37_DFU_2.1 / DFU_Dopolnenie_2cr

КАЛЬЦІЮ ГЛЮКОНАТ

ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ

Са1сіі gluconas ad iniectabile

М.м. 448.4

Кальцію глюконат для ІН ЄКЦlи містить не менше 99.0 % і не більше 101.0 % кальцію D-глюконату моно­ гідрату.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний або гранульованийпорошокбіло­ го "'або майже білого кольору.

Розчинність. Помірно розчинний у воді Р, легко роз­ чинний у киплячій воді Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Визначення проводять методом тонкошаровоїхро­ матографії (2.2.27), використовуючи '"ТШХпластин­ ки із шаром силікагелю G P .

Випробовуванийрозчин. 20 мг субстанції розчиняють в 1 мл води Р, якщо необхідно, нагріваючиуводяній бані при температурі 60 ос.

Розчин порівняння. 20 мг ФеЗкальцію глюконату роз­ чиняють у 1 мл води Р, якщо необхідно, нагріваючи у водяній бані при температурі 60 ОС.

Налініюстартухроматографічноїпластинки наносять 5 мкл (1 ОО мкг) випробовуваного розчину і 5 мкл (1ОО мкг) розчину порівняння. Пластинку поміщають

На хроматограмі випробовуваного розчину має вияв­ лятисяосновна пляма на рівні основної плями на хро­ матограмі розчину порівняння, відповідна ЇЙ за роз­ міром і забарвленням.

В. Близько 20 мг субстанції дають реакцію (Ь) на кальцій (2.3. 1).

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Розчин s. До 10.0 г субстанціїдодають 90 мл киплячої води дистильованої Р, кип'ятять при перемішуванні протягом не більше 10 с до повного розчинення і до­ водять об'єм розчину тим самим розчинником до

100.0 мл.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод 11). Забарвлення розчину S при температурі 60ОСмаєбути не інтенсив­ нішим за еталон В7•

Прозорість розчину (2.2. 1). Розчин S після охолоджен­ ня до температури 20 ОС за ступенем каламутності не має перевищувати еталон 11.

рИ (2.3). Від 6.4до 8.3. 1 .0 г субстанції при нагріванні на водяній бані, розчиняють у 20 мл води, вільної від вуглецю діоксиду, Р.

Органічні домішки та кислота борна. 0.5 г субстанції поміщають у фарфорову чашку, попередньо промиту кислотою сірчаною Р, і поміщаютьу льодяну баню. До­ дають 2 млохолодженоїкислоти сірчаної Рі перемішу­ ють; не маєз'являтисяжовте або коричневе забарвлен­ ня. До одержаного розчину додають 1 мл розчину хромотропу 11 ВР;з'являється фіолетове забарвлення, що не переходить утемно-синє. Забарвлення одержа­ ної суміші має бути не інтенсивнішим забарвлення суміші 1 мл розчинухромотропу 11В Рі 2 млохолодже­ ноїкислоти сірчаної Р.

Оксалати. Не більше 0.01 % (100 ррт). Визначення проводять методом рідинної хроматографії (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 1 .00 г субстанції розчиняють у воді для хроматографіїР і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Розчин порівняння. 1.00 г субстанції розчиняють у воді для хроматографії Р, додають 0.5 мл розчину 0. 152 гlл

натрію оксалату Р у воді для хроматографії Р і дово­ дять об'єм розчину тим самим розчинником до

100.0 мл .

Хроматографування проводять на рідинному хрома­ тографі з кондуктометричним детектором за таких умов:

-захисна колонка розміром 30 мм х 4 мм, заповнена підхожою сильною аніонобмінною смолоюзрозмі­ ром частинок від 30 мкмдо50 мкм;

-дві колонки, кожна розміром 0.25 м х 4 мм, запов­ нені підхожею сильною аніонобмінною смолою з розміром частинок від 30 мкм до 50 мкм;

-мікромембраннааніон-заглушуюча колонка, з'єдна­ на послідовно із захисною і аналітичними колон­ ками; аніон-заглушуюча колонка обладнана при­ строєм, що дозволяє пропускати розчин для регенерації заглушуючої колонки в напрямку, про­ тилежному напрямку руху рухомої фази зі швидкі­ стю 4 мл/хв;

-рухомафаза: 0.212 гнатрію карбонату безводного Рі 63мгнатріюгідрокарбонату Ррозчиняютьуводідля хроматографіїРідоводятьоб'єм розчинутим самим розчинником до 1000.0 мл;

-швидкість рухомоїфази 2 мл/хв;

-розчин для регенерації заглушуючої колонки: роз-

чин 1.23 г/л кислоти сірчаної Р у воді для хромато­ графії Р.

Хроматографують 50 мкл розчину порівняння, одер­ жуючи не менше п'яти хроматограм. Хроматографіч­ на система вважається придатною, якщо відносне стандартне відхилення, розраховане для площі піка оксалату на хроматограмі розчину порівняння, стано­ вить не більше 2.0 %.

Поперемінно хроматографують 50 мкл випробовува­ ного розчину і 50 мкл розчину порівняння, одержую­ чи не менше трьох хроматограм.

Вміст оксалату, у ррт, обчислюють за формулою:

де:

ST - площа піка оксалату на хроматограмі випробо­ вуваного розчину;

SR - площапікаоксалатунахроматограмірозчинупо­

рівняння.

Сахароза та цукри, що відновлюють. 0.5 г субстанції розчиняютьусуміші 2 мл кислотихлористоводневоїРІ і 1О мл води Р. Кип'ятять протягом 5 хв, охолоджують,

додають 1О млрозчину натрію карбонату Р і витриму­ ютьпротягом 1О хв. Потім доводять об'єм розчинуво­ дою Рдо25 мл і фільтрують. До 5 мл фільтратудодають

2 мл розчинумідно-тартратного Р і кип'ятять протя­ гом 1 хв, одержаний розчин витримуютьпротягом 2 хв; не має утворюватися червоний осад.

Хлориди (2.4.4). Не більше 0.005 % (50 ррт). До 10 мл попередньо профільтрованого розчину S додають 5 мл води Р. Одержаний розчин має витримувати випробу­ вання на хлориди.

Фосфати (2.4. 11). Не більше 0.01 % (100 ррт). 1 мл роз­ чину S доводятьводою Рдо об'єму 100 мл. Одержаний розчин має витримувати випробування на фосфати.

Сульфати (2.4. 13). Не більше 0.005 % (50 ррт). Попе­ редньо профільтрований розчин S має витримувати випробування на сульфати. Еталон готують із вико­ ристанням 7.5 мл еталонногорозчину сульфату (10ррт SO,J Р і 7.5 мл води дистильованої Р.

Залізо. ,..Не більше 0.00050 % (5.0 ррт Fe)..A Визна­ чення проводять методом атомно-абсорбційноїспек­ трометрії (2.2.23, метод J).

Випробовуваний розчин. 2.0 г субстанції поміщають у колбу із політетрафторетилену місткістю 100 мл, до­ дають 5 мл кислоти азотної Р, кип'ятять, упарюючи майже насухо. Додають 1 мл розчину водню пероксиду концентрованого Р і знову упарюють майже насухо. Обробкуводню пероксидом повторюютьдо одержан­ ня прозорого розчину. Одержаний розчин задопомо­ гою 2 мл кислоти азотної Р переносять у мірну колбу місткістю 25 мл ідоводятьоб'єм розчинукислотоюхло­ ристоводневоюрозведеною Рдо 25.0 мл. Компенсацій­ ний розчин готують аналогічно до випробовуваного розчину, використовуючи 0.65 г кальцію хлориду РІ замість субстанції.

Розчини порівняння. Готують розведенням еталонного розчину заліза (20ррт Fe) Р кислотою хлористоводне­ воюрозведеною Р.

Вимірюютьпоглинання одержанихрозчинівзадовжи­ ни хвилі 248.3 нм, використовуючи як джерело ви­ промінювання лампу з порожнистим залізним като­ дом і повітряно-ацетиленове полум'я. Урахування неселективного поглинання проводятьзадопомогою дейтерієвоїлампи.

Магній і лужні метали. До 0.50 г субстанції додають суміш 1.0 млкислоти оцтовоїрозведеноїР і 10.0 мл во­ ди Рі відразукип'ятять при перемішуванні до повного розчинення. До киплячогорозчинудодають 5.0 мл роз­ чину амонію оксалату Р і витримують протягом 6 год. Потім фільтрують крізь скляний фільтр (1 .6) (2. 1.2) у фарфоровийтигель, обережно упарюють насухо і про­ жарюють. Маса залишку не має перевищувати 2 мг

(0.4 %).

Важкі метали (2.4. 8, метод А). Не більше 0.001 % (10 ррт). 12 мл розчину S мають витримувати випро­ бування на важкі метали. Еталон готують із викорис­ танням еталонногорозчину свинцю (1ррт РЬ) Р.

Бактеріальні ендотоксини (2.6. 14). ,..Менше.А 167 МО/г.

Мікробіологічна чистота. Загальнечисложиттєздатних аеробних мікроорганізмів (2.6. 12): не більше 102 мікро­ організмів (бактерій і грибів сумарно) у грамі. Визна­ чення проводять методом висівання на чашки. Суб­ станuія має витримувати випробування на Escherichia

со/і, Pseudomonas aeruginosa і Staphy/ococcus aureus (2.6. 13).

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇН И 1 .2

453

КАРБАМА3ЕПІН

Carbamazepinum

CARBAMAZEPINE

5H-Дибензо[ЬJ]азепін-5-карбоксамід.

Вміст: не менше 98.0 % і не більше 102.0 %, у перера­ хунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Дуже мало розчинний уводі Р, легко роз­ чинний уметиленхлориді Р, помірно розчинний в аце­ тоні Р і 96 % сnирті Р.

(Виявляє поліморфізм (5.9); допускається кристаліч­

на форма, відповідна кристалічній формі ФеЗ карба­ мазепіну.)

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Температура плавлення (2.2. 14). Від 189 аСдо 193 ас

В. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: спектру ФеЗкарбамазеnіну

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин (а). 60.0 мг субстанції розчи­ няють у метанолі Р2, доводять об'єм розчину тим са­ мим розчинником до 20.0 мл і витримують в ультра­ звуковій бані. 10.0 мл одержаного розчину доводять водою Рдо об'єму 20.0 мл.

Випробовуваний розчин (Ь). 10.0 мл випробовуваного розчину (а) доводятьсумішшюрівних об'ємівметано­ лу Р2 і води Рдо об'єму 50.0 мл.

Розчин порівняння (а). 7.5 мгФеЗкарбамазеnіну, 7.5 мг фезкарбамазеnіну домішкиА та 7.5 мгімінодибензилу Р

(домішка Е) розчиняютьуметаноліР2ідоводятьоб'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл . 1 .0 мл одержаногорозчинудоводятьсумішшю рівнихоб'ємів

метанолу Р2 і води Рдо об'єму 50.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 60.0 мг ФеЗ карбамазеnіну роз­ чиняють у метанолі Р2, доводять об'єм розчину тим самим розчинникомдо 20.0 мл і витримують в ультра­ звуковій бані. 5.0 мл одержаного розчинудоводять су­ мішшю рівних об'ємів метанолу Р2 і води Р до об'єму

50.0 мл.

Колонка:

-розмір: 0.25 м х 4.6 мм;

-нерухома фаза: силікагель нітрильний для хроматографії РІ (10 мкм).

Рухома фаза: тетрагідрофуран Р - метанол Р2 - вода Р

(3: 12:85). До 1 ООО мл одержаного розчину додають

0.2 мл кислоти мурашиної безводної Р і 0.5 мл триети­ ламіну Р.

Швидкістьрухомоїфази: 2.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 230 нм.

Об'єм проби, щовводиться: 20 мкл; вводять випробову­ ваний розчин (а) і розчин порівняння (а).

Часхроматографування: у 6 разів більшечасуутриму­ вання карбамазепіну.

Відносні часиутримування до карбамазепіну (час утри­ мування карбамазепіну близько 10 хв): домішки А ­ близько 0.9; домішки Е - близько 5.1 .

Придатністьхроматографічноїсистеми:

-коефіцієнтрозділення: не менше 1 .7для піківкарба­ мазепінутадомішки Анахроматограмі розчинупо­ рівняння (а).

Нормування:

-домішки А, Е: площа піка кожної домишки не має перевишувати площувідповідного піка нахромато­ грамі розчину порівняння (а) (0.1 %),

-несnецифікованідамішки: площапіка не має пере'ви­ щувати площу піка карбамазепіну на хроматограмі розчину порівняння (а) (0. 10 %),

-сума домішок: площа піків усіх домішок не має пе­ ревищувати 5 площ піка карбамазепіну на хрома­ тограмі розчину порівняння (а) (0.5 %),

-не враховують: домішки, площа піків яких менше 0.5 площі піка карбамазепіну на хроматограмі роз­ чину порівняння (а) (0.05 %).

Хлориди (2.4.4). Не більше 0.014 % (140 ррт). 0.715 г

субстанції суспендують у 20 мл води Р, кип'ятять про­ тягом І О хв, охолоджують, доводять водою Рдо об'єму 20 мл і фільтрують крізь мембранний фільтр із розмі­ ромпор0.8 мкм. І О мл одержаного фільтратудоводять водою Рдо об'єму 15 мл . Одержанийрозчин має витри­ MyBaTи випробування на хлориди.

Важ.кі метали (2. 4. 8, метод С). Не більше 0.002 %

(20 ррт). 1 .0 г субстанції має витримувати випробу­ вання на важкі метали. Еталонготуютьіз використан­ ням 2 мл еталонногорозчину свинцю (1Оррт РЬ) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %.

1.000 г субстанції сушать при температурі 105 ОС про­ тягом 2 год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0.1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧ ЕННЯ

Рідинна хроматографія (2.2.29), як описано у випро­ буванні «Супровідні домішки» із такими змінами.

Проби, щовводяться: випробовуваний розчин (Ь)і роз­ чин порівняння (Ь).

Придатністьхроматографічноїсистеми:

- збіжність сигналу: розчин порівняння (Ь).

Вмістобчислюютьу відсотках (мІм), у перерахункуна сухуречовину.

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері.

ДОМІШКИ

Сnецифіковані домішки:А, Е.

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні удостатній кількості, можуть визначати­ сятимабо іншим випробуваннями монографії. Їхвміст нормується загальноприйнятими критеріями для інших / неспецифікованих домішок і / або загальною монографією Субстанції для фармацевтичного засто­ сування. Тому немає необхідності їх ідентифікувати, щоб показати відповідність вимогам. Див. також 5. 10.

Контроль домішоку субстанціях для фармацевтичного застосування): В, С, D, F.

А. R = CO-NH2 : 10,II-дигідро-5Н-дибензо[ЬJ)азепін- 5-карбоксамід (10,1 1-дигідрокарбамазепін),

Е. R = Н : 10, l 1 -дигідро-5Н-дибензо[ЬJ)азепін (іміно­

дибензил),

В. 9-метилакрідин,

С. R = CO-NH-CO-NH2 : (5H-дибензо[ЬJ)азепін-5- ілкарбоніл)сечовина (N-карбамоїлкарбамазепін),

О. R = Н : 5H-дибензо[ЬJ)азепін (іміностілбен),

F. R = СО-СІ : 5H-дибензо[ЬJ)азепін-5-карбоніл хло­

рид (5-хлоркарбоніліміностілбен).

ДЕРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ УКРАЇНИ 1 .2

455

КЕТОПРОФЕН

Ketoprofenum

KETOPROFEN

і енантіомер

о

Кетопрофен містить не менше 99.0 % і не більше

100.5% (2RS)-2-(З-бензоїлФеніл)пропановоїкислоти,

уперерахунку насухуречовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже біло­ го кольору.

Розчинність. Практично не розчинний у воді Р, легко

розчинний в ацетоні Р, 96 % сnирті Р і метиленхлори­ ді р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: С. Друга ідентифікація: А, В, D.

А. Температура плавлення (2.2. 14). Від 94 ОС дО 97 ОС.

В. 50.0 мг субстанції розчиняють у 96 % сnирті Р і до­ водять об'єм розчину тим самим розчинником до

100.0мл. 1.0 мл одержаного розчину доводять 96 % спиртом Рдо об'єму 50.0 мл. Ультрафіолетовий спектр

поглинання (2.2.25) одержаного розчину в області від 230 нм до 350 нм повинен мати максимум задовжини хвилі 255 нм. Питомий показник поглинання в мак­ симумі має бути від 615 до 680.

С. Інфрачервоний спектр (2.2.24) субстанціїмаєвідпо­

відати спектру ФеЗкетопрофену.

D. Визначення проводять методом тонкошаровоїхро­ матографії (2.2.27), використовуючи ТШХпластинки із шаром силікагелю GF254 Р.

Випробовуваний розчин. 1О мг субстанції розчиняють в ацетоні Рі доводять об'єм розчинутим самим розчин­ никомдо І О мл.

Розчин порівняння (а). 10 мг ФСЗ кетопрофену розчи­ няють в ацетоні Р і доводятьоб'єм розчинутимсамим розчинникомдо 1О мл.

Розчин порівняння (Ь). 10 мг ФСЗ індометацину розчи­ няють в ацетоні Рі доводятьоб'єм розчинутим самим розчинником до 1О мл. До 1 мл одержаного розчину додають 1 мл розчину порівняння (а).

Налінію стартухроматографічноїпластинки наносять 10 мкл (10 мкг) випробовуваного розчину, 10 мкл (10 мкг) розчину порівняння (а) і 10 мкл (10 мкг індо­ метацину та 1 О мкг кетопрофену) розчину порівняння (Ь). Пластинку поміщають у камеру із су­ мішшюрозчинниківкислота оцтовальодяна Р-мети­ ленхлорид Р - ацетон Р (1 :49:50). Коли фронт розчин­ ників пройде 1 5 см від лінії старту, пластинку виймають із камери, сушать на повітрі й переглядають в УФ-світлі задовжини хвилі 254 нм.

На хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятисяосновнаплямана рівні основної плями нахро­ матограмі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром.

Результати аналізу вважаються вірогідними, якщо на хроматограмі розчинупорівняння (Ь) виявляютьсядві чітко розділені плями.

ВИПРОБУВАННЯ НАЧИСТОТУ

Прозорість розчину (2.2. 1). 1 .0 гсубстанціїрозчиняють в ацетоні Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 10 мл. Одержаний розчин має бути про­ зорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод 11). Забарвлення розчину, приготованогодля випробування «Прозорість розчину» , має бути не інтенсивнішим за еталон У6'

Супровідні домішки. Визначення проводять методом рідинної хроматографії (2.2.29). Розчини готують без­ посередньопередвикористанням.

Випробовуваний розчин. 20.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі тадоводять об'єм розчину рухомою фа­ зою до 20.0 мл .

Розчин порівняння (а). 1 .0 мл випробовуваного розчи­ ну доводять рухомою фазою до об'єму 50.0 мл. 1 .0 мл одержаного розчинудоводять рухомою фазоюдо об'є­ му 10.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 5.0 мг ФСЗ кетопрофену доміш­ ки А розчиняють урухомій фазі тадоводятьоб'єм розчину рухомою фазою до 50.0 мл. 1 .0 мл одержаного розчинудоводять рухомою фазоюдо об'єму 50.0 мл.

Розчин порівняння (с). 5.0 мг ФеЗ кетопрофену доміш­ ки С розчиняють урухомій фазі тадоводять об'єм роз­ чину рухомою фазою до 50.0 мл. 1.0 мл одержаного розчинудоводять рухомою фазою до об'єму 50.0 мл.

Розчин порівняння (d). 1 .0 мл випробовуваного розчи­ ну доводять рухомою фазою до об'єму І00.0 мл. До

1 .0 мл одержаного розчину додають 1 .0 мл розчину порівняння (Ь).

Хроматографування проводять на рідинному хрома­ тографі з УФ-детектором за таких умов:

-колонка з нержавіючої сталі розміром 0. 15 м х

4.6 мм, заповнена силікагелем октадецилсилільним

для хроматографії Р із розміром часток 5 мкм, пи­ томою площею поверхні 350 м2/г і розміром пор

10нм;

-рухомафаза: свіжоприготований фосфатний буфер-

нийрозчинрН3.5 Р- ацетонітрuл Р- вода Р(2:43:55);

-швидкість рухомої фази 1 мл/хв;

-детектування за довжини хвилі 233 нм.

Хроматографують 20 мкл розчину порівняння (d). Порядок виходу піків має бути таким: кетопрофен, домішка А. Чутливість системи регулюють таким чи­ ном, щоб висоти двох основних піків становили не менше50 % шкалиреєструючого пристрою. Хроматог­ рафічна система вважається придатною, якщо ко­ ефіцієнт розділення для піків кетопрофену та доміш­ ки А становить не менше 7.0.

Хроматографують 20 мкл випробовуваного розчину, 20 мкл розчину порівняння (а), 20 мкл розчину по­ рівняння (Ь) і 20 мкл розчину порівняння (с). Час хро­ матографування випробовуваного розчину має бути в 7 разів більше часуутримування кетопрофену. Відносні часи утримування піків до піка кетопрофену, час ут­ римування якого близько 7 хв, мають бути: домішки С - близько 0.34, домішки Н - близько 0.39, доміш­ ки G - близько 0.46, домішки Е - близько 0.69, до­ мішки В - близько 0.73, домішки D - близько 1 .35, домішки І - близько 1 .43, домішки А - близько 1 .50, домішки J - близько 1.86, домішки F - близько 1 .95, домішки К - близько 2.27, домішки L - близько 2.49.

Нахроматограмі випробовуваного розчину площі піків домішки Атадомішки С не мають перевищувати пло­ щу основних піків на хроматограмах розчину порів­ няння (Ь) і розчину порівняння (с), відповідно (0.2 %); площа будь-якого піка, крім основного, піків доміш­ ки А та домішки С, не має перевищувати площу ос­ новного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.2 %); сума площ усіх піків, крім основного і піків зазначених домішок, не має перевищувати 2 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (а) (0.4 %). Не враховують піки, площаяких становить менше 0. 1 площі основного піка на хроматограмі роз­ чину порівняння (а) (0.02 %).

Важкі метали (2. 4. 8, метод С). Не більше 0.001 %

(\0 ррт). 2.0 г субстанції мають витримувати випро­ бування на важкі метали. Еталон готують із викорис­ танням 2 мл еталонногорозчину свінцю (10ррт РЬ) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше 0.5 %. 1 .000 г субстанції сушать при температурі 60 ОС і тис­ ку не більше 670 Па.

Сульфатна зола (2.4. /4). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.200 г субстанції розчиняють у 25 мл 96 % спирту Р,

додають 25 мл води Рі титрують О. І Мрозчином натрію гідроксиду потенціометрично (2.2.20).

1 мл 0. 1 Мрозчинунатріюгідрокс.идувідповідає 25.43 мг

СJ6НJ40з.

ДОМІШКИ

Сnецифїковані домішки: А, В, С, D, Е, F.

Інші домішки, що виявляються (дані домішки, якщо вони наявні удостатній кількості, можуть визначати­ ся тимабоіншим випробуванням монографії. Їх вміст нормується загальноприйнятими критеріями для

інших/неспецифікованих домішок і/або загальною монографією Субстанції для фармацевтичного засто­ сування. Тому немає необхідності Їх ідентифікувати, щоб показати відповідність вимогам. Див. також 5. /О.

Контроль домішок у субстанціях для фармацевтичного застосування): G, Н, І, J, К, L.

о

СНз

о

А. 1-(3-бензоїлфеніл)етанон,

Н, R

і енантіомер

R'

В. R = Н, R' = C6Hs : (3-бензоїлфеніл)оцтова кислота,

С. R = СНз, R' = ОН : 3-[(\RS)-I-карбоксіетил]бен­ зойна кислота,

Н, СНз

R

і енантіомер

о

R'

D. R = С02Н, R' = СНз : (2RS)-2-[3-(4-метилбензоїл)­

феніл]пропанова кислота,

Е. R = CO-NH2, R' = Н : (2RS)-2-(3-бензоїлфеніл)про­

панамід,

F. R = CN, R' = Н : (2RS)-2-(3-бензоїлФеніл)пропан­ нітрил,

і енантіомер

R' О

G. R = СНз, R' = ОН : 3-[(lRS)-I-ціаноетил]бензойна кислота;

п. R = Н, R' = ОН: 3-(ціанометил)бензойна кислота;

І. R = Н, R' = C6Hs : (3-бензоїлфеніл)етаннітрил;

Н, СНз

СО2Н

і енантіомер

R5

R2

RЗ

J.R2 = СНз, R3 = R5 = Н : (2RS)-2-[3-(2,4-диметил­ бензоїл)феніл]пропанова кислота;

К. R2 = R3 = СПз, R5 = Н + R2 = Н, R3 = R5 = СНз :

суміш (2RS)-2-[3-(2,3,4-триметилбензоїл)Феніл] про­

панової кислоти та (2RS)-2-[3-(3,4,5-триметилбензо­ їл)феніл] пропанової кислоти;

L. R2 = R5 = СНз, R3 = Н : (2RS)-2-[3-(2,4,5-триме­ тилбензоїл)феніл]пропанова кислота.

КЕТОТИФЕНУ ГЩРОФУМАРАТ

Ketotifeni hydrogenofumaras

KETOТIFEN HYDROGEN FUMARATE

о

[34580-14-8]

4-(1-Метилпіперидин-4-іліден)-4,9-дигідро-1ОН-бен­ зо[4,5]циклогепта[1 ,2-Ь]тіофен-1О-он гідроген (Е)-бу­ тендіоат.

Вміст: не менше 98.5 % і не більше 101.0 %, у перера­ хунку на суху речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Дрібний кристалічний порошок від білого до коричнювато-жовтого кольору.

Розчинність. Помірнорозчиннийу воді Р, малорозчин­

ний уметанолі Р, дуже малорозчинний в ацетонітри­ лі Р.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

А. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Відповідність: еталонному спектру дфу кетотифену гідрофумарату.

В. Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Випробовуванийрозчин. 40 мг субстанції розчиняють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим роз­ чинником до 10 мл.

Розчин порівняння. 1 1 мг фез кислоти Фумарової роз­ чиняють у метанолі Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинникомдо 1О мл.

Тонкий шар: целюлоза для хроматографії F254 Р.

Рухома фаза: вода Р - кислота мурашина безводна Р - діізоnроnіловий ефір Р (3:7:90).

Проби, що наносяться: 5 мкл (20 мкл) випробовувано­ го розчину, 5 мкл (5.5 мкг) розчину порівняння.

Відстань, що має пройти рухома фаза: 17 см від лінії старту.

Висушування: у струмені теплого повітря. Виявлення: в УФ-світлі задовжини хвилі 254 нм.

Пластинку злегка обприскують розчином 5 г/л калію перманганату Ру розчині 1 .4 % (об/об) кислоти сірча­ ноїР. Переглядають при денному світлі на просвіт.

Результати: нахроматограмівипробовуваного розчи­ ну має виявлятися пляма, відповідна кислоті фума­

ооровій, на рівні основної плями на хроматограмі роз­ чину порівняння, відповідна їй за забарвленням та

інтенсивністю.

ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ

Прозорість розчину (2.2. 1). 0.2 гсубстанціїрозчиняють уметанолі Р і доводятьоб'єм розчину тим самим роз­ чинникомдо 1О мл. Одержаний розчин має бути про­ зорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод П). Забарвлення розчину, приготованогодля випробування «Прозорість розчину» , має бути не інтенсивнішим за еталон У4' ВУ4 або В4.

Супровідні домішки. Рідиннахроматографія (2.2.29).

Випробовуваний розчин. 30.0 мг субстанціїрозчиняють у суміші рівних об'ємів метанолу Р і води Р і доводять

об'єм розчину тією самою сумішшю розчинників до

100.0 мл .

Розчин порівняння (а). 1 .0 мл випробовуваного розчи­ ну доводять сумішшю рівних об'ємів метанолу Р і во­ ди Рдо об'єму 50.0 мл. 1 .0 мл одержаного розчинудо­ водять сумішшю рівних об'ємівметанолу Р і води Рдо об'єму 10.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 3.0 мг фез кетотифену доміш­ ки G розчиняють у 1О мл метанолу Р і доводять об'єм розчину водою Рдо 20.0 мл. Розчин готуютьу захище­ ному від світла місці.

Розчин порівняння (с). До 1 .5 мл розчинупорівняння (Ь) додають 1 .0 мл випробовуваного розчину та доводять об'єм розчину сумішшю рівних об'ємів метанолу Р і води Р до 10.0 мл. Розчин готують у захищеному від світла місці.

Розчин порівняння (d). 0.5 мл розчину порівняння (Ь) доводять сумішшю рівних об'ємів метанолу Р і води Р

до об'єму 50.0 мл. Розчин готують у захищеному від світла місці.

Колонка:

-розмір: 0. 15 м х 4.0 мм,

-нерухома фаза: силікагель октадецuлсuлільній дляхроматографії Р (3 мкм),

-температура: 40 ос.

Рухома фаза:

-рухома фаза А: суміш: 1 75 мкл триетиламіну Р і 500 мл води Р ,

-рухома фаза В: суміш: 1 75 мкл триетиламіну Р і 500 мл метанолу Р.

Швидкістьрухомоїфази: 1 .0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 297 нм.

Об'єм проби, щовводиться: 20 мкл; вводять випробову­ ваний розчин, розчини порівняння (а), (с) і (d).

Відноснічасиутримуваннядокетотифену:домішки D -

близько 0.31; домішки С - близько0.61; домішки G - близько 0.86; домішки Е - близько 1 . 18; домішки F - близько 1 .36; домішки В - близько 1.72; домішки А - близько 2. 15.

Придатністьхроматографічноїсистеми:

-коефіцієнт розділення: не менше 1 .5 для піків кето­ тифену тадомішки G на хроматограмі розчину по­ рівняння (с),

-відношення сігнал/шум: не менше 70 для основного піка на хроматограмі розчину порівняння (d).

Нормування:

-поправковий коефіцієнт:для розрахунку вмісту мно­ жать площу піка домішки G на поправковий ко­ ефіцієнт 1 .36,

-домішка С: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину порівнян­ ня (а) (0.2 %),

-будь-яка домішка: площа піка не має перевищувати площу основного піка на хроматограмі розчину по­ рівняння (а) (0.2 %),

-сума домішок: сума площ піків усіх домішок не має перевишувати 2.5 площі основного піка на хрома­ тограмі розчину порівняння (а) (0.5 %),

-не враховують: піки, площа яких становить менше 0.25 площіосновного піка нахроматограмі розчину порівняння (а) (0.05 %).

Втрата в масі при висушуванні (2.2.32). Не більше0.5 %. 1 .000 г субстанції сушать при температурі 105 ОС про­ тягом 4 год.

Сульфатна зола (2.4. 14). Не більше 0. 1 %. Визначення проводять з 1 .0 г субстанції.

КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

0.350 г субстанції розчиняють у суміші 30 мл кислоти оцтової безводної Р і З0 мл оцтового ангідриду Р і тит­ рують0. 1 Мрозчином кислотихлорноїпотенціометрич­ но (2.2.20).

1 мл 0. 1 Мрозчину кислоти хлорної відповідає 42.55 мг

С2ЗН2ЗNОsS.

ДОМІШКИ

А. 4-(4Н-бензо[4,5]циклогепта[I,2-Ь]тіофен-4-іліден)- l-метилпіперИДин,

В. (4RS)-10-метокси-4-(l -метилпіперидин-4-іл)-4Н­ бензо[4,5]циклогепта[1 ,2-Ь]тіоФен-4-0Л,

с. (4RS)-4-гідрокси-4-(l -метилпіперидин-4-іл)-4,9- дигідро- ІОН-бензо[4,5]циклогепта[ 1 ,2-Ь]тіофен- 10-0Н,

і енантіомер

О

о. 4-[(aRaS)-1-метилпіперидин-4-іліден]-4,9-дигідро- 10Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-Ь]тіофен-10-он N-OK­ сид (кетотифен N-оксид),

о

F.Х = Н2 : 4-(l -метилпіперидин-4-іліден)-4,10-дигід­ ро-9Н-бензо[4,5]циклогепта[1 ,2-Ь]тіофен-9-0Н,

G.Х = О: 4-(l -метилпіперидин-4-іліден)-4Н-бензо- [4,5]циклогепта[1 ,2-Ь]тіофен-9,10-діон.

КИСЛОТА ЛИМОННА БЕЗВОДНА

Acidum citricum anhydricum

CITRICАСІп, ANHYDROUS

НО СО2Н

H02C C02H

М.м. 192.1

Кислота лимонна безводна містить не менше 99.5 % і не більше 100.5 % 2-гідроксипропан-l ,2,3-трикарбо­ нової кислоти, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Кристалічний порошок білого або майже білого..olllкольоруабо безбарвні кристали або гранули.

Розчинність. Дуже легко розчинна у воді Р, легко роз­ чинна у 96 % сnирті Р.

(Плавиться при температурі близко 153 аС із розкла­ данням.)

LДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: В, Е . Друга ідентифікація:А, С, о, Е .

А. І г субстанції розчиняють у 10 мл води Р. Одержа­ ний розчин повинен мати сильнокислуреакцію (2.2.4).