Яцюк, Зубкова _Основы биоорганической химии

Салицилат натрия используется при лечении ревматизма.

В медицине используются сложные эфиры салициловой кислоты по карбоксильной группе – метилсалицилат и фенилсалицилат. Метилсалицилат получают при взаимодействии салициловой кислоты с метиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты (обычные условия этерификации):

Для получения фенилсалицилата карбоксильную группу салициловой кислоты предварительно активируют (фенолы не ацилируются карбоновыми кислотами из-за своей пониженной нуклеофильности):

Метилсалицилат оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, но применяется только наружно в составе мазей. Фенилсалицилат (салол) применяется при кишечных инфекциях. Его действие связано со способностью гидролизоваться в щелочной среде кишечника с высвобождением фенола.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – это сложный эфир салициловой кислоты по фенольному гидроксилу. Ее получают ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом:

131

Гетероциклическими называют соединения, в цикле кото- рых помимо атомов углерода содержатся и другие атомы (так называемые гетероатомы), чаще всего азот, кислород, сера.

Гетероциклы классифицируют по размеру цикла на трёх-, четырёх-, пяти-, шестичленные; по характеру гетероатома (азот-, кислородсодержащие и т.д.); по количеству гетероатомов в цикле (гетероциклы с одним гетероатомом, с двумя гетероатомами и т.д.).

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Представителями пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом являются пиррол, фуран и тиофен:

ββ

.Все они являются ароматическими соедине-

.H . ниями, т.к. отвечают критериям ароматично-

сопряжение неподеленную электронную па-

ру, т.е. 4n+2=6; n=1.

Пиррол, фуран и тиофен относят к π-избыточным гетероциклам, т.к. электронная плотность ароматического кольца повышена в сравнении с бензолом (шесть электронов ароматического облака делокализована между пятью атомами).

Как для всех ароматических соединений для пиррола, фура-

на и тиофена характерны реакции электрофильного замещения.

Из-за π-избыточности циклов эти реакции протекают легче, чем в бензоле. Кроме того, в отличие от бензола электронная плотность в их молекулах распределена неравномерно, она наиболее высокая в α-положениях. Поэтому реакции SE протекают по α-положениям.

133

Например, реакцию бромирования пиррола проводят при комнатной температуре, без катализатора:

α-бромпиррол

Реакции нитрования и сульфирования пиррола и фурана проводят в специальных условиях, что связано с ацидофобностью этих циклов. Ацидофобность в переводе с греческого – «боязнь кислот». При действии на ацидофобные гетероциклы концентрированных кислот происходит реакция полимеризации, и образуется смолоподобная масса (происходит осмоление). Рассмотрим причины ацидофобности на примере пиррола.

Неподеленная электронная пара азота, отвечающая за основные свойства, является частью ароматического облака, поэтому пиррол не проявляет основных свойств при взаимодействии с разбавленными кислотами. Протоны концентрированных минеральных кислот «вырывают» пару электронов атома азота из сопряжения, тем самым нарушая ароматичность. Полученный продукт подвергается полимеризации:

Для нитрования и сульфирования пиррола и фурана необходимо использовать реагенты, не проявляющие сильных кислотных свойств: ацетилнитрат и пиридинсульфотриоксид.

134

Свойства пиррола и его производных

Пиррол проявляет крайне слабые основные свойства при взаимодействии с концентрированными минеральными кислотами (см. ацидофобность пиррола). За счёт полярности NH-связи проявляются слабые кислотные свойства. Пиррол образует соли при взаимодействии с щелочными металлами или их амидами:

Даже вода, являясь более сильной кислотой, чем пиррол, вытесняет его из солей.

Реакции восстановления (гидрирования) пиррола протекают в довольно жёстких условиях, ступенчато:

Пирролидин – сильное основание (как вторичный алифатический амин). Ядро пирролидина входит в структуру алкалоида никотина, аминокислоты пролина:

никотин

135

важные соединения как хлорофилл, гем, цитохром. Порфин является устойчивой ароматической системой (энергия сопряжения – 840 кДж/моль). В замкнутой p,π-сопряженной системе делокализовано 26 электронов.

Порфины, имеющие заместители в пиррольных циклах, называются порфиринами. Заместители могут содержать кратные связи, способные вступать в сопряжение с ароматическим облаком, что еще более стабилизирует молекулу. Пример порфирина – протопорфирин, входящий в структуру гемоглобина крови.

NN

HOOC

гем

Порфирины находятся в природе в виде комплексов с металлами. Комплекс порфирина с железом – гем – небелковая часть молекулы гемоглобина и цитохромов. Комплекс с магнием является основой молекулы хлорофилла.

При биологическом окислении гемоглобина образуются окрашенные вещества с линейной тетрапиррольной структурой – билирубиноиды, например, билирубин, имеющий оранжевую окраску.

[O]

Гемоглобин

билирубин

136

Индол (бензопиррол) – конденсированное

индол тронов.

По свойствам индол подобен пирролу. Его основные свойства практически не проявляются, он ацидофобен, обладает слабыми NH-кислотными свойствами. Индол вступает в реакции электрофильного замещения легче, чем бензол. Реакции SE протекают по β-положению пиррольного кольца:

Наиболее важными биологически активными производными индола являются α-аминокислота триптофан и продукты его метаболических превращений.

Триптофан входит в структуру белков. В организме он подвергается метаболическим превращениям по двум направлениям: неокислительное и окислительное декарбоксилирование:

137

В результате неокислительного декарбоксилирования образуется токсичный биогенный амин триптамин, который затем подвергается дальнейшему превращению в β-индолилуксусную кислоту.

При окислительном декарбоксилировании вначале образуется 5-гидрокситриптофан, который затем декарбоксилируется в 5-гидрокситриптамин (серотонин). Серотонин является одним из нейромедиаторов головного мозга. Нарушение его нормального обмена в организме может привести к шизофрении. В норме серотонин окисляется в (5-гидрокси-β-индолил)уксусную кислоту и выводится с мочой.

Свойства фурана и его производных

Фуран является ацидофобным соединением, нитруется и сульфируется в специальных условиях (стр. 134) по α-положениям. Фуран способен к реакции гидрирования с образованием тетрагидрофурана:

O O

фуран тетрагидрофуран

Тетрагидрофуран используется как растворитель в органических синтезах, в т.ч. при получении лекарственных препаратов.

фурфурол

Фурфурол проявляет свойства альдегида: он легко окисляется, участвует в реакции Канниццаро (т.к. в его структуре отсутствует α-CH-кислотный центр).

138

При окислении фурфурола образуется фуранкарбоновая кислота:

фуранкарбоновая кислота

В реакции Канниццаро одна молекула фурфурола окисляется в фуранкарбоновую кислоту, а вторая – восстанавливается в фурфуриловый спирт:

Из фурфурола получают 5-нитропроизводные фуранового ряда, проявляющие антибактериальное действие. Для этого фурфурол нитруют азотной кислотой в уксусном ангидриде (он необходим для защиты альдегидной группы от окисления), а затем проводят реакцию присоединения-отщепления с различными аминами или производными гидразина. Например, в синтезе фу-

5-нитрофурфурол

O2N O CH=N-NH-C-NH 2 O

семикарбазон 5-нитрофурфурола

К производным 5-нитрофуранового ряда также относятся фуразолидон, фурадонин, фуразолин и др. препараты.

Производным тиофена, а точнее тетрагидротиофена является биотин (витамин H), недостаток которого ведет к кожным заболеваниям:

139