37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

•

D. Субстанція дає реакції на хлориди (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА Ч ИСТОТУ

Розчин S. 1.0 г субстанції розчиняють уводі, вільній від вуглецюдіоксиду, Р і доводять об'єм розчинутим самим

розчинником до 20 мл.

Прозорість розчину (2.2. 1). Розчин S і розчин S, розве­ дений у п'ять разів, мають бути прозорими.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод If). Забарвлення розчину S має бути не інтенсивнішим за еталон ВУ6.

"Кислотність або лужність. До 10 мл розчину S дода­ ють 0. 15 мл розчину метилового червоного Р і 0.25 мл 0.01 Мрозчину кислоти хлористоводневої Р; з'являєть­

ся рожеве забаРВjlення, що переходить у жовте при додаванні не більше 0.5 мл 0. 01 М розчину натрію гідроксиду.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 70 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі та доводять об'єм розчину тією самою рухомою фазоюдо 20.0 мл. 2.0 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою до об'єму 10.0 мл.

Розчин порівняння (а). 1 .0 мл випробовуваного розчину доводять рухомою фазоюдооб'єму 10.0 мл. 1 .0 мл одер­ жаного розчину доводять рухомою фазою до об'єму

20.0 мл .

Розчин порівняння (Ь). 5 мг ФЗСдифенгідраміну доміш­ ки А та 5 мг дифенілметанолу Р розчиняють у рухомій

фазі та доводять об'єм розчину тією самою рухомою фазоюдо 10.0 мл. До 2.0 мл одержаного розчинудода­ ють 1 .5 мл випробовуваного розчину та доводять ру­ хомою фазою до об'єму 10.0 мл.

Колонка:

-розмір: 0.25 м х 4.6 мм,

-нерухома фаза: сuлікагель октuлсилільний, деактивований відносно основ, для хроматографії Р (5 мкм).

Рухома фаза: ацетонітрuл Р - розчин 5.4 г/л калію дигідрофосфату Р, рН якого доведено до 3.0 кислотою фосфорною Р, (35:65).

Швидкістьрухомоїфази: 1 .2 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 220 нм.

Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл.

Час хроматографування: у 7 разів більше часу утриму­ вання дифенгідраміну.

Відносні часи утримування до дифенгідраміну (час ут­ римування дифенгідраміну близько 6 хв): домішки А -

близько 0.9; домішки В - близько 1 .5; домішки С - близько 1 .8; домішки D - близько 2.6; домішки Е - близько 5. 1 .

Придатність хроматографічної системи: розчин по­ рівняння (Ь):

-коефіцієнтрозділення: не менше 2.0для піківдифен­ гідраміну тадомішки А.

Нормування:

-поправковий коефіцієнт:для розрахунку вмісту пло­ щу піка домішки D множать на 0.7,

-домішкаА: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівнян­ ня (а) (0.5 %),

-будь-яка інша домішка: площа піка не має переви­ щувати 0.6 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.3 %),

-сума домішок: сума площ піків не має перевищувати 2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (І.О %),

-не враховують: домішки, площа піків яких менше

0.1 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.05 %)...оіііі

Втратав масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %.

1 .000 г субстанції сушать при температурі 105°С.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.250 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р,

додають 5.0 мл о.01 Мрозчину кислотихлористоводне­ вої та титрують 0. 1 Мрозчином натрію гідроксиду по­ тенціометрично (2.2.20). До розрахунку беруть об'єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

І мл о. J Мрозчинунатрію гідроксидувідповідає 29. 1 8 мг

CI7HzzCINO.

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

"ДОМІ ШКИ

Сnецифіковані домішки:А, В, С, D, Е.

о N",--снз

R

А. R = R' = Н : 2-(дифенілметокси)-N-метилетанамін,

В. R = R' = СНз : 2-[(RS)-(4-метилфеніл)фенілметок-

си]-N,N-диметилетанамін,

ЕВКАЛІПТА ЛИСТЯ

Eucalypti [оliит

EUCALYPTUSLEAF

Цілі або різані, листки старих пагонів Eucalyptus globulus Labill. Цільна сировина містить не менше

20 мл/кгефірної олії, у перерахунку на безводну сиро­ вину, різана сировина містить не менше 15 мл/кг ефі­ рної олії, у перерахунку на безводну сировину.

ВЛАСТИВОСТИ

Сировина має ароматний запах цинеолу.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Листки переважно сірувато-зелені, відносно товсті, видовжені, еліптичні або дещо серпоподібні, звичай­ но до 25 см завдовжки, до 5 см завширшки. Черешок скручений, дуже складчастий, від 2 см до 3 см, іноді 5 см завдовжки. Шкірясті, жорсткі пластинки цільні, голі, із жовтава-зеленою середньою жилкою. Бічні жилки з'єднуються біля краю пластинки у неперервну лінію. Край пластинки цільний і дещо потовщениЙ. На обох поверхнях виявляються дрібні, безладно роз­ ташовані, бородавчасті темно-коричневі плями. У про­ хідному світлі можуть бути видимі дрібні ефіроолійні вмістища.

В. Сировину подрібнюють на порошок (355) (2.9. 12).

Порошоксірувато-зеленого кольору. Переглядають під мікроскопом, використовуючи розчин хлоральгідра­

ту р. У порошку виявляються: фрагменти голихлист­ кових пластинок із дрібних товстостінних клітин епі­ дерми з товстою кутикулою, численними продихови­ ми апаратами аномоцитноготипу (2.8.3) більше 80 мкм у діаметрі, зрідка групи коричневих клітин корка, 300 мкм Удіаметрі, коричнювата-чорні в центрі; фраг­ менти ізобілатерального мезофілу із двома або трьома шарами полісадної паренхіми з кожного боку, уцентрі декілька шарів губчастого мезофілу із видовжених клітин, розташованих так само як і полісадні клітини, містять призми тадрузи кальцію оксалату; фрагменти мезофілу з великими схизогенними ефіроолійні вмістищами.

с. Визначення проводять методом тонкошарової хро­ матографії (2.2.27), ТШХпластинки із шаром силікаге­ ЛІОР.

Випробовуванийрозчин. 0.5 г свіжоздрібненої на поро­ шок сировини (355) (2.9. 12) струшують із 5 мл толуо­

лу Р протягом від 2 хв до 3 хв і фільтрують над близько

2 г натріІОсульфату безводного Р.

Розчин порівняння. 50 мкл цинеолу Р розчиняють у то­ луолі Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинни­ комдо 5 мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки окремо смугами наносять І О мкл випробовуваного розчинута

10 мкл розчину порівняння. Пластинку поміщають у камеру із сумішшю розчинників етилацетат Р - то­ луол Р ( 10:90). Коли фронт розчинників пройде 15 см

відлініїстарту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі, обприскуютьрозчином анісового альдегіду Р

і переглядають при денному світлі при нагріванні при

температурі від 100 аС до 105 аС протягом від 5 хв до

10 хв.

На хроматограмі розчину порівняння у середній час­ тині має виявлятися зона, відповідна uинеолу. На хро­ матограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна зона на рівні зони цинеолу на хроматограмі розчину порівняння, відповідна їй за забарвленням. Також має виявлятися інтенсивна фіолетова зона (ву­ глеводні) близько фронту розчинника. Можуть вияв­ лятися також інші, менш інтенсивні зони.

ВИПРОБУВАННЯ НАК ЧИСТОТУ

Сторонні домішки (2.8.2). Не більше 3 % почорнілих і побурілих листків, не більше 5 % стебел і не більше 2 % інших сторонніх домішок. Сировина не має місти­ ти серцеподібних і овальних сидячихлистків молодих пагонів із численними вмістищами на обох поверхнях листкової пластинки, що видимі як плями у прохідно­ му світлі. Визначення проводять із 30 г сировини.

Вода (2.2. 13). Не більше 100 мл/кг. Визначення про­ водять із 20.0 г здрібненої на порошок сировини (355)

(2.9. 12).

Загальна зола (2.4. 16). Не більше 6.0 %.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Проводятьвизначення (2.8. 12), використовуючи 10.0 r свіжорізаної сировини, круглодонну колбу місткістю

500 мл, 200 мл води Р, 100 мл гліцерину Р як дистиля­ ційну рідинута 0.5 мл ксилолу Ру градуйованій трубці. Перегонку проводять зі швидкістю від 2 мл/хв до 3 мл/хв протягом 2 год.

ЕВКАЛІПТОВА ОЛІЯ

Eucalypti aetheroleum

EUCALYPTUS O/L

Ефірнаолія, одержана зі свіжоголистя абосвіжих вер­ хівкових пагонів різних видів Eucalyptus із високим

вмістом І ,8-цинеолу методом перегонки з водяною пароюта ректифікацією. Переважно використовують

такі види: Eucalyptus globulus Labill., Eucalyptus роlуЬгаСІеа R.т. Baker і Eucalyptus smithii R.т. Baker.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Безбарвна або блідо-жовтого кольору рідина з ефіроолійним і камфорним запахом та камфорним смаком.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В. Друга ідентифікація: А.

А. Визначення проводять методом тонкошаровоїхро­ матографії (2.2.27), використовуючи ТШХпластинки із шаром силікагелю Р.

Випробовуваний розчин. 0. 1 г субстанції розчиняють у толуолі Рі доводять об'єм розчинутим самим розчин­ никомдо 10 мл.

Розчин порівняння. 50 мкл цинеолу Р розчиняють у то­ луолі Р ідоводять об'єм розчинутим самим розчинни­ комдо 5 мл.

Налінію стартухроматографічноїпластинки смугами наносять 10 мкл випробовуваного розчину та 10 мкл розчину порівняння. Пластинку помішають у камеру із сумішшю розчинників етилацетат Р - толуол Р (10:90). Коли фронт розчинників пройде 15 см відлінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі, обприскують розчином анісового альдегіду Р і

переглядають при денному світлі при нагріванні при температурі від ІОО ОС дО 105°С протягом 5- 1О хв.

На хроматограмі розчину порівняння у середній час­ тині має виявлятися зона, відповідна цинеолу. На хро­ матограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна зона на рівні зони цинеолу на хроматограмі

розчину порівняння, відповідна їй за забарвленням. Можуть виявлятися інші слабко забарвлені зони.

В. Переглядають хроматограму, одержану у випробу­ ванні на хроматографічний профіль. Часи утримуван­ ня 5 основних піків на хроматограмі випробовуваного розчину маютьспівпадати із часами утримування 5 ос­ новних піків на хроматограмі розчину порівняння.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Відносна густина (2.2.5). Від 0.906 до 0.927.

Показник заломлення (2.2.6). Від 1.458 до 1.470.

Оптичне обертання (2.2. 7). Від ОО дО +10°.

Розчинність у спирті (2.8. 10). Субстанція розчинна у 5

об'ємах спирту (70 % об/об) Р.

Альдегіди. 10 мл субстанції помішають у пробірку діа­ метром 25 мм і заввишки 150 мм із притертою скля­ ною пробкою, додають 5 мл толуолу Р і 4 мл розчину гідроксиламіну спиртового Р, енергійно струшують і відразу титрують 0.5 М розчином калію гідроксиду у сnирті (60 % об/об) до переходу забарвлення від чер­ воногодо жовтого. Продовжуютьтитрувати при стру­ шуванні; кінцева точка титрування досягається, коли чистежовте забарвлення зберігається унижньому шарі після енергійного струшування протягом 2 хв та роз­ ділення шарів. Титрування проводять протягом близь­ ко 15 хв. Повторюють титрування, використовуючи

інші 10 мл субстанції та відтитровану рідину від пер­ шого визначення, в яку додано 0.5 мл 0.5 М розчину калію гідроксиду у сnирті (60 % об/об) як розчин по­

рівняння для визначення кінцевої точки титрування. У другому титруванні має бути витрачено не більше

2.0 мл 0. 5 М розчину калію гідроксиду у сnир­ ті (60 % об/об).

Хроматографічний профіль. Визначення проводять ме­ тодом газової хроматографії (2.2.28).

Випробовуваний розчин. Випробовувана субстанція.

Розчин порівняння. 80 мкл а-nінену Р, І О мкл/З-nінену Р, 10 мкл сабінену Р, 10 мкл а-феландрену Р, 10 мкл лімо­ нену Р, 0.8 мл цинеолу Рі 10 мг камфори Ррозчиняютьу І О мл ацетону Р.

Хроматографування проводять на газовому хромато­ графі із полуменево-іонізаційним детектором затаких умов:

-колонка кварцова, розміром 60 м Х 0.25 мм, покри-

ташароммакроголу 20000 Р,

-газ-носій гелій для хроматографії Р,

-лінійна швидкість газу-носія 1 .5 мл/хв,

-поділ потоку 1:100.

Витримуютьтемпературуколонки 60 °С протягом 5хв, потім підвишують температуру зі швидкістю 50С/хв

до 200 ОС, температуру 200 ОС витримують протягом 5 хв. Температураблокавводупроб і детектора 220 Ос.

Хроматографують близько 0.5 мкл розчину порівнян­ ня. При хроматографуванні зазазначенихумов поря­ док виходу піків має відповідати порядку зазначення речовин ускладі розчину порівняння. Відмічаютьчаси утримування цих субстанцій.

Хроматографічна система вважається придатною, якщо числотеоретичнихтарілок, розрахованедля піка лімонену при температурі 1 1О ОС, становить не менше 30000; коефіцієнт розділення піків лімоненута цине­ олу становить не менше 1.5.

Хроматографують 0.5 мкл випробовуваного розчину. Використовуючи часи утримування, визначені із хро­ матограми розчину порівняння, визначаютьположен­ ня компонентів розчину порівняння на хроматограмі випробовуваного розчину.

Визначають вміст кожного компонента, у відсотках, методом внутрішньої нормалізації.

Вміст компонентів, увідсотках, маєзнаходитисяута­ кихмежах:

-а-nінен: від слідових кількостей до 9.0 %,

-/З-nінен: менше 1.5 %,

-сабінен: менше 0.3 %,

-а-феландрен: менше 1 .5 %,

-лімонен: від слідових кількостей до 12.0 %,

-1,8-цинеол: не менше 70.0 %,

-камфора: менше 0. 1 %.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному максимально наповненому контейнері, узахищеномувідсвітла місці, при темпе­ ратурі не вище 25 Ос.

ЕНAJIAПРИЛУ МAJIEAT

Enalaprili maleas

ENALAPRIL MALEATE

Еналаприлу малеат містить не менше 98.5 % і не більше

101.5 % (2S)- I-[(2S)-2-[[(lS)-I-(етоксикарбоніл)-3-

фенілпропіл]аміно]пропаноїл]піролідин-2-карбоно­ воїкислоти (Z)-бутендіоату, у перерахунку насухуре­ човину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, легко роз­ чинний у метанолі Р, практично не розчинний у ме­ тиленхлориді Р.

(Розчиняється в розведених розчинах гідроксидівлуж­ них металів.)

(Плавиться при температурі близько 144 ОС.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанціїмаєвідпові­ дати спектру ФСЗеналаnрилумалеату.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Розчин S. 0.25 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

Прозорість розчину (2.2. 1). Розчин S має бути прозо­ рим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод 11). Розчин S має бути безбарвним.

рИ (2.2.3). Від 2.4до2.9. ВимірюютьрИ розчину S.

Питоме оптичне обертання (2.2. 7). Від -480 до -51 О, у

перерахунку на сухуречовину. Визначення проводять, використовуючи розчин S.

Супровідні домішки. Визначення проводять методом рідинної хроматографії (2.2.29).

Буфернийрозчин А. 2.8 г натрію дигідрофосфату моно­ гідрату Ррозчиняють у 950 мл води Р, доводять рН до 2.5 кислотою фосфорною Р і доводять об'єм розчину

водою Рдо 1000 мл.

Буфернийрозчин В. 2.8 г натрію дигідрофосфатумоно­ гідрату Ррозчиняють у 950 мл води Р, доводять рН до

6.8розчином натрію гідроксидуконцентрованим Рі до­ водять об'єм розчину водою Рдо 1000 мл.

Суміш длярозчинення. Змішують 50 мл ацетонітрилу РІ і 950 мл буферного розчинуА.

Випробовуванийрозчин. 30.0 мг субстанції розчиняють У суміші для розчинення та доводять об'єм розчину тієюсамою сумішшю до 100.0 мл.

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇИИ 1 .2

435

Розчинпорівняння(а). 1.0 мл випробовуваного розчину доводятьсумішшюдля розчиненнядо об'єму І00.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). З.О мг ФеЗ еналаnрuлу для пере­ вірки придатностіхроматографічноїсистеми розчиня­

ють усумішідля розчиненнятадоводять об'єм розчи­ ну тією самою сумішшюдо І0.0 мл.

Хроматографування проводять на рідинному хрома­ тографі з УФ-детектором за таких умов:

- колонка із нержавіючої сталі розміром 0. 1 5 м х

4.1 мм, заповнена соnолімером стирол-дивінілбензо­ лу Р із розміром частинок 5 мкм;

-швидкість рухомої фази 1 .4 мл/хв;

-рухома фазаА: суміш 50 мл ацетонітрuлу РІ і 950 мл буферного розчину В;

-рухома фаза В: суміш З40 мл буферного розчину В і

660мл ацетонітрилу РІ.

-детектування за довжини хвилі 215 нм;

-температура колонки 70 °с.

Хроматографують 50мклрозчинупорівняння(Ь). При хроматографуванні за зазначених умов часи утриму­ вання піків мають бути: еналаприлу - близько 1 1 хв, домішки А- близько 12 хв. Хроматографічнасистема вважається придатною, якщо відношення Н/Ну ста­ новить не менше ІО (Нр - висота піка домішки А над базовою лінією; Ну- висота над базовою лінією самої низької точки хроматограми між даним піком і піком еналаприлу).

Хроматографують 50 мкл випробовуваного розчину і 50 мкл розчину порівняння (а).

Нахроматограмі випробовуваногорозчинуплощапіка домішкиАне маєперевищувати площуосновного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (1 .0 %); пло­ ща будь-якого піка, крім основного та піка домішки А, не має перевищувати О.З площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (О.З %); сума площусіх цих піків не має перевищувати площіоснов­ ного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (1.0 %). Не враховуютьпіки, площаякихскладає мен­ ше 0.05 площі основного піка на хроматограмі розчи­ нупорівняння (а), та пік, щовідповідає кислоті малеї­ новій.

Важкі метали (2.4. 8, метод С). Не більше 0.001 %

( І О ррт). 2.0 г субстанції мають витримувати випро­ бування на важкі ме1;али. Еталон готують із викорис­ танням 2 мл еталонногорозчину свинцю (10ррт РЬ) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 1 .0 %. 1 .000 г субстанції сушать при температурі 105 °С про­ тягом З год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять із 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.1ООгсубстанціїрозчиняютьуводі, вільній відвуглецю діоксиду, Р, доводятьоб'ємрозчину тим самим розчин­ никомдОЗО мл ітитрують 0. 1 Мрозчином натріюгідрок­

сиду потенціометрично (2.2.20) до другого стрибка потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0. 1 Мрозчинунатріюгідроксидувідповідає 16.42 мг

С24НЗ2N209·

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

ДОМІ ШКИ

Сnецифіковані домішки: А, В , С, D, Е, Н.

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні удостатній кількості, можуть визначати­ ся тимабоіншим випробуванням монографії. Їхвміст нормується загальноприйнятими критеріями для інших/неспецифікованих домішок і/або загальною монографією Субстанції для фармацевтичного засто­ сування. Тому немає необхідності Їх ідентифікувати, щоб показати відповідність вимогам. Див. також 5. 10.

Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування): F, G, І.

, ylN\--СО2Н

НзС а ОН Н снз U

А. (2S)-1-[(2S)-2-[[(І R)-l-(етоксикарбоніл)-З-феніл­ пропіл]аміно]пропаноїл]піролідин-2-карбонова кислота,

Н

#' ,: NXC02H

НзСOОН Н СНЗ

В. (2S)-2-[ [( 1S)-I -(етоксикарбоніл)-З-фенілпропіл] аміно]пропанова кислота,

" ylN\-_со,н

R/О Н Н СНз U

С. R = Н : (2S)-I -[(2S)-2-[[(ІS)-I-карбокси-З-феніл­ пропіл]аміно]пропаноїл]піролідин-2-карбонова кислота,

Е. R = CH2-СН2-СБНs : (2S)-I-[(2S)-2-[[(1S)-3-феніл-

1 -[(2-фенілетокси)карбоніл]пропіл]аміно]пропаноїл] піРолідин-2-карбонова кислота,

ЕНОКСАПАРИН НАТРІЮ

Епохарагіпит natricum

о. етил (2S)-2-[(3S,8аS)-3-метил-l ,4-діоксо-октагід­ ропіроло[1 ,2-а]піразин-2-іл]-4-фенілбутаноат,

G. (2S)-2-[[(1S)-3-циклогексил- l-(етоксикарбоніл) пропіл]аміно]пропанова кислота,

Н. (2S)-I-[(2S)-2-[[(1S)-3-циклогексил-l-(етоксикар­

боніл)пропіл]аміно]пропаноїл]піролідин-2-карбонова кислота,

н

N

С?

І. lH-імідазол.

Еноксапарин натрію являє собою натрієву сіль гепа­ рину низькомолекулярного, що одержують щляхом лужноїдеполімеризаціїбензилефірних похідних гепа­ рину зі слизової оболонки кишечника свиней. Енок­ сапарин містить комплекс олігосахаридів, щодосідо­ статньо не визначений. За сучасними даними, більшість його компонентів мають 4-енопіранозуро­ нат на кінці ланцюга, що не відновлює. Від 15 % до 25 % компонентівмають 1 ,6-aнriдpoструктуруна кінці ланцюга, що відновлює.

Еноксиnарин натрію має витримувати вимоги моно­ графії «Гепарини низькомолекулярні» зі змінами та до­ повненнями, наведеними нижче.

Середня (за масою) відносна молекулярна маса від 3800до 5000, ізхарактеристичним значенням молеку­ лярної маси близько 4500.

Ступінь сульфатації становить близько 2 дисахарид­ них одиниць_

Активність не менше 90 МО і не більше 125 МО ак­ тивності анти-фактора Ха у міліграмі, у перерахунку наСУХУ.речовину.Активність анти-фактора ІІа не мен­ ше 20.0 МО/мг і не більше 35.0 МО/мг, у перерахунку на суху речовину. Відношення активності анти-фак­ тора Ха до активності анти-фактора ІІа становить від

3.3 до 5.3.

ВИРОБНИЦТВО

Еноксапарин одержують шляхом лужноїдеполімери­ заціїбензилефірних похідних гепаринузі слизовоїобо-

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1 .2

437

лонки кишечника свиней в умовах, що забезпечують відповідність продукту вимогам щодо будови, як за­ значено у вводній частині монографії.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

ПроводятьідентифікаціюА, якзазначено в монографії

Гепарини низькомолекулярні, використовуючи фез еноксаnаринунатрію.

Проводятьідентифікацію С, як зазначено в монографії

Гепарини низькомолекулярні. Субстанція має відповіда­ ти наведеним нижче вимогам.

Середня (за масою) відносна молекулярна маса має становити від 3800до 5000. Масова часткаланцюгів із молекулярною масою нижче 2000 має складати від 12.0 % до 20.0 %. Масова частка ланцюгів із молеку­ лярною масою від 2000до 8000 має складати від 68.0 %

до 82.0 %.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Прозорість розчину (2.2. /). 1 .0 гсубстанціїрозчиняють у 10 мл води Р. Одержаний розчин маєбути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод І/). Забарвлення розчину, приготованогодля випробування «Прозорість розчину» , має бути не інтенсивнішим за еталон 6 шка­ ли найбільш підхожого кольору.

рН (2.2.3). Від 6.2 до 7.7. 1 .0 г субстанціїрозчиняють у

воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм роз­ чину тим самим розчинником до 10.0 мл.

Колонка:

-розмір: 0. 15 м х 4.6 мм;

-нерухома фаза: сuлікагельоктадецuлсuлільнийдляхроматографії Р (5 мкм).

Рухома фаза: метанол Р - ацетонітрил Р - вода Р

(5: 15:80).

Швидкістьрухомоїфази: 1 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 256 нм.

Із хроматограми розчину порівняння, обчислюють відношення (Rj) висоти піка спирту бензилового до висоти піка внутрішнього стандарту. Із хроматограми випробовуваного розчину обчислюють відношення (R2) висоти піка спирту бензилового до висоти піка внутрішнього стандарту.

Вміст спирту бензилового, у відсотках (мІм), обчис­ люютьзаформулою:

де:

т - маса наважки субстанції, у грамах.

Нормування:

- спирт бензuловий: не більше 0.1 % (мІм).

Натрій (2.2.23, метод /). Від 1 1.3 % до 13.5 %, у перера­ хунку насухуречовину.

Оптична густина (2.2.25). 50.0 мг субстанції розчиня­ ють у 1ОО мл О.О/ Мрозчину кислоти хлористоводневої.

Оптична густинаодержаного розчину, виміряназадов­ жини хвилі 231 нм, має бути від 14.0 до 20.0, у перера­ хунку на суху речовину.

ЕТАМБУТОЛУ ГЩРОХЛОРИД

Ethambutoli hydrochloridum

Бензиловий спирт. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Розчин внутрішнього стандарту. Розчин 1 г/л 3,4-ди­ метилфенолу Р уметанолі Р.

Випробовуванийрозчин. Близько0.500 гсубстанціїроз­ чиняють у 5.0 мл /Мрозчину натрію гідроксиду та ви­ тримують протягом 1 год. До одержаного розчинудо­ дають 1.0 мл кислотиоцтовоїльодяноїР і 1 .0 мл розчину

внутрішнього стандартутадоводять об'єм розчинуво­ дою Р до 10.0 мл.

Розчин порівняння. Готують розчин 0.25 г/л безилового спирту Р у воді Р. 0.50 мл одержаного розчину змішу­

ють із 1 .0 мл розчину внутрішнього стандартутадово­

дять об'єм розчину «одою Р до 10.0 мл.

Передколонка:

-розмір: 0.02 м х 4.6 мм;

-нерухома фаза: сuлікагель октадецuлсuлільнийдляхроматографії Р (5 мкм).

Етамбутолу гідрохлорид містить не менше 97.0 % і не більше 101.0 % 2,2'-(етилендііміно)біс[(2S)-бутан-l­ ол] дигідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, розчинний у

96 % сnирті Р.

(Плавиться при температурі близько 202 ос.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація:А, D. Друга ідентифікація: В, С, D.

А. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанції, одержа­ ний удисках, має відповідати спектру ФСЗетамбуто­

лугідрохлориду.

В. На хроматограмі випробовуваного розчину (Ь), одержаній при випробуванні «2-Амінобутанол» , має виявлятися основнапляма нарівні основноїплями на хроматограмі розчину порівняння (Ь), відповіднаїй за розміром і забарвленням.

С. 0. 1 г субстанціїрозчиняютьу 10 мл води Р і додають 0.2 млрозчинумідісульфату Р. До одержаного розчину додають0.5 млрозчинунатріюгідроксидурозведеного Р;

з'являється синє забарвлення.

D. Субстанціядає реакцію (а) на хлориди (2.3. /).

ВИПРОБУВАННЯ НАЧ ИСТОТУ

рН (2.2.3). Від 3.7 до 4.0. 0.2 г субстанціїрозчиняють у

1О мл води, вільноївід вуглецю діоксиду, Р.

2-Амінобутанол. Визначення проводять методом тон­ кошаровоїхроматографії (2.2.27), використовуючи як тонкий шар сuлікагель G Р.

Випробовуваний розчин (а). 0.50 г субстанції розчиня­ ють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Випробовуванийрозчин (Ь). 1 мл випробовуваного роз­ чину (а) доводятьметанолом Р до об'єму 10 мл.

Розчин порівняння (а). 50 мг 2-амінобутанолу Р розчи­ няють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим са­ мим розчинником до 1О мл. 1 мл одержаного розчину доводятьметанолом Рдооб'єму 1О мл.

Розчин порівняння (Ь). 50 мг ФСЗ етамбутолу гідрохло­ риду розчиняють уметанолі Р і доводять об'єм розчи­ нутим самим розчинникомдо 10 мл .

Налініюстартухроматографічноїпластинки наносять 2 мкл (100 мкг) випробовуваного розчину (а), 2 мкл ( 10 мкг) випробовуваного розчину (Ь), 2 мкл (1 мкг) розчину порівняння (а), 2 мкл ( 10 мкг) розчину порівняння (Ь). Пластинку поміщають у камеру із су­ мішшю розчинниківрозчин аміакуконцентрований Р ­ вода Р -метанол Р (lО:15:75) Коли фронтрозчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать наповітрі, нагрівають притемпературі 11О ос протягом 1О ХВ, охолоджуютьі обприскуютьроз-

чином нінгідрину Р 1. Пластинкунагрівають при темпе­ ратурі 1 1О ос протягом 5 хв.

На хроматограмі випробовуваного розчину (а) пляма, відповідна 2-амінобутанолу, не має бути інтенсивні­ шоюзапляму нахроматограмі розчину порівняння (а)

(1.0 %).

Важкі метали (2.4.8, метод С). Не більше 0.001 %

(10 ррт). 2.0 г субстанції мають витримувати випро­ бування на важкі метали. Еталон готують із викорис­ танням 2 мл еталонногорозчину свинцю (10ррт РЬ) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %.

0.500 г субстанції сушать при температурі 105 ос про­ тягом 3 год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

До 70 мл розчину аміакурозведеного Р2додають 4.0 мл розчинумідісульфату Р, перемішують,додають 5.0 мл розчину натрію гідроксидурозведеного Р і доводять во­ дою Рдо об'єму 1ОО мл. 0. 1ОО г субстанції розчиняють у20 мл одержаного розчинутадоводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл. Аналогічно готу­ ють розчин порівняння із використанням 0. 1ОО г ФСЗетамбутолу гідрохлориду.

Кут оптичного обертання (2.2. 7) одержаного розчину вимірюють за довжини хвилі 436 нм.

Вміст С'ОНZ6СІzNzОzрозраховують, виходячи зізначень кута оптичного обертання та концентрації розчинів.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері.

__N

Замість наведеної вище методики випробування «Кількісне визначення» можна застосовувати описану нижчеметодику.

При цьомусубстанція має додатково витримувати ви­ пробування «Питоме оптичне обертання» , наведене нижче.

Питоме оптичне обертання (2.2. 7). Від +6.00до +6.70, у

перерахунку на сухуречовину. 2.50 г субстанції розчи­ няютьуводі Рідоводятьоб'ємрозчинутим самим роз­ чинником до 25 мл.

При використаю-іі наведеноїнижче методики випро­ бування « Кількісне визначення» субстанція має задо­ вольняти таким вимогам.

Етамбутолу гідрохлорид містить не менше 98.0 % і не більше 100.5 % 2,2'-(етилендііміно)біс[(2S)-бутан­ І-ол] дигідрохлориду, у перерахунку на суху речовину.

ЕТАМЗИЛАТ

Etamsylatum

Етамзилат містить не менше 99.0 % і не більше 1О 1.0 % N-етилетанаміну 2,5-дигідроксибензолсульфонату, у перерахунку на суху речовину.

.вЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Дужелегкорозчиннийу воді Р, легко роз­ чинний уметанолі Р, розчинний ветанолі Р, практич­ но не розчинний уметиленхлориді Р.

(Виявляє поліморфізм (5.9).)

ІДЕНТИФIКАШЯ

Перша ідентифікація: В. Друга ідентифікація: А, С, D.

А. Температураплавлення (2.2. 14). Від 127 аСдо 134 ас

В. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанції, одержа­ ний удисках, має відповідати спектру ФеЗетамзила­

ту.

С. 0. 100 г субстанції розчиняють у воді Р і доводять

об'єм розчину тим самим розчинником до 200.0 мл.

5.0млодержаногорозчинудоводятьводою Рдо об'єму

100.0мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Розчин S. 10.0 г субстанції розчиняю>Гь у воді, вільній

від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинникомдо 100 мл.

Прозорістьрозчину (2.2. 1). Свіжоприготований розчин S має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод І1). Свіжопригото­ ваний розчин S має бути безбарвним.

рИ (2.2.3). Від 4.5до 5.6. Вимірюють рН розчину s.

Гідрохінон. Визначення проводять методом тонкоша­ рової хроматографії (2.2.27), використовуючи як тон­ кий шар підхожий силікагельізфлуоресцентним інди­ катором зоптимальноюінтенсивністюпоглинання за довжини хвилі 254 нм.

Випробовуваний розчин. 2.0 г субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинни­ комдо 10 мл.

Розчин порівняння. 10 мггідрохінону Ррозчиняютьуво­ ді Рі доводять об'єм розчинутим самим розчинником до 50 мл.

Налініюстартухроматографічноїпластинки наносять 10 мкл (2000 мкг) випробовуваного розчину і 10 мкл (2 мкг) розчину порівняння та сушать у струмені хо­ лодногоповітря. Пластинку поміщаютьу камеру ізсу­ мішшю розчинників метиленхлорид Р - метилаце­ тат Р - етилацетат Р (20:30:50). Коли фронт розчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать у струмені гарячого по­ вітря і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі

254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину пляма, відповідна гідрохінону, не має бути інтенсивнішою за основну пляму на хроматограмі розчину порівнян­ ня (0. 1 %).

Важкі метали (2.4. 8, метод С). Не більше 0.0015 % (15 ррт). 1 .0 г субстанції мають витримувати випро­ бування на важкі метали. Еталон готують із викорис­ танням 1.5 мл еталонногорозчинусвинцю (ІОррт РЬ) Р.

Залізо (2.4.9). Не більше 0.001 % (10 ррт). 10 мл роз­ чину S мають витримувати випробування на залізо.