37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

0.4 % сторонніх часток, у тому числі не більше 0.1 % домішок мінерального походження.

Втрата вмасі при висушуванні (2.2.32). Не більше 13.0 %. 1 .000 г здрібненої на порошоксировини (355) (2.9. 12) сушать при температурі від І ОО аС до 105 аС.

ЛЩОКАЇНУ ГЩРОХЛОРИД

Lidocaini hydrochloridum

LlІЮСА INЕHYDROCHWRIDE

М.м. 288.8

Лідокаїну гідрохлорид містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % 2-(діетиламіно)-N-(2,6-диметилфеніл) ацетаміду гідрохлориду, уперерахунку набезводнуре­ човину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошокбілого кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легкороз­ чинний у 96 % сnирті Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А, В, F.

Друга ідентифікація: А, С, О, Е, F.

А. Температура плавлення (2.2. 14). Від 74 аС до 79 ас Визначення проводять без попереднього висушуван­ ня субстанції.

В. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанціїмаєвідпо­ відати спектруФеЗлідокаїну гідрохлориду.

охолоджують і залишок розчиняють у 5 мл ацетону Р.

До одержаного розчину додають 0.2 мл розчину калію гідроксидуспиртового Р;з'являється зелене забарвлен­ ня.

Е. До 5 мл розчину S, приготованого як за:щачено в розділі « Випробування на чистоту», додають 5 мл во­ ди Р, підлужуютьрозчином натрію гідроксиду розведе­ ним Р і фільтрують. Осад збирають на фільтрі та про­ мивають водою Р. Половину осаду розчиняють в 1 мл 96 % спирту Рі додають 0.5 мл розчину 100 г/л кобаль­ ту нітрату Р; утворюється синювато-зелений осад.

F. Субстанція дає реакцію (а) на хлориди (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Розчин S. 1 .0 г субстанціїрозчиняютьуводі, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим са­ мим розчинником до 20 мл .

Прозорість розчину (2.2. 1). Розчин S має бути прозо­ рим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод П). Розчин S має бути безбарвним.

рИ (2.2.3). Від 4.0 до 5.5. 1 мл розчину S доводять во­ дою, вільноювідвуглецю діоксиду, Рдо об'єму 1О мл.

ДОМІ ШКА А

Розчин (а). 0.25 г субстанціїрозчиняють уметанолі Рі доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10 мл. Одержаний розчин використовуютьдля приго­ тування випробовуваного розчину.

Розчин (Ь). 50 мг 2,6-диметиланіліну Р розчиняють у

метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 1ОО мл. 1 мл одержаного розчину дово­ дятьметанолом Рдо об'єму ІОО мл. Одержаний розчин використовуютьдля приготування еталонногорозчи­ ну.

У трьох плоскодонних пробірках готують такі розчи­

ни. У першу пробірку поміщають 2 мл розчину (а), у другу - 1 мл розчину (Ь) і І мл метанолу Р, у третю - 2 мл метанолу Р (використовують для приготування холостого розчину). У кожну із пробірок додають по 1 мл свіжоприготованого розчину І О гІлдuметиламіно­ бензальдегіду Руметанолі Рі 2 мл кислоти оцтовоїльо­ дяної Р. Одержані розчини витримують при кімнатній температурі протягом 10 хв. Інтенсивністьжовтогозабарвлення випробовуваного розчину має бути між інтенсивністю забарвлення еталонного розчину й хо­ лостого розчину (0.01 % (100 ррт».

Важкі метали (2.4.8, метод Е). Не більше 0.0005 % (5 ррт). 1 .0 гсубстанціїрозчиняютьуводі Рідоводять об'єм розчинутим самим розчинником до 25 мл. Про­ водять передфільтрацію. І О мл одержаного фільтрату мають витримувати випробування на важкі метали.

Еталон готують із використанням 2 мл еталонногороз­ чинусвинцю (/ррт РЬ) Р.

Вода (2.5. 12). Від 5.5 % до 7.0 %. Визначення прово­ дять із 0.25 г субстанції напівмікрометодом.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.220 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р,

додають 5.0 мл О. 01 Мрозчину кислотихлористоводне­ воїі титрують 0. 1 Мрозчином натрію гідроксиду потен­ ціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об'єм тит­ ранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

1 мл 0. 1 Мрозчинунатріюгідроксидувідповідає 27.08 мг

СI4Н2ЗСINzО.

ЗБЕРІГАННЯ

у захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ JyNH2СНЗ

UСНЗ

А. 2,б-диметиланілін.

ЛОПЕРАМЩУ ГЩРОХЛОРИД

Loperamidi hydrochloridum

ШРЕВАМІпЕHYDROCHWRIDE

4-[4-(4-Хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-l-іл]-N,N­ диметил-2,2-дифенілбутанамідугідрохлорид.

Вміст: не менше 99.0 % і не більше 101.0 %, у перера­ хунку насухуречовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Порошок білого абомайже білого кольору.

Розчинність. Мало розчинний у воді Р, легко розчин­ ний у 96 % сnирті Р і метанолі Р.

(Виявляє поліморфізм.)

ІДЕНТИФlКАЦІЯ

Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній об­ ласті (2.2.24).

Відповідність: спектруФСЗлоnерамідугідрохлориду.

Уразі різниці одержаних спектрівокремо розчиняють субстанціюта ФСЗлоnераміду гідрохлориду у мінімаль­ ному об'ємі метиленхлориду Р, упарюютьнасухота по­ вторно записують спектри одержаних залишків.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 0. 1ОО г субстанції розчиняють уметанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 10.0 мл.

Розчин порівняння (а). 10.0 мг ФСЗлоnераміду гідрохло­ риду для перевірки придатності хроматографічної сис­ теми розчиняють уметанолі Рі доводять об'єм розчи­ нутим самим розчинником до 1 .0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 1 .0 мл випробовуваного розчину доводять метанолом Р до об'єму 20.0 мл. 1.0 мл одер­ жаного розчину доводять метанолом Р до об'єму

25.0 мл.

Колонка:

-розмір: 0. 10 м х 4.6 мм,

-нерухома фаза: силікагель октадецuлсилільний, деактивований відносно основ, для хроматографії Р

(3 мкм),

-температура: 35 ас

Рухома фаза:

-рухома фаза А: розчин 17.0 г/л тетрабутиламонію гідросульфату РІ,

-рухома фаза В:ацетонітрuл Р.

ДЕРЖАВНАФАРМАКОПЕЯ УКРАЇН И 1 .2

493

Швидкістьрухомоїфази: 1 .5 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 220 нм.

Об'єм проби, що вводиться: 10 мкл.

Придатність хроматографічної системи: розчин по­ рівняння (а):

-відношення Нр до Ну має становити не менше 1 .5, де Нр - висота пікадомішки G над базовоюлінією, Hv - висота над базовою лінією самої низької точ­ ки хроматограми між піком домішки G і піком до­ мішки Н,

-відношення Нр дО Н,. має становити не менше 1 .5, де Нр - висота піка домішки Е над базовою лінією, Н, - висота надбазовоюлінією самої низькоїточки

хроматограми між піком домішки Е та піком до­ мішки А,

-хроматограмамаєвідповідати хроматограмі ФСЗло­ перамідугідрОXllоридудля перевірки придатностіхро­ матографічноїсистеми.

Нормування:

-nоnравкові коефіцієнти: для розрахунку вмісту мно­

жать площі піків наведених нижче домішок на відповідний поправковий коефіцієнт: ДЛЯ домішки А - І .3, для домішки 0 - 1.7;

-домішки А, В, С, D, Е, F, G, Н: площа піка кожної домішки не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.2 %);

-будь-яка інша домішка: площа піка не має переви­ щувати 0.5 плоші основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0. 1 %);

-сума домішок: сума площ піківне має перевищувати 1.5 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.3 %);

-не враховують: піки, площа яких становить менше 0.25площіосновного піка нахроматограмі розчину порівняння (Ь) (0.05 %).

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше0.5 %. 1.000 г субстанції сушать при температурі до І05 а с протягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧ ЕННЯ

0.400 г субстанції розчиняють у 50 мл 96 % спирту Р,

додають 5.0 мл о.ОІ Мрозчину кислотиXIlористоводне­ воїі титрують о. І Мрозчином натрію гідроксиду потен­ ціометрично (2.2.20). У розрахунок беруть об'єм тит­ ранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування.

І мл 0. 1 Мрозчину натрію гідроксидувідповідає 51.35 мг

С29НЗ4СІ2N202·

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

ДОМІШКИ

Сnецифіковані домішки: А, В, С, О, Е, F, G, Н.

СІ

он

N

СНз

І

N"СНз

о

А. 4-[4-(4'-хлорбіФеніл-4-іл)-4-гідроксипіперидин-l ­ іл]-N,N-диметил-2,2-диФенілбутанамід,

он

СІ СНз

І

N"СНз

В. 4-(4-хлорфеніл)- І ,І -біс[4-(диметиламіно)-4-0КСО- 3,3-дифенілбутил]-4-гідроксипіперидин,

СІ

#' он

N

Н

С. 4-(4-хлорфеніл)піперидин-4-0Л,

МAJIТІТОЛ

..

Maltitolum

МALТITOL

Малтітол містить не менше 98.0 % і не більше 102 % 4-0-а-D-глюкопіраНОЗИЛ-D-ГЛЮЦИТОЛУ (D-малтітолу), у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, практич­ но не розчинний в етанолі Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: А. Друга ідентифікація: В, С, О.

А. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанції, одержа­ ний удисках, має відповідати спектруФеЗМШlтітолу.

В. Температураплавлення(2.2. 14). Від 148 асдо 151 ос.

С. 5.00 гсубстанціїрозчиняютьуводі Рі доводятьоб'єм розчинутим самим розчинником до 100.0 мл. Питоме оптичне обертання (2.2. 7) одержаного розчину має бути від + 105.50до + 108.50, уперерахунку на безводну речовину.

О. Визначення проводять методом тонкошаровоїхро­ матографії (2.2.27), використовуючи ТШХпластинки із шаром силікагелю G Р.

Випробовуваний розчин. 25 мг субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинни­ комдо 10 мл.

Розчин порівняння (а). 25 мгФеЗМШlтітолу Ррозчиня­ ють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 10 мл.

Розчин порівняння (Ь). 25 мг фез МШlтітолу Р і 25 мг

ФеЗсорбіту розчиняють у воді Р і доводять об'єм роз­ чину тим самим розчинником до І О мл.

Налініюстартухроматографічноїпластинки наносять 2 мкл (5 мкг) випробовуваного розчину, 2 мкл (5 мкг) розчину порівняння (а) і 2 мкл (по 5 мкг малтітолу та сорбіту) розчину порівняння (Ь). Пластинку поміша­ ють у камеру із сумішшю розчинників вода Р - етила­ цетат Р - nроnанол Р (10:20:70). Коли фронт розчин­ ників пройде 17 см відлініїстарту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й обприскуютьрозчином

4-амінобензойної кислоти Р. Пластинку сушать у стру­ мені холодного повітрядо видалення ацетону, нагріва­ ють при температурі від І ОО ас до І 05 ас протягом 15 хв, охолоджують і обприскують розчином 2 г/л на­ трію перйодату Р. Пластинкусушатьуструмені холод­ ного повітря танагріваютьпри температурі 1ОО ас про­ тягом 15 хв.

На хроматограмі випробовуваного розчину має вияв­ лятисяосновна пляма на рівні основної плями на хро­ матограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром і забарвленням.

Результати аналізу вважаються вірогідними, якщо на хроматограмі розчину порівняння (Ь) виявляютьсядві чітко розділені плями.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Прозорість розчину (2.2. /). 5.0 гсубстанціїрозчиняють уводі Рідоводятьоб'єм розчинутим самим розчинни­ комдо 50 мл. Одержаний розчин має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод Il). Розчин, приго­ тований для випробування «Прозорістьрозчину», має бути безбарвним.

Питома електропровідність (2.2.38). Не більше

20 мксм·см-1• 20.0 г субстанції розчиняють у воді,

вільній відвуглецю діоксиду, р, приготованій із води ди-

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇН И 1 .2

497

стильованоїР, ідоводятьоб'єм розчинутим самим роз­ чинником до І 00.0 мл. Визначення проводять при тем­ пературі 20 ас при обережному перемішування на магнітній мішалці.

Цукри, що відновлюють. Не більше 0.2 %, уперерахун­ ку на глюкозу. 5.0 г субстанції розчиняють у 6 мл во­

ди Р при обережному нагріванні, охолоджують, дода­ ють 20 мл мідно-цитратного розчину Р і декілька

скляних кульок. Нагріваютьдо кипіння протягом 4хв і кип'ятять протягом 3 хв. Розчин швидко охолоджу­ ють ідодають І ОО мл розчину 2.4 % (об/об) кислоти оц­ товоїльодяної Р і 20.0 мл 0.025 Мрозчину йоду. Безпе­ рервно струшуючи, додають 25 мл суміші кислота хлористоводнева Р - вода Р (6:94) і після розчинення осадутитрують надлишок йоду 0.05 Мрозчином натрію тіосульфату, використовуючи як індикатор І мл роз­ чину крохмалю Р, що додають наприкінці титрування. Має бути витрачено не менше 12.8 мл 0.05 М натрію тіосульфату.

Супровідні домішки. Визначення проводять методом рідинноїхроматографії (2.2.29), як зазначено в розділі «Кількісне визначення» .

Хроматографують 20 мкл розчинупорівняння (Ь). Чут­ ливість системи регулюють таким чином, шоб висота піка малтітолу становила не менше 50 % шкали реєст­ руючого пристрою.

Хроматографують 20 мкл випробовуваного розчину. Час хроматографування має бути у 3 рази більше часу утримування малтітолу.

На хроматограмі випробовуваного розчину площа будь-якого піка, крім основного, не має перевищува­ ти площуосновного піка нахроматограмі розчину по­ рівняння (Ь) (\ %); сума площ усіх піків, крім основ­ ного, на має перевишувати 2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (Ь) (2 %). Не врахо­ вують піки, площа яких менше площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0. 1 %).

Свинець (2.4. /0). Не більше 0.00005 % (0.5 ррт).

Нікель (2.4. /5). Не більше 0.0001 % ( \ ррт).

Вода (2.5. /2). Не більше 1 .0 %. Визначення проводять з 1 .00 г субстанції напівмікрометодом.

Мікробіологічна чистота. Якщо субстанція призначе­ на для виробництва лікарських засобів для паренте­ рального застосування: загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів (2.6. /2): не більше 102 бак­ терій і І 02 грибів у грамі; визначення проводять мето­

дом висівання на чашки; субстанція має витримувати випробування на Escherichia соlіта Salmonella (2.6. /3).

Бактеріальні ендотоксини (2.6. /4). Якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої проце­ дури видалення бактеріальних ендотоксинів, вона має витримувати випробування на бактеріальні ендоток-

сини. Менше 4 МО/г, якщосубстанція призначенадля виробництва лікарських засобів для парентерального застосування із вмістом малтітолу менше І ОО г/л. Мен­ ше 2.5 МО/г, якщо субстанція призначена для вироб­ ництвалікарських засобівдля парентерального засто­ сування із вмістом малтітолу 100 г/л або більше.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ.

Визначення проводять методом рідинної хромато­ графії (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 5.0 г субстанції розчиняють у 20 мл води Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 100.0 мл.

Розчин порівняння (а). 0.50 г ФеЗмалтітолу розчиня­ ють у2.0 мл води Рідоводятьоб'єм розчинутим самим розчинником до І 0.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 1 .0 мл випробовуваного розчину доводять водою Рдо об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (с). 10.0 мл розчину порівняння (Ь) доводять водою Рдо об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (d). 0.5 гмалтітолу Рі 0.5 гсорбіту Р

розчиняють у 5 мл води Рі доводять об'єм розчинутим самим розчинником до І 0.0 мл .

Хроматографування проводять на рідинному хрома­ тографі с рефрактометричнимдетектором, що підтри­ мує постійну температуру, за таких умов:

-колонказ нержавіючоїсталі розміром 0.3 м х 7.8 мм,

заповнена катіонообмінною смолою сильною (кальці­ єва форма) Різ розміром частинок 9 мкм,

-температура колонки (85± І) аС,

-рухома фаза: дегазована вода р,

-швидкість рухомої фази 0.5 мл/хв.

Хроматографують 20 мкл розчину порівняння (d). Час хроматографування має бути у 3 рази більше часу ут­ римування малтітолу. При хроматографуванні за за­ значених умов час утримування малтітолу має бути близько 16 хв, відносні часи утримування до малтіто­ лу: сорбіту - близько 1 .8, малтотриїтолу - близько 0.8.

Хроматографічна система вважається придатною, якщо на хроматограмі розчину порівняння (d) ко­ ефіцієнт розділеннядля піків малтітолутасорбітуста­ новить не менше 2.

Хроматографують 20 мкл випробовуваного розчинута 20 мкл розчину порівняння (а). Час хроматографуван­ ня маєбути у3 рази більше часуутримування малтітолу.

Вміст D-малтітолу обчислюють, у відсотках, із площ піків і зазначеноговмісту малriтолууФеЗмалтітолу.

МАРКУВАННЯ

Якщо необхідно, зазначають:

-максимальну концентрацію бактеріальнихендоток­ синів.

-субстанція придатна для виробництва лікарських засобівдля парентерального застосування.

ДОМІШКИ

А. сорбіт,

он

В. О-а-0-глюкопіранозил-(1 4)-О-а-о-глюкопірано­ зил-(1 4)-о-глюцитол (малтотриїтол).

о-Маніт.

Вміст: не менше 98.0 % і не більше 102.0 %, у перера­ хунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок або легко плинні гра­ нули білого або майже білого кольору.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, дуже малороз­ чинний у 96 % сnирті Р.

(Виявляє поліморфізм (5.9).)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентиФікація: с. Друга ідентифікація: А, В, о.

А. Питоме оптичне обертання (2.2. 7). Від +230до +250,

уперерахунку на безводну речовину.

2.00г субстанціїта 2.6 г динатрію тетраборату Рроз­ чиняють у близько 20 мл води Р при температурі 30 ас і безперервнострушують протягом 15-30 хвбезподаль­ шого нагрівання. Одержаний прозорий розчин дово­ дять водою Рдо об'єму 25.0 мл .

В. Температураплавлення (2.2.14). Від 165 аСдо 170 ас

с. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Підготування зразка: субстанцію досліджують у дис­ ках.

Відповідність: спектруФСЗманіту.

У разі різниці одержаних спектрів окремо у 2 скляних віалах розчиняють 25 мг випробовуваної субстанціїта

25 мг фез маніту у 0.25 мл води дистильованої Р без нагрівання; одержані розчини маютьбути прозорими. Упарюють насухо нагріванням у мікрохвильовій печі із потужністю 10001300 Вт протягом від 15 хвдо 30 хв або у вакуумі при температурі 1ОО ас, не допускаючи пригоряння; утворюється білий або злегка жовтавий порошок. Повторно записують спектри одержаних залишків.

о. Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Випробовуванийрозчин. 25 мг субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинни­ комдо 10 мл.

Розчин порівняння (а). 25 мг ФеЗманіту розчиняють у

воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинни­ комдо 10 мл.

Розчин порівняння (Ь). 25 мг ФеЗ маніту та 25 мг ФеЗ сорбіту розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10 мл.

Пластинка: ТШХпластинка із шаром силікагелю G Р.

Рухома фаза: вода Р - етилацетат Р - nроnанол Р

( 10:20:70).

Об'єм проби, що наноситься: 2 мкл (5 мкг) випробову­ ваногорозчину, 2 мкл (5 мкг) розчину порівняння (а), 2 мкл (5 мкгманітута5 мкгсорбіту) розчинупорівнян­ ня (Ь).

Відстань, щомаєпройтирухома фаза: 2/3довжинипла­ стинки.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: обприскуютьрозчином кислоти 4-амінобен­ зойноі Р і сушать у струмені холодного повітря до ви­ далення ацетону. Пластинку нагрівають при темпера­ турі 1 ОО аС протягом 15 хв, охолоджують, обприскують розчином 2 г/лнатрію перйодату Рі сушать уструмені холодного повітря. Пластинку нагрівають при темпе­ ратурі 100 аС протягом 15 хв.

Придатність хроматографічної системи: розчин по­ рівняння (Ь):

-на хроматограмі мають виявлятися дві чітко розді­ лені плями.

Результати: нахроматограмі випробовуваного розчи­ ну має виявлятися основна пляма на рівні основної плями нахроматограмі розчинупорівняння (а), відпо­ відна їй за розміром і забарвленням.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Прозорістьрозчину (2.2. 1). 5.0 гсубстанціїрозчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчин­ ником до 50 мл. Одержаний розчин має бути прозо­ рим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод If). Розчин, приго­ тованийдля випробування «Прозорістьрозчину» , має бути безбарвним.

Питома електропровідність (2. 2.38). Не більше

20 мксм,см-1• 20.0 г субстанції розчиняють у воді,

вільній відвуглецю діоксиду, Р, приготованій із води ди­ стильованої Р, при нагріваннідотемператури 40-50 ос, доводять об'єм розчину тим самим розчинником до І 00.0 мл і охолоджують. Визначення проводять при обережному перемішуванні магнітною мішалкою.

Цукри, що відновлюють. Не більше 0.2 %, у перерахун­

ку на глюкозу. 5.0 г субстанції розчиняють у 25 мл во­ ди Р при обережному нагріванні, охолоджують, дода­ ють 20 мл розчину мідно-цитратного Р і декілька скляних кульок. Нагріваютьдо кипіння потягом 4 хв і

кип'ятять протягом 3 хв. Розчин швидко охолоджують і додають 100 мл розчину 2.4 % (об/об) кислоти оцто­ воїльодяної Р і 20.0 мл 0.025 Мрозчину йоду. Безперер­ вно струшуючи, додають 25 мл суміші кислота хлори­ стоводнева Р - вода Р (6:94) і після розчинення осаду титрують надлишок йоду 0.05 Мрозчином натріютіо­ сульфату, використовуючи як індикатор І мл розчину крохмалю Р, шО додають наприкінці титрування. Має бути витрачено не менше 12.8 мл 0.05 М натрію тіо­ сульфату.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 5.0 г субстанції розчиняють у 25 мл воді Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 100.0 мл.

Розчин порівняння (а). 0.50 г ФСЗманіту розчиняють у

2.5 мл води Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до І0.0 МЛ.

Розчин порівняння (Ь). 2.0 мл випробовуваного розчи­ нудоводять водою Рдо об'єму 100.0 мл.

Розчин порівняння (с): 0.5 мл розчину порівняння (Ь) доводять водою Рдо об'єму 20.0 мл.

Розчин порівняння (d). 0.5 г маніту Р і 0.5 г сорбіту Р

(домішкаА) розчиняютьу 5 мл води Рідоводятьоб'єм розчину тим самим розчинником до І0.0 мл.

Розчин порівняння (е). 0. 1 гмалтітолу Р (домішка В) і 0. 1 г ізомалту Р (домішка С) розчиняють у 5 мл води Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до

100 мл.

Колонка:

-розмір: 0.3 м х 7.8 мм,

-нерухома фаза: катіонообмінна смола сильна (кальці-

єва форма) Р із розміром частинок 9 мкм,

-температура: (85 ± І ) Ос.

Рухома фаза: дегазована вода Р. Швидкістьрухомоїфази: 0.5 мл/хв.

Детектор: рефрактометричний, ізтермостатуванням.

Об'єм проби, що вводиться: 20 мкл випробовуваного розчину та розчинів порівняння (Ь), (с), (d) та (е).

Час хроматографування: у 2 рази більше часу утриму­ вання маніту.

Відносні часи утримування: до маніту (час утримуван­ ня маніту близько 22 хв): домішки С (елююється дво­ ма піками) - близько 0.7, домішки В - близько 0.8, домішки А - близько 1 .2.

Придатність хроматографічної системи: розчин по­ рівняння (d):

-коефіцієнт розділення: не менше 2 для піків маніту тадомішки А.

Нормування:

-домішки А, В: плоша піка кожної домішки не має перевищувати площу основного піка на хромато­ грамі розчину порівняння (Ь) (2.0 %),

-домішка С: сума площ двох піків не має перевишу­ вати площу основного піка на хроматограмі розчи­ ну порівняння (Ь) (2.0 %),

-несnеціфіковані домішки: площа піка кожної домі­ шки не має перевишувати дві плошіосновного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (0. 10 %),

-сума домішок: сума плош піків не має перевишувати плошу основного піка на хроматограмі розчину по­ рівняння (Ь) (2.0 %),

-не враховують: піки, площа яких відповідає площі основного піка на хроматограмі розчину порівнян­ ня (с) (0.05 %).

Свинець (2.4. /О). Не більше 0.00005 % (0.5 ррт). Суб­ станцію розчиняють у 150.0 мл зазначеноїсуміші роз­ чинників.

Нікель (2.4. 15). Не більше 0.0001 % ( 1 ррт). Субстан- оо цію розчиняють у 150.0 мл зазначеної суміші розчин­ ників.

Вода (2.5. 12). Не більше 0.5 %. Визначення проводять з 1 .00 г субстанції. Як розчинник використовують 40 мл суміші рівних об'ємів метанолу безводного Р та формаміду Р при температурі близько 50 Ос.

Мікробіологічна чистота. ЯКШО субстанція призначе­ на для виробництва лікарських засобів для паренте-

рального застосування: загальне число життєздатних аеробних мікроорганізмів (2.6. 12): не більше 102 бак­ терій та 102 грибів у грамі; визначення проводять ме­ тодом висівання на чашки; субстанція має витриму­ вати випробування на Escherichia соІі та Salmonella (2. 6. 13).

Бактеріальні ендотоксини (2.6. 14). Якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої проце­ дури видалення бактеріальнихендотоксинів, вона має витримувати випробування на бактеріальні ендоток­ сини. Менше 4 МО/г, якщо субстанція призначенадля виробництвалікарських засобів для парентерального застосування із вмістом маніту 100 г/л або менше. Менше 2.5 МО/г, якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування із вмістом маніту більше 1 ОО гІл.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

,Рідинна хроматографії (2.2.29), як описано у випро­ буванні «Супровідні домішки» , із такими змінами.

Проби, щовводяться: випробовуваний розчин, розчин порівняння (а).

Вміст о-манітуобчислюють, у відсотках, ізплощ піків і зазначеного вмісту о-манітуу Фезманіту.

МАРКУВАННЯ

Якщо необхідно, зазначають:

-максимальнуконцентрацію бактеріальнихендоток­ синів;

-субстанція придатна для виробництва лікарських засобівдля парентерального застосування.

ДОМІШКИ

А. сорбіт,

В. малтітол,

с. ізомалт.

МАСЛИНОВА ОЛІЯ НЕРАФІНОВАНА

Оliуае оlеит virginale

OLlVEOIL, VIRGIN

Маслинова (оливкова) нерафінована олія - жирна олія, одержана зі стиглих плодів Оlеа europaea L. мето-

дом холодного пресування або інщим підхожим меха­ нічним способом.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Прозора рідинажовтогоабозеленувато-жовто­ го кольору із характерним запахом.

Розчинність. Практично не розчинна в 96 % сnирті Р, змішується з петролейним ефіром Р (температура ки­ піння: від 50 аСдо 70 аС).

(При охолодженні починає каламутніти при темпера­ турі 1 О аС і перетворюється на олієподібну масу при температурі близькоО ас)

(Відносна густина: близько 0.913.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Проводять ідентифікацію жирних олій методом тон­ кошаровоїхроматографії (2.3.2). На одержаній хрома­ тограмі мають виявлятися плями, відповідні плямам на типовій хроматограмі маслиновоїолії.Для певних типів маслинової олії різниця в розмірі плям Е та F може бути меншою, ніж на типовій хроматограмі.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Кислотнечисло (2.5. 1). Не більше 2.0. Визначення про­ водять із 5.0 г субстанції.

Перекисне число (2.5.5, метод А). Не більше 20.0.

Неомилювані речовини. Не більше 1 .5 %.

5.0 г субстанції (т, г) поміщають у колбу місткістю 1 50 м л , споряджену зворотним холодильником, дода­ ють 50 мл 2 Мрозчину калію гідроксиду спиртового Р і нагрівають на водяній бані протягом 1 год, обережно струщуючи. До одержаної суміші через холодильник додають 50 мл води Р, струшують, охолоджують і вміст колби переносять у ділильну лійку. Колбу обполіску­ ють кількома порціями петролейного ефіру Р1 (всього 50 мл), промивну рідинудодаютьдо суміші уділильній лійці, енергійно струщують протягом 1 хв і після роз­ ділення шарів переносять водний шар в іншу ділиль­ нулійку. Уразі утворення емульсіїдодають невелики­ ми порціями 96 %спирт Рабо концентрований розчин калію гідроксиду Р. Водний шар струшують із 2 порці­ ями, по 50 мл кожна, петролейного ефіру РІ. Об'єднані шари петролейного ефіру поміщають утретю ділиль­ нулійку, промиваютьтрьома порціями, по 50 мл кож­ на, спирту(50 % об/об) Рі шар петролейного ефіру пе­ реносятьупопередньо зважену колбу місткістю250 мл. Ділильну лійку обполіскують невеликою кількістю петролейного ефіру Р1 і промивну рідину додають у колбу. Петролейний ефір випарюють на водяній бані тазалишоксушать при температурі від 1 ОО аСдо 105 ас протягом 1 5 ХВ, тримаючи колбу горизонтально. Одер-

жаний залишок охолоджують в ексикаторі та зважу­ ють (а, г). Висушування повторюють періодами три­ валістю по 15 хв, доки різниця втрати в масі при вису­ шуванні двох послідовних зважувань не перевишуватиме 0. 1 %. Одержаний залишок розчиня­ ють у 20 мл 96 % спирту Р, попередньо нейтралізова­ ного 0. 1 мл розчину 6ромтимолового синього Р. Якщо необхідно, титрують О. 1 М розчином кислоти хлорис­ товодневої (Ь, мл).

Вміст неомилюваних речовин, у відсотках, обчислю­ ютьза формулою:

100 х (а - О.032Ь)

т

Якщо 0.032Ь становить більше 5 % від а, субстанція не витримала випробування; випробування маєбути по­ вторене.

Оптична густина (2.2.25). 1 .00 гсубстанціїрозчиняють у циклогексані Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинникомдо 100.0 мл. Оптичнагустинаодержано­ горозчину задовжинихвилі 270 нм має бути не більше 0.20. Відношення оптичної густини за довжини хвилі 232 нм до оптичної густини за довжини хвилі 270 нм має бути більше 8.

Жирнокислотний склад (2.4.22, методА). Склад фракції жирнихкислотмає 6ути таким:

-насичені жирні кислоти з довжиною ланцюга менше С/6: не більше 0. 1 %,

-пальмітинова кислота: від 7.5 % до 20.0 %,

-nальмітолеїнова кислота (еквівалентдовжини лан-

цюгана поліетиленглікольадипінаті 16.3): не більше

3.5%,

-стеаринова кислота: від 0.5 % до 5.0 %,

-олеїнова кислота: (еквівалент довжини ланцюга на поліетиленглікольадипінаті 1 8.3): від 56.0 % до

85.0%,

-лінолева кислота: (еквівалент довжини ланцюга на поліетиленглікольадипінаті 1 8.9): від 3.5 % до

20.0%,

-ліноленовакислота: (еквівалентдовжиниланцюгана поліетиленглікольадипінаті 19.7): не більше 1 .2 %,

-арахідонова кислота: не більше 0.7 %,

-ейкозанова кислота: (еквівалент довжини ланцюга на поліетиленглікольадипінаті 20.3): не більше

0.4%,

- 6егенова кислота: не більше 0.2 %, - лігноцеринова кислота: не більше 0.2 %.

Стерини (2.4.23). Склад фракції стеринівмає 6ути таким:

-сума вмісту /З-ситостерину, д5,23-стигмастадієно­ лу, клеростерину, ситостанолу, д5-авенастерину та д5,24-стигмастадієнолу: не менше 93.0 %,

-холестерин: не більше 0.5 %,

-д7-стигмастерин: не більше 0.5 %,

- камnестерин: не більше 4.0 %.

Вміст стигмастерину не має перевищувати вміст кам­ пестерину.

Кунжутна олія. 10 мл субстанції поміщають у циліндр

із притертою скляною пробкою, струшують із суміш­ шю 0.5 мл розчину 0.35 % (06/06) фурфуролу Р в оцто­

вому ангідриді Р і 4.5 мл оцтового ангідриду Рпротягом близько 1 хв і фільтрують крізьпаперовийфільтр, про­ сочений оцтовим ангідридом Р Доодержаногофільтра­ тудодають 0.2 млкислотисірчаноїР;не має з'являтися синювато-зелене забарвлення.

ЗБЕРІГАННЯ

Умаксимально наповненому контейнері, узахищено­ му від світла місці, при температурі не вище 25 ас.

МАСЛИНОВА ОЛІЯ РАФІНОВАНА

ОІіуае оlеит raffinatum

OLlVEOIL, REFINED

Маслинова (оливкова) рафінована олія - жирна олія, одержана рафінуванням неочищеної маслинової олії, одержаної зі стиглих плодів О/еа еигораеа L. методом холодного пресування або іншим підхожим механіч­ ним способом. Може бути доданий підхожий антиок­ сидант.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Прозора, безбарвнаабозеленувато-жовтого ко­ льорурідина.

Розчинність. Практично не розчинна в 96 % спирті Р, змішується з петролейним ефіром Р (температура ки­ піння: від 50 аС до 70 аС).

(При охолодженні починає каламутніти при темпера­ турі 1О аС і перетворюється на олієподібну масу при температурі близько О ас.)

(Відносна густина: близько 0.913.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Субстанція має відповідати вимогам щодо кислот­ ногочисла, зазначенимурозділі «Випробування начи­ стоту» .

В. Проводятьідентифікаціюжирних олій методомтон­ кошаровоїхроматографії (2.3.2). На одержаній хрома-