Этиология и патогенез

На развитие организма человека оказывают влияние как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Большинство врождённых пороков обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием (табл. 20–6). В ряде случаев не удаётся установить причину врождённого дефекта, это спорадические болезни.

Таблица 20–6. Причины врождённых аномалий

Причины	Доля
Эндогенные
Генетические (моногенные, хромосомные)	20–25%
Многофакторные или невыясненные	65–75%
Связанные с воздействием внешних факторов
Инфекции	3%
Метаболические расстройства у матери	4%
Химические вещества	4%
ЛС и медикаменты	<1%
Ионизирующее излучение	1–2%

 Видовая предрасположенность. После открытия нового вещества, обладающего фармакологическими свойствами, проводят его испытание на животных. Дальнейшие клинические испытания проводят лишь в том случае, если не выявлено тератогенного, токсического и других побочных эффектов. Однако, возможны значительные видовые различия ответных реакций на тератогенное воздействие. Так у новорождённых, матери которых во время беременности принимали транквилизатор талидомид, часто возникали пороки развития конечностей (фокомелия). В то же время в опытах на лабораторных животных подобного эффекта при аналогичных дозах препарата не было.

 Стадия внутриутробного развития в значительной степени определяет восприимчивость к действию тератогенных агентов (рис. 20–15).

Рис. 20–15. Чувствительность плода к воздействию внешних факторов в зависимости от стадии внутриутробного развития [13]

 Период резистентности. В течение 11 дней после оплодотворения для концептуса характерно проявление феномена «всё или ничего», т.е. под воздействием неблагоприятных факторов концептус либо погибает, либо остаётся жизнеспособным и нормально развивается. Это обусловлено тем, что на данном этапе способные к развитию в разных направлениях полипотентные клетки зародыша ещё не специализированы.

 Период максимальной чувствительности (критический период воздействия тератогенов — период эмбриогенеза). С 11 по 57 день гестации у плода происходит органогенез. В это время он наиболее чувствителен к действию тератогенных факторов. Тип порока развития зависит от срока гестации. После окончания формирования какого-либо органа или системы патологии их развития не возникает. Так, формирование пороков развития нервной трубки (например, spina bifida или анэнцефалия) под влиянием тератогенов происходит до 22–28 дня после оплодотворения (5 нед после последней менструации), т.е. до момента закрытия нервной трубки.

 Период снижения чувствительности (плодный период). После 57 дней (8 нед) гестации органы уже сформированы, и в дальнейшем происходит только их рост. На этой стадии тератогенный фактор может вызвать задержку роста органа, уменьшение его размеров, развитие функциональных расстройств.

 Способ и продолжительность воздействия тератогенного фактора обусловливают тип и выраженность порока развития. Частота возникновения и тяжесть аномалий развития возрастают с увеличением дозы воздействующего фактора. Таким образом, тератогенность агента зависит от скорости его поступления и концентрации в организме беременной. Например, при внутривенном введении препаратов (в частности, антибиотиков) их тератогенный эффект выше, чем при приёме такой же дозы перорально (медленное и неполное всасывание в ЖКТ).

 Тератогенность вещества или фактора определяют следующие критерии.

 Время воздействия тератогена. Наиболее чувствительны к воздействию органы и системы, находящиеся в процессе формирования (см. рис. 20–15, где с очевидностью выражен критический период развития). В частности, в табл. 20–7 указаны время формирования органов и наиболее часто встречающиеся пороки их развития.

 Способность вызывать отдалённые последствия. Результат воздействия тератогена на плод может проявиться лишь через много лет после рождения ребёнка. Например, у девочек, матери которых принимали диэтилстильбэстрол во время беременности, часто во время или после полового созревания развивается светлоклеточная аденокарцинома влагалища и шейки матки.

 Способность вещества проникать через плацентарный барьер. Например, гепарин не обладает тератогенным эффектом (в отличие от варфарина), поскольку из-за большой молекулярной массы не способен проникать через плаценту.

Таблица 20–7. Время возникновения (дни) и характер некоторых врождённых пороков развития [13]

Время	Порок	Стадия развития и дефекты
23	Голопрозэнцефалия	Формирование прехордальной мезодермы. Сопровождается дефектами лица
26	Анэнцефалия	Закрытие передней части нервной трубки. Последующая дегенерация переднего мозга
28	Менингомиелоцеле	Закрытие задней части нервной трубки. В 80% случаев локализуется в пояснично-крестцовом отделе
30	Трахеопищеводные свищи	Разделение передней кишки на трахею и переднюю кишку
34	Транспозиция крупных сосудов	Изгиб петли сердечной трубки
36	Расщелина верхней губы	Заращение губы. В 42% сопровождается расщелиной нёба
42	Атрезия и свищи прямой кишки	Латеральное разделение клоаки на прямую кишку и мочеполовой синус
42	Дефект межжелудочковой перегородки	Заращение межжелудочковой перегородки
45	Атрезия двенадцатиперстной кишки	Реканализация двенадцатиперстной кишки
48	Диафрагмальная грыжа	Закрытие плевроперитонеального канала
70	Расщелина верхней челюсти	Соединение нёбных отростков верхней челюсти
70	Дивертикул Меккеля	Облитерация желточного протока. Может содержать ткань желудка или поджелудочной железы
70	Двурогая матка	Сращение нижней части мюллеровых протоков
84	Гипоспадия	Сращение мочеполовых складок, передней части малых половых губ
240	Крипторхизм	Опущение яичек в мошонку
285	Открытый артериальный проток	Закрытие боталлова протока