітрилу Р і доводять об'єм одержаного розчину водою Рдо ІООО мл.

Швидкістьрухомоїфази: 2 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 245 нм.

Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл.

Часхроматографування: у 1О разівбільше часуутриму­ вання кодеїну.

Відносні часи утримування до кодеїну (час утримуван­ ня кодеїнублизько 6 хв): домішки В - близько 0.6; до­ мішки Е - близько 0.7; домішки А - близько 2.0; до­ мішки С - близько 2.З; домішки О - близько З.6.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (d):

-коефіцієнтрозділення: не менше З для піків кодеїну тадомішки А.

Нормування:

-поправковий коефіцієнт:для розрахункувмісту пло­ щу піка домішки С множать на 0.25,

-домішкаА: площа піка не має перевищувати 2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (1 .0 %),

-домішки В, С, D, Е: площа піка кожної домішки не

має перевищувати 2 площі основного піка на хро­ матограмі розчину порівняння (с) (0.2 %),

-будь-яка інша домішка: площа піка не має переви­

щувати площу основного піканахроматограмі роз­ чину порівняння (с) (0. 1 %),

-сума усіх домішок, крім домішки А: сума площ усіх піків не має перевищувати 1О площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (1.0 %),

-не враховують: доміщки, площа піків яких менще 0.5 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0.05 %).

•

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Від 4.0 % до

6.0 %. 1.000 гсубстанціїсушать притемпературі 105 о с .

Сульфатна зола (2.4. J4). Не більще 0.1 %. Визначення проводять з 1.О г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

щоб показати відповідність вимогам. Див. також 5. 10.

Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування): F, G.

Н,

А. Rl = ОСНз, R2 = RЗ = Н : 7,S-дидегідро-4,5а.-епок­ си-З,6а.-диметокси-17-метилморфінан (метилкодеїн),

Е. RI = R2 = ОН, RЗ = Н : 7,S-дидегідро-4,5а.-епокси­

.З-метокси- 17-метилморфінан-6а.,10-діол,

F. RI = RЗ = ОН, R2 = Н : 7,S-дидегідро-4,5а.-епокси­ З-метокси-17-метилморфінан-6а.,14-діол,

В. морфін,

С. 7,Т,В,В'-тетрадегідро-4,5а.:4',5'а.-діепокси-З,З'-ди­ метокси-17,1Т-диметил-2,2'-біморфінаніл-6а.,6'а.-діол (кодеїнудимер),

Н

0.250 г субстанціїрозчиняють у 1О млкислоти оцтової безводної Р, додають 20 мл діоксану Р і титрують О. J М

розчином кислотихлорної, використовуючи як індика­ тор 0.05 млрозчину кристалічного фіолетового Р.

1 мл О. J Мрозчину кислоти хлорної відповідає 29.94 мг

СI8Н2ІNОз·

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

ОН

О. 7,S-дидегідро-2-[(7,S-дидегідро-4,5а.-епоки-6а.­ гідрокси-17-метилморфінан-З-іл)окси]-4,5а.-епокси­ з- метокси-17-метилморфінан-6а.-ол (З-О-(кодеїн-2- іл)морфін),

"'ДОМІШКИ

Сnецифіковані домішки: А, В, С, О, Е.

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні удостатній кількості, можуть визначати­ сятим абоіншим випробуванням монографії. Їх вміст нормується загальноприйнятими критеріями для інших/неспецифікованих домішок і/або загальною монографією Субстанції для фармацевтичного засто­ сування. Тому немає необхідності їх ідентифікувати,

НзСО

G. 6,7,В, 14-тетрадегідро-4,5а.-епокси-З,6-диметокси- 17-метилморфінан (тебаїн).

КОКОСОВА ОЛІЯ РАФІНОВАНА

Cocois оlеит raffinatum

COCONUTOIL, REFINED [8001-31-8]

Жирна олія, одержана із висушеної твердої частини ендосперму Cocos nисіІега L. і потім рафінована.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Масляниста маса білого або майже білого кольо­ ру.

Розчинність. Практично не розчинна у воді Р, легко розчинна у метиленхлориді Р і петролейному ефірі Р

(температура кипіння: від 65 аС до 70 ас), дуже мало розчинна у 96 % сnирті Р.

(Показник заломлення: близько 1 .449. Визначення проводять при температурі 40 ас)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Субстанuія має відповідати вимогам щодо темпе­ ратури плавлення, зазначеним урозділі «Випробуван­ ня на чистоту».

В. Субстанція має відповідати вимогам щодо жирно­ кислотного складу, зазначенимурозділі «Випробуван­ ня на чистоту» .

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Температура плавлення (2.2. 14). Від 23 аС до 26 ас

Кислотне число (2.5. 1). Не більше 0.5. Визначення про­ водять із 20.0 г субстанuії.

Перекисне число (2.5.5). Не більше 5.0.

Неомилювані речовини (2.5. 7). Не більше 1 .0 %. Ви­ значення проводять із 5.0 г субстанції.

Лужні домішки вжирних оліях (2.4. 19). Субстанція має витримувати випробування на лужні домішки в жир­ них оліях.

Жирнокислотний склад (2.4.22, метод В). Перед ви­ пробуванням кокосову олію, обережно нагріваючи, розплавляютьдо однорідної рідини.

Розчин порівняння. 15.0 мг ФСЗ трикаnроїну, 80.0 мг ФСЗ тристеарину, 0. 150 г ФСЗ трикаприну, 0.200 г ФСЗ трикаnриліну, 0.450 г ФСЗтриміристину та 1 .25 г ФСЗ трилаурину розчиняють у суміщі метиленхло-

рид Р - гептан Р(2:8) ідоводятьоб'єм розчинутією са­ мою сумішшю розчинників до 50 мл при нагріванні при температурі від 45 аС до 50 ас 2 мл одержаного розчину переносять у пробіркудля центрифугування місткістю 10 мл, з кришкою, що закручується, та ви­ паровують розчинникуструмені азоту Р, розчиняють в 1 млгептануРі 1 мл диметилкарбонату Ртаенергій­ но перемішуютьприобережному нагріванні (при тем­ пературі від 50 аС до 60 аС). До ще теплого розчину додають І мл розчину 12 г/л натрію Р у метанолі без­ водному Р, приготованого з необхідною обережністю, й енергійно перемішують протягом 5 хв. Додають 3 мл води дистильованої РЙ енергійно перемішують протя­ гом 30 с. Центрифугують протягом 15 хв із прискорен­ ням 1500 g. Хроматографують 1 мклорганічного шару.

Вміст кожної жирної кислоти, у відсотках, обчислю­ ють за формулою:

Ax,s,c х м І м,

LAx,s,c 1 00 %

де:

Ax.s.c - скореговані площі піків кожної жирної кисло­

ти у випробовуваному розчині.

де:

Rc - поправковий коефіцієнтдля піків, відповідних метиловим ефірам капронової, каприлової, капринової, лауринової та міристинової кис­ лот.

mx,r xAl,r Ax,r xml,r '

де:

тх,г - маса трикапроїну, трикаприліну, трикаприну, трилаурину або триміристину у розчині по­ рівняння, у міліграмах,

тl.Г - маса тристеарину у розчині порівняння, у міліграмах,

Ах.г - площа піків, відповідних метиловим ефірам капронової, каприлової, капринової, лаурино­ воїтаміристинової кислотурозчині порівнян­ ня,

Аl,г - площа пікаметилового ефірустеариновоїкис­ лотиу розчині порівняння,

Ax.s - площа піків будь-яких специфікованих або неспецифікованих метилових ефірів жирних кислот,

Rc - 1 для піків, відповідних кожному з інших специфікованих метиловихефірівжирних кислот абобудь-якому неспецифікованому метилово­ му ефіру жирної кислоти.

Склад фракціїжирних кислот має бути таким: - капронова кислота (RR' 0. 11): не більше 1 .5 %,

- каnрилова кислота (RR' 0.23): від 5.0 % до 1 1 .0 %,

- каnринова кислота (RR' 0.56): від 4.0 % до 9.0 %,